病理生理學(xué)-第15章 肝功能不全

1、,,,,,,,,肝功能不全,Hepatic insufficiency,病理生理學(xué)教研室 王方巖,2,Contents,3,第一節(jié) 概述,4,正常肝臟的功能代謝：糖、蛋白、脂肪分泌：膽汁合成：蛋白質(zhì)、凝血因子生物轉(zhuǎn)化：藥物、毒物、激素等免疫：產(chǎn)生Ig和補(bǔ)體；Kupffer細(xì)胞,第一節(jié) 概 述,5,一、肝臟疾病的常見病因,生物性因素：病毒,6,一、肝臟疾病的常見病因,生物性因素：病毒,7,一、肝臟疾病的常見病因,生物性因素

2、：病毒、細(xì)菌、寄生蟲等,8,一、肝臟疾病的常見病因,生物性因素：病毒、細(xì)菌、寄生蟲等 理化性因素：毒物、藥物、酒精等,9,,長江污染圖,10,,11,一、肝臟疾病的常見病因,生物性因素：病毒、細(xì)菌、寄生蟲等 理化性因素：毒物、藥物、酒精等 遺傳性因素：肝豆?fàn)詈俗冃?12,生物性因素：病毒、細(xì)菌、寄生蟲等 理化性因素：毒物、藥物、酒精等 遺傳性因素：肝豆?fàn)詈俗冃?免疫性因素：原發(fā)性膽汁性肝硬化 營養(yǎng)性因素,一、肝臟疾病的常見

3、病因,13,二、肝功能不全hepatic insufficiency,14,二、概 念,肝功能不全肝功能衰竭,15,肝功能不全（hepatic insufficiency),16,肝功能衰竭（hepatic failure),17,1. 低血糖 糖代謝障礙：低血糖 蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥,,,肝糖原貯備減少 G-6-P酶活性降低→糖原分解障礙 胰島素增加,(一) 物質(zhì)代謝障礙,18,1. 低血糖 糖代

4、謝障礙：低血糖 蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥,,,白蛋白(albumin)減少，球蛋白(globulin)增加，兩者比值 (A/G)小于1，提示有慢性實質(zhì)性肝損害。,19,1. 低血糖 糖代謝障礙：低血糖 蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥,,,當(dāng)肝功能受損時，肝內(nèi)脂肪氧化障礙或脂肪合成增多，而又不能有效地運(yùn)出，中性脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)堆積導(dǎo)致脂肪肝。,20,(二) 水電解質(zhì)代謝障礙,21,,肝性腹水,22,(三)

5、膽汁分泌排泄障礙,23,,黃 疸,24,,,出血、DIC：凝血因子合成減少,(四) 凝血功能障礙,25,(五) 生物轉(zhuǎn)化功能障礙,胰島素、ADS、ADH、雌激素,26,,蜘蛛痣,肝 掌,27,(六) 免疫功能障礙,1. 低血糖 糖代謝障礙：低血糖 蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥,,,28,,第二節(jié) 肝性腦病,Hepatic encephalopathy, HE,29,肝性腦病,30,肝性腦?。╤epatic en

6、cephalopathy,HE),,,繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病，以意識障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)精神綜合征。,31,分類一,A型：為急性肝衰竭相關(guān)的腦病 B型：門體旁路相關(guān)不伴有固有肝細(xì)胞疾病 C型：肝硬變伴門脈高壓或門體分流,32,,分類二,,,33,,34,Clinical manifestation,明顯異常極慢δ波,深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。,神志完全喪失，不能喚醒,四期幻

7、燈 36,有異常波形,對稱性θ慢波,各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重,以昏睡和精神錯亂為主,三期幻燈片 35,特征性異常對稱性θ慢波,有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝痙攣及Babinski征陽性等。撲翼樣震顫存在?？沙霈F(xiàn)不隨意運(yùn)動及運(yùn)動失調(diào)。,以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主,二期幻燈片 34,多數(shù)正常,可有撲翼(擊)樣震顫,輕度性格改變和行為失常,一期幻燈片 33,腦電圖,神經(jīng)體征,精神狀態(tài),分期,,,,,,,35,一期（前驅(qū)期

8、）,,,,36,二期（昏迷前期）,,37,三期（昏睡期）,,38,肝性昏迷 (hepatic coma),,四期（昏迷期）,39,,HE,二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制,40,一、氨中毒學(xué)說 ammonia intoxication hypothesis,動物實驗臨床發(fā)現(xiàn),41,1、血氨增高的原因,42,43,,肝臟合成尿素的鳥氨酸循環(huán),OCT：鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶      

9、60;    CPS： 氨基甲酰磷酸合成酶,尿素,NH3,NH3,ATP,2ATP,44,,肝受損,,45,,腸道 (75%) ?腎 ?肌肉 ?,46,腸道產(chǎn)氨增加,,上消化道出血,,血液蛋白質(zhì)分解,,氨產(chǎn)生增加,①,47,腸道產(chǎn)氨增加,,腸黏膜淤血、水腫,,食物消化、吸收和排空腸道細(xì)菌生長活躍,,氨產(chǎn)生增加,②,48,,49,腸道產(chǎn)氨增加,,堿中毒,NH3 易通過血腦屏障，不易排出

10、NH4+ 不通過血腦屏障，易排出,③,50,51,,肝腎綜合癥時，尿素排出障礙，通過尿素的肝腸循環(huán)，到達(dá)腸道，在尿素酶的作用下，分解產(chǎn)氨,④,52,,谷氨酰胺 NH3,腎臟產(chǎn)氨增加,,,,,,,腎血管,小管腔,腎小管上皮細(xì)胞,酶,NH4+,53,,堿中毒或應(yīng)用了碳酸酐酶抑制劑，可引起血氨升高,腎臟產(chǎn)氨增加,,54,,55,總結(jié)：血氨增高的原因,56,2、氨對腦的毒性作用,57,,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、抑制性神經(jīng)遞質(zhì),58,,

11、葡萄糖,,丙酮酸,乙酰輔酶A,草酰乙酸,琥珀酸,檸檬酸,α-酮戊二酸,,,,,,＋NH3↑,,膽堿,,乙酰膽堿,丙酮酸脫氫酶,,NADH,αKGDH,,,,,59,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少：谷氨酸、乙酰膽堿，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增加：谷氨酰胺、γ-氨基丁酸,氨中毒時：谷氨酸先增加后減少,氨對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響,,,60,,葡萄糖,,丙酮酸,乙酰輔酶A,草酰乙酸,琥珀酸,檸檬酸,α-酮戊二酸,,,,,,＋NH3↑,,膽堿,,乙酰膽堿,丙酮酸脫氫酶,

12、NH3↑,γ-氨基丁酸,,,NADH,④,③,αKGDH,②,61,抑制丙酮酸脫氫酶，使三羧酸循環(huán)停滯，ATP生成減少α-酮戊二酸消耗增多，影響三羧酸循環(huán)，ATP生成減少NADH消耗增多ATP消耗增多,氨對腦能量代謝的影響,,,62,氨對神經(jīng)細(xì)胞膜的作用,,,細(xì)胞,Na+-K+ ATP酶,Na+,Na+,K+,K+,,,×,63,,氨中毒學(xué)說總結(jié):,,,,,,,尿素,AA,NH3,,,,NH3,,,,,NH3?,,,,鳥

13、AA,瓜AA,精AA,,?,?,,尿素,,,NH3 ?,,干擾能量代謝,,改變神經(jīng)遞質(zhì),,抑制神經(jīng)細(xì)胞膜,,腦,體循環(huán),肝,腸,,側(cè)支循環(huán),,其它組織產(chǎn)NH3,64,二、GABA 學(xué)說 GABA hypothesis,65,,66,,67,,Cl-,68,,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的上行激動系統(tǒng),三、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 （False neurotransmitter hypothesis）,69,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的上行激動系統(tǒng)與覺醒,70

14、,,正常神經(jīng)遞質(zhì)：去甲腎上腺素 多巴胺,71,72,,73,,74,,,,,,,,,,,,,苯丙AA,酪AA,,,苯乙胺,酪胺,,,MAO,,?,,,,苯乙醇胺,羥苯乙醇胺,75,L-dopa治療肝性腦病？ L-dopa,,,多巴脫羧酶,DA,?-羥化酶,,NE,76,氨基酸失衡學(xué)說amino acid imbalance hypothesis,,,苯丙氨酸酪氨酸色氨酸,亮氨酸異亮氨酸

15、纈氨酸,77,1.氨基酸失衡的原因,AAA 主要在肝臟代謝 BCAA 主要在肌肉組織代謝 胰島素 ↑ 胰高血糖素↑↑,,,促進(jìn)肌肉攝取利用BCAA,促進(jìn)組織蛋白分解釋放AAA,,,78,2. AAA與肝性昏迷,79,,苯乙胺,苯乙醇胺,,,脫羧,?-羥 化,酪胺,羥苯乙醇胺,,,脫羧,,?-羥化,多巴,多巴胺,去甲腎上腺素,,,,×,,苯丙aa,酪aa,,羥化,脫羧,?-羥 化,,↓,↓,,,,80

16、,,血漿氨基酸失衡的后果: 使正常神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生受到抑制,并產(chǎn)生大量的假性神經(jīng)遞質(zhì),治療: 以BCAA為主的氨基酸混懸液,81,,,,,,,,,,,,芳香族AA,,芳香族AA,芳香族AA?,代謝,,,?,?,胰島素胰高血糖素,支鏈AA?,,,,,,芳香族AA,,苯乙醇胺,羥苯乙醇胺,,,支鏈AA,,其它來源芳香族AA,,,,,82,,,錳 硫醇 短鏈脂肪酸 酚 吲哚,五、其它,83,綜合學(xué)說:,血氨增高,胰高血糖素↑

17、↑胰島素↑,谷氨酰胺↑,GABA 轉(zhuǎn)氨酶活性↓,促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi),氨基酸失衡,FNT↑、正常遞質(zhì)↓,腦內(nèi)GABA↑,,,,,,,,,,+谷氨酸,,自學(xué),84,三、肝性腦病的影響因素,氮負(fù)荷增加 蛋白飲食、消化道出血、氮質(zhì)血癥、堿中毒血腦屏障通透性增強(qiáng) 缺血、缺氧、感染、飲酒、精神過度緊張、高碳酸血癥腦敏感性增加 止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、電解質(zhì)紊亂、感染、缺氧,85,四、HE防治基礎(chǔ),防止誘因降氨治療 乳果

18、糖→分解成乳酸、醋酸→酸透析 應(yīng)用谷氨酸或精氨酸 抗生素（新霉素）提高正常神經(jīng)遞質(zhì) L-dopa糾正氨基酸失衡 氨基酸混懸液（BCAA占總氨基酸量25%，AAA占2%）肝移植,86,肝移植手術(shù),,87,患者，男，52歲。3天前進(jìn)食牛肉0.25Kg,爾后出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁而急診入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前癥狀加重，4個月來，進(jìn)行性消瘦，無力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。 體

19、檢：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜深度黃染，肝肋下恰可觸及、質(zhì)硬、邊鈍，脾左肋下 3橫指，質(zhì)硬，有腹水征。吞鋇X線提示食道下靜脈曲張。實驗室檢查：膽紅素34.2?mol/L，血氨88 ?mol/L。 入院后經(jīng)靜脈輸注葡萄糖、谷氨酸鈉、酸性溶液灌腸等，病情好轉(zhuǎn)。5天后大便時患者突覺頭暈、虛汗、心跳乏力，昏厥于廁所內(nèi)。臉色蒼白、脈細(xì)速，四肢冷濕，BP8.0/5.3kPa，次日再度神志恍惚，煩躁尖叫，撲翼樣震顫，柏油樣大便，

20、繼而昏迷。經(jīng)降氨后癥狀無改善，加用左旋-多巴1周，神志轉(zhuǎn)清醒，住院47天，癥狀基本消失出院。,Clinical Example,,,,88,,89,概 念,90,肝性功能性腎功能衰竭 患者腎臟無器質(zhì)性病變，但腎血流量明顯減少，腎小球濾過率降低，而腎小管功能正常。 肝性器質(zhì)性腎功能衰竭 主要病理變化是腎小管壞死。,肝腎綜合征的類型,,91,肝功能衰竭,腹水 胃腸出血利尿 腹腔放液

21、,血容量↓,腎血流量↓,GFR ↓,腎血管收縮,交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮性↑,門脈高壓,內(nèi)臟血流↑,激肽釋放酶↓緩激肽↓,PGE2 ↓ ET ↑ TXA2↑LTs ↑,內(nèi)毒素,假性神經(jīng)遞質(zhì),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,功能性腎衰竭,,,,肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制示意圖,,,,,,92,本章要求,1.掌握 肝功能不全，肝功能衰竭，肝性腦病， 肝腎綜合征的概念及其英語詞匯；