肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代

1、,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)2.0新時(shí)代 EGFR TKIs的精進(jìn),肺癌從單病種——組織分型——分子分型,Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.,肺癌進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代：根據(jù)分子分型決定治療方案,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,EFGR激活突變,ALK 易位,吉非替尼厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼Alectinib,EG

2、FR WT/ALK-非鱗癌,EGFR WT/ALK-鱗癌,4–6個(gè)周期 含鉑雙藥,4–6個(gè)周期 含鉑雙藥,+/? 貝伐珠單抗+/- 維持治療派姆單抗, PDL1+≥50%,按EGFR、ALK、組織學(xué)和PDL1分層,,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的變遷,,,EGFR突變的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證開啟了晚期NSCLC精準(zhǔn)治療的時(shí)代,1. Fukuoka M, et al. J Clin Oncol. 2003 Jun 15;

3、21(12):2237-46. 2. Kris MG, et al. JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2149-58.3. Thatcher N, et al. Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37.4. Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-32.5. Kim ES, et al.

4、Lancet. 2008 Nov 22;372(9652):1809-18.6. Giaccone G, et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):777-84.7. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):785-94.8. Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):154

5、5-52.9. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):5892-9.10. Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):521-9.,11. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.12. Maemondo M, et al. N Engl J Me

6、d. 2010 Jun 24;362(25):2380-8.13. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8.14. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):735-42.15. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-46.16. Wu YL, et a

7、l. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9.17. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34.18. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.19. Shi YK, et al. Ann Oncol 2017; mdx359, https://doi.org/10.1

8、093/annonc/mdx359.,誕生 —— IDEAL研究EGFR-TKI得以問世,Fukuoka M, et al. J Clin Oncol. 2003 Jun 15;21(12):2237-46.,非日本亞組n=106,,10.4,“磨難”到“轉(zhuǎn)機(jī)” —— ISEL研究引出“優(yōu)勢人群”的故事,中位隨訪： 7個(gè)月(范圍 3-15)；58% 死亡,,,,Cox 回歸分析,“優(yōu)勢人群”亞裔、腺癌、不吸煙、女性,Thatche

9、r N, et al. Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37.,IPASS研究——開啟肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)1.0時(shí)代,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.,IPASS研究結(jié)果得到了另外兩項(xiàng)研究的印證,NEJ002研究1,WJTOG3405研究2,0,時(shí)間 (月),9,無進(jìn)展生存概率,,,,,,,,,,,,18,27,HR

10、=0.3295% CI=0.236-0.438P<0.001,時(shí)間 (月),HR=0.48995% CI=0.336-0.710P<0.0001,1. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 24;362(25):2380-8. 2. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8.,0,10,20,30,40,

11、1. Lee DH. Pharmacol Ther. 2017 Jun;174:1-21. 2. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.3. Shi YK, et al. Ann Oncol 2017; mdx359, https://doi.org/10.1093/annonc/mdx359. 4. Patil VM, et al. ESMO Open. 2017 Apr 27;2(1):e

12、000168.,經(jīng)典奠定，EGFR TKI的地位已不容質(zhì)疑,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的變遷,,,晚期NSCLC,EGFR突變,EGFR-TKI耐藥后,腦轉(zhuǎn)移患者,Q：能否進(jìn)一步提高一線治療PFS，延緩進(jìn)展？,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的創(chuàng)新,,晚期NSCLC,EGFR突變,EGFR-TKI耐藥后,腦轉(zhuǎn)移患者,Q：能否進(jìn)一步提高一線治療PFS，延緩進(jìn)展？,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的創(chuàng)新,,一線TKI治療的優(yōu)化選擇 ——TKI聯(lián)合化療 (突變?nèi)巳海?Suga

13、wara S, et al. Ann Oncol. 2015 May;26(5):888-94.Cheng Y, et al. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3258-66.,雙藥 同步 vs 續(xù)貫,單藥同步 yes vs no,NEJ009：研究設(shè)計(jì),預(yù)設(shè)了研究中臨時(shí)分析以評(píng)估安全性和研究是否值得繼續(xù)﹡EGFR敏感突變包括：18外顯子G719X、C、S突變，19外顯子缺失突變，21外顯子L858

14、R或L861Q突變。排除T790M突變,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,進(jìn)一步提高一線療效：突變患者 – EGFR-TKI+抗血管JO22567研究,E=厄洛替尼；B=貝伐珠單抗Seto T, et al. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1236-44.,Seto, Lancet Oncol, 2015,Stahel, ESMO 2015; Ros

15、ell, Lancet Resp Med 2017,需要OS結(jié)果驗(yàn)證,1. Cross DA, et al. Cancer Discov 2014;4:1046–1061; 2. Griesinger F, et al. WCLC 2013; abstract P2.06-035;3. Sun JM, et al. Lung Cancer 2013;82:294–298; 4. Miller VA, et al. Lancet O

16、ncol 2012;13:528–538;5. Katakami N, et al. J Clin Oncol 2013;31:3335–3341.,二、三代EGFR-TKI的研發(fā)為提高療效而來,LUX-Lung 7: 比較阿法替尼與吉非替尼一線治療EGFR突變NSCLC,PFS,Pas-Ares, ESMO 2016; Ann Oncol 2017,ARCHER 1050：比較達(dá)克替尼與吉非替尼一線治療晚期EGFR突變NSCLC

17、,Mok, ASCO 2017,排除CNS轉(zhuǎn)移,LUX7 vs ARCHER 1050：療效與劑量調(diào)整,Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.,LUX7 vs ARCHER 1050：安全性,Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-

18、89. Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.,一線治療選擇需要綜合考慮療效及安全性，二代TKI安全性上的劣勢極大的限制其成為一線新標(biāo)準(zhǔn),晚期NSCLC,EGFR突變,EGFR-TKI耐藥后,腦轉(zhuǎn)移患者,Q：能否進(jìn)一步提高一線治療PFS，延緩進(jìn)展？,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的創(chuàng)新,,BRAIN研究設(shè)計(jì)(NCT01724801),Yang JJ, et al. Lancet Respir Med

19、. 2017 Jul 19. pii: S2213-2600(17)30262-X.,BRAIN：研究主要結(jié)果,Yang JJ, et al. Lancet Respir Med. 2017 Jul 19. pii: S2213-2600(17)30262-X.,晚期NSCLC,EGFR突變,EGFR-TKI耐藥后,腦轉(zhuǎn)移患者,Q：能否進(jìn)一步提高一線治療PFS，延緩進(jìn)展？,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的創(chuàng)新,,TKIs獲得性耐藥的多種原因,Ca

20、midge Nat Rev Clin Oncol 2014,奧希替尼治療EGFR抑制劑耐藥的NSCLC,Jänne, NEJM 2015,RR 61%,RR 21%,AURA3——確立奧希替尼T790M突變患者標(biāo)準(zhǔn)治療地位,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,AURA3全球III期臨床研究約1/3的患者伴有腦轉(zhuǎn)移,Mok TS, et al. N

21、 Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,泰瑞沙有效控制新病灶，尤其腦轉(zhuǎn)移灶,不同部位的新病灶,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的變遷,,,易瑞沙列名國家乙類醫(yī)保，是患者用得起的進(jìn)口TKI,*化療藥價(jià)格來自2017年北京市掛網(wǎng)招標(biāo)價(jià). http://210.73.89.76/ServiceSelect

22、/GetServiceSelectList.,1. 國家社保網(wǎng)站. http://www.mohrss.gov.cn/gkml/xxgk/201702/W020170227624585159025.pdf.,ADJUVANT：探索EGFR-TKI在早期肺癌輔助治療的應(yīng)用,ECOG PS, 東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài); DFS，無病生存; FACT-L, 癌癥治療功能評(píng)估 – 肺; HRQoL, 健康相關(guān)生活質(zhì)量; LCSS, 肺癌癥狀

23、量表; TOI, 試驗(yàn)轉(zhuǎn)歸指數(shù)Wu YL, et al. 2017 ASDCO Abstract 8500.,ADJUVANT：DFS (ITT人群),Wu YL, et al. 2017 ASDCO Abstract 8500.,ADJUVANT：不良事件 (≥10%安全性人群) & QOL,,,,,Wu YL, et al. 2017 ASDCO Abstract 8500.,ADJUVANT 達(dá)到主要終點(diǎn)：吉非替尼療效優(yōu)

24、于VP，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 中位DFS: 28.7 vs 18.0個(gè)月(HR 0.60, P=0.005)；3年DFS率: 34% vs 27%吉非替尼不良事件與既往報(bào)道一致；未出現(xiàn)間質(zhì)性肺病吉非替尼2年的輔助治療時(shí)間是合理安全的吉非替尼輔助治療或可成為可切除N1 / N2 EGFR突變NSCLC患者的首選治療方案,EGFR-TKI能否用于NSCLC患者輔助治療？,靶向組 優(yōu)于 化療組 靶向組 差于 化療組 靶向

25、組 等同于 化療組 顯著推遲的疾病復(fù)發(fā) 明顯提高的生活質(zhì)量 相應(yīng)降低的心理負(fù)擔(dān),36,Yes！,No！,Yes？,OS成熟了會(huì)怎么樣？,2017 ESMO: FLAURA研究,一項(xiàng)評(píng)估奧希替尼對(duì)比EGFR TKI標(biāo)準(zhǔn)治療在局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR陽性NSCLC中一線治療安全性與療效的III期、雙盲、隨機(jī)研究,Clinicaltrials.

26、gov, NCT02296125.,FLAURA研究: 泰瑞沙一線顯著延長EGFR M+患者PFS,FLAURA研究: OS中期分析,未來EGFR M+患者一線該如何選擇？,肺癌精準(zhǔn)治療2.0時(shí)代——基于分子分型的肺癌全程管理,Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119.,1.0時(shí)代—開創(chuàng)經(jīng)典 EFGR-TKI的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展引領(lǐng)著肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路1.0時(shí)代—持續(xù)創(chuàng)

27、新 EGFR通路創(chuàng)新不止，不斷優(yōu)化EGF突變患者的生存聯(lián)合治療，進(jìn)一步提高一線治療療效EGFR-TKI成為無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者新標(biāo)準(zhǔn)治療奧希替尼逆轉(zhuǎn)T790M耐藥2.0時(shí)代—開創(chuàng)未來肺癌精準(zhǔn)治療進(jìn)入2.0時(shí)代，TKI成為M+患者全程管理中不可或缺的部分 EGFR-TKI進(jìn)入醫(yī)保，得以幫助更多患者 EGFR-TKI拓展應(yīng)用于早期肺癌領(lǐng)域 奧希替尼有望成為新時(shí)代EGFR M+患者一線新標(biāo)準(zhǔn),總結(jié)：肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)