腦水腫治療問(wèn)題

1、腦水腫治療問(wèn)題 河南醫(yī)科大學(xué)附二院 神經(jīng)內(nèi)科教授 李建章,缺血性腦血管病藥物治療目的有二：一是在患病急癥期要盡早有效的改善腦部供血，及時(shí)而有效的搶救缺血半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞，最大限度的縮小梗死灶，最大限度的保留神經(jīng)功能。二是在患者康復(fù)期或痊愈后，應(yīng)給予有效的干預(yù)，防止再次發(fā)生腦梗死。同時(shí)堅(jiān)持進(jìn)行康復(fù)治療，使神經(jīng)缺失功能盡可能多的恢復(fù)。下邊就腦梗死目前治療的一些問(wèn)題及

2、進(jìn)展作一介紹。,抗腦水腫的治療腦水腫是指腦組織內(nèi)有異常水分貯留，使腦體積增加。腦水腫可分為四類1。細(xì)胞毒性腦水腫：是毒性因子直接作用于腦實(shí)質(zhì)引起所有細(xì)胞成分（神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞）的細(xì)胞內(nèi)腫脹，而細(xì)胞外間隙變小。細(xì)胞毒性水腫主要是缺血、能量代謝衰竭，細(xì)胞膜離子泵衰竭，鈉、鈣離子內(nèi)流，伴隨水內(nèi)流，發(fā)生于缺血后數(shù)h，在2～4d后達(dá)高峰細(xì)胞毒性水腫主要發(fā)生于灰質(zhì)，因細(xì)胞密度高。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是：細(xì)胞毒性水腫組織水含量整體上看通

3、常無(wú)凈增加，腦腫脹和腦體積增加并不明顯，在引起顱壓高方面不如血管源性腦水腫重要； 另外，在短期內(nèi)雖缺血消除，膜電位恢復(fù)，但細(xì)胞腫脹和鈣超載可使大多數(shù)細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，因此細(xì)胞毒性水腫的體積是最終梗死灶大小和卒中嚴(yán)重程度 的反映,2，血管源性腦水腫：是血管內(nèi)皮損傷，血管通透性增加，引起的水和血漿成分漏出到周圍腦細(xì)胞間隙的腦水腫，水腫液為富含血漿蛋白的血漿濾液血管源性水腫發(fā)生較遲，在3d～2周達(dá)高峰血管源性水腫的程度取決于持續(xù)時(shí)

4、間和缺血的血流閾值（缺血程度）： 在缺血早期或輕度缺血時(shí)血管壁僅有生化改變而無(wú)結(jié)構(gòu)改變時(shí)，水腫液主要是血漿超濾液；當(dāng)嚴(yán)重缺血血管壁梗死已成為梗死的組成部分時(shí)，血漿蛋白將大量涌出，水腫加重 在動(dòng)物模型中，水腫形成的臨界血流閾值一般為15～30ml/100g min，血流達(dá)5～7ml /100g min時(shí)水腫達(dá)高峰，但血流完全停止時(shí)則不發(fā)生血管源性腦水腫。血管源性腦水腫出現(xiàn)于白質(zhì)，因白質(zhì)細(xì)胞外間隙容積較大，白質(zhì)纖維并行排

5、列，利于水腫液擴(kuò)散,3，間質(zhì)性腦水腫：是腦脊液吸收障礙，腦室內(nèi)壓升高引起腦室擴(kuò)大，腦室壁室管膜破壞，腦脊液溢出至腦室周圍白質(zhì)所形成的腦水腫，故又稱腦積水性腦水腫，血腦屏障無(wú)破壞。4，缺血性腦水腫：又稱混合性腦水腫，缺血早期為細(xì)胞毒性腦水腫，數(shù)分鐘后血腦屏障破壞，毛細(xì)血管通透性增加，又并發(fā)血管源性腦水腫。后由于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞受破壞釋放分解產(chǎn)物，使缺血區(qū)滲透性進(jìn)一步增加，進(jìn)一步加重腦水腫。這四種中基本的是細(xì)胞毒性和血管源性兩種。,腦

6、水腫的鑒別 血管源性水腫 細(xì)胞毒性水腫 損害部位 腦血管(毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞) 腦實(shí)質(zhì)(細(xì)胞)水腫部位 細(xì)胞外間隙主要為白質(zhì) 細(xì)胞內(nèi)、灰質(zhì)發(fā)病機(jī)制 血腦屏障破壞，毛細(xì)血管 細(xì)胞代謝障礙(缺氧、缺糖

7、 通透性增加，含有血漿蛋 ATP少，膜離子泵損害 白的水分漏出 Na離子水貯貯留液成分 血漿蛋白 水和鈉離子超微結(jié)構(gòu) 內(nèi)皮細(xì)胞胞飲，細(xì)胞囊 腦細(xì)胞腫脹變化 增加，緊密連接部開大

8、 細(xì)胞外腔縮小 細(xì)胞外腔擴(kuò)大出現(xiàn)時(shí)間 缺血后3-4天達(dá)高峰 缺血后超早期即出現(xiàn)原因性 腫瘤、出血、梗塞、膿腫 缺血、梗塞、低氧血疾病 外傷、子癇、高血壓腦病 癥、水中毒,,,,,,,,,腦水腫嚴(yán)重程度的判斷腦水腫嚴(yán)重程度取決于病灶大小、部位及卒中類型意識(shí)水平進(jìn)行性下降、神經(jīng)功能缺損

9、加重及頭痛、惡性、嘔吐的出現(xiàn)是反映腦水腫的總體體征，具體可分為：頭痛、惡性、嘔吐重進(jìn)行性加重的兩慢一高進(jìn)行性意識(shí)水平下降、癱瘓加重年齡較輕者（腦空間相對(duì)?。┨悄虿∪嘶蛉朐簳r(shí)血糖較高者單側(cè)瞳孔散大,大腦中動(dòng)脈梗死面積大，低密度區(qū)涉及皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)，面積超過(guò)大腦中動(dòng)脈區(qū)供血區(qū)的50％大腦中動(dòng)脈征陽(yáng)性（大腦中動(dòng)脈主干腔內(nèi)可見血凝塊）CT或MRI見松果體或透明隔移位（有報(bào)告松果體移位2.5mm嗜睡，移位6~8.5mm木僵，超過(guò)8

10、mm昏迷；有報(bào)告透明隔移位≥9mm或松果體移位≥ 4mm與病死率較高有關(guān)）CBF<15～20ml/100g min水腫重,腦水腫引起腦損害加重機(jī)制腦水腫腦體積增加 腦血流、腦脊液進(jìn)行性減少至代賞機(jī)制衰竭 此時(shí)顱內(nèi)壓以幾何方式升高 腦灌注壓及腦血流進(jìn)行性下降，血管自動(dòng)調(diào)節(jié)性擴(kuò)張達(dá)極限時(shí)自動(dòng)調(diào)節(jié)功能喪失 腦血流進(jìn)一步受損，加重缺血及水腫，腦細(xì)胞損害（缺血加重）,,,,,腦缺血,腦水

11、腫,腦血流下降,腦功能障礙 腦疝死亡,,,顱壓高,,,,腦缺血后3～4天達(dá)高峰，約持續(xù)2周左右，并形成惡性循環(huán),腦水腫發(fā)生機(jī)制不清也很復(fù)雜，有腦微循環(huán)障礙學(xué)說(shuō)－細(xì)胞膜通透性改變血腦屏障學(xué)說(shuō)－鈣離子學(xué)說(shuō)膜分子結(jié)構(gòu)紊亂學(xué)說(shuō)－水通道蛋白等下列因素可能在細(xì)胞、分子水平影響腦水腫發(fā)生,血管通透性改變,腦缺血,Ca2＋進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞中，血管痙攣，加重缺血,Ca2＋由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),Ca2＋由細(xì)胞內(nèi)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放,細(xì)胞漿內(nèi)

12、Ca2＋ 200倍,,膜通透性增加，細(xì)胞水腫（鈣主要進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，引起神經(jīng)元水腫；鈉主要進(jìn)入膠質(zhì)細(xì)胞，引起膠質(zhì)細(xì)胞水腫）,Ca2＋進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞BBB，通透性增加,間質(zhì)性水腫,,,,,,,,,,總之腦水腫的形成是多因素的，針對(duì)某一因素進(jìn)行抑制，其結(jié)果并不理想。不論那種因素引起的腦水腫，均須脫水、降低顱內(nèi)壓，降壓的目的：1）減輕頭痛、嘔吐等癥狀，消除病人痛苦,2）預(yù)防和治療腦疝,扣帶回疝一側(cè)大腦半球病變，引起病變側(cè)扣帶

13、回在大腦鐮下疝入對(duì)側(cè)表現(xiàn)為：意識(shí)水平降低 影像片上可見扣帶回移向?qū)?cè),顳葉疝（鉤回疝）常有一側(cè)大腦半球病變引起，尤其是一側(cè)顳葉病變典型表現(xiàn)為：病變側(cè)瞳孔先縮小繼而散大，光反應(yīng)消失 對(duì)側(cè)肢體癱瘓加重和兩側(cè)癱 昏迷,中心疝因雙側(cè)大腦半球水腫或幕上壓力對(duì)稱性增高，將間腦和雙側(cè)顳葉推入小腦幕孔，中腦受壓移位

14、，網(wǎng)狀激活系統(tǒng)受損而昏迷，嚴(yán)重者致呼吸循環(huán)系統(tǒng)衰竭而死亡中心疝表現(xiàn)為：昏迷陳氏呼吸去腦強(qiáng)直雙側(cè)瞳孔縮小，光反射可正常,小腦扁桃體疝可繼發(fā)于下疝，也可用小腦本身病變引起小腦扁桃體疝時(shí)可因壓迫基底動(dòng)脈分支而致其破裂，出現(xiàn)致命性腦干內(nèi)線狀出血小腦扁桃體疝時(shí)引起呼吸停止，繼而心跳停止，雙側(cè)瞳孔散大，光反應(yīng)消失,腦梗死所致50例腦疝,經(jīng)尸撿：海馬回疝36例小腦扁桃體疝36例中心疝18例扣帶回疝17例蝶骨嵴疝27例

15、35例(70% )患者有多種腦疝并存,其中2種11例, 3種10例, 4種9例, 5種5例。腦梗死繼發(fā)腦疝主要見于頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致大面積腦梗死腦疝多發(fā)生在疾病早期,且以海馬回及小腦扁桃體疝多見,常多種并存徐惠琴, 李曉秋, 王耀山，臨床神經(jīng)病學(xué)雜志2006年第19卷第1期,男，40歲，有大量飲酒史，無(wú)高血壓史。40年11約1日下午6時(shí)突感頭痛，繼而嘔吐，7時(shí)CT 示腦出血繼發(fā)SAH，當(dāng)時(shí)神情，8時(shí)昏迷，右側(cè)瞳孔散大，

16、再作CT時(shí)腦出血增加，合并硬膜下血腫，中線移位明顯，午夜4時(shí)呼吸停止，7小時(shí)后檢查深昏迷，雙側(cè)瞳孔散大6mm，所有腦干反射消失，自主呼吸未恢復(fù)，血壓用升壓藥維持，脊髓反射消失，近于腦死亡（發(fā)展快可能與硬膜下血腫致中線結(jié)構(gòu)移位并發(fā)腦疝有關(guān)）,待手術(shù),此為另一病人，死亡,3）改善腦循環(huán)－－顱高壓狀態(tài)下的腦循環(huán)通過(guò)腦血管造影，發(fā)現(xiàn)19 例正常成人總循環(huán)時(shí)間為4～8s ,平均6.3s通過(guò)腦血管造影，發(fā)現(xiàn)54 例顱高壓患者中,僅有4 例輕度

17、顱內(nèi)壓增高者,其腦血循環(huán)時(shí)間在8s 以內(nèi),其余均明顯減慢,最慢者達(dá)15s ,并發(fā)現(xiàn)凡腦血循環(huán)在11.5s 以上者,有明顯意識(shí)障礙,對(duì)嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高昏迷的病人,則腦血管造影可見造影劑停止于顱底的位置而腦血管完全不顯影,稱之為“腦填塞”或“無(wú)充填征中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)　2000 年　第16 卷　第12 期,血管受壓，血流減少或完全阻斷,星形膠質(zhì)細(xì)胞,神經(jīng)元,腦水腫后，顱壓高可是血管受壓、腦血流減少，膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元無(wú)ATP供應(yīng)，神經(jīng)元變性

18、壞死,血管再通，血流恢復(fù),星形膠質(zhì)細(xì)胞獲得血流及ATP,神經(jīng)元代謝未恢復(fù)，ATP不能充分利用，同時(shí)又受膠質(zhì)細(xì)胞釋放的興奮性氨基酸等毒害而死亡,腦水腫的影像學(xué)——MRI與DWI腦缺血后腦水腫增加的水 分為細(xì)胞毒性水腫－為細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)受限的水分子和血管源性水腫－為游離水分子DWI主要顯示細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)受限的水分子（是細(xì)胞毒性水腫的依據(jù)），表現(xiàn)為高信號(hào)，最早在缺血后2.7min即能表現(xiàn)出來(lái)，幾乎與腦細(xì)胞內(nèi)水腫同步發(fā)生，有助于早期定位（

19、6h更明顯）MRI T2主要顯示細(xì)胞外游離水（是細(xì)胞毒性水腫的依據(jù)），故早期不出現(xiàn)，當(dāng)BBB破壞時(shí)，細(xì)胞外水增多，T2呈高信號(hào)隨缺血時(shí)間延長(zhǎng)，細(xì)胞膜破壞，組織液化壞死，細(xì)胞內(nèi)水分子游離到細(xì)胞外，成為游離水時(shí)，DWI高信號(hào)下降到正常，T2高信號(hào)更明顯,DWI 顯示的早期水腫,T2顯示的相對(duì)較晚水腫,在較晚時(shí)DWI 影像已正常,脫水指征有頭痛、惡心、嘔吐、血壓高、脈緩等顱壓高指征意識(shí)障礙重推測(cè)為心源性腦栓塞或大面積梗塞有腦疝早期

20、表現(xiàn)影像表現(xiàn)腦水腫明顯，有占位1mmHg=13.4mmH2O,1KPa=7.5mmHg=100.4mmH2O,1mmH2O=0.0098KPa,腦水腫治療一般治療：避免嚴(yán)重低血壓（SBP220/120）。血壓過(guò)高可破壞血腦屏障加重血管源性腦水腫，血壓過(guò)低腦灌注減少致腦缺血范圍加大吸氧，因低氧血癥加重腦缺血,甘露醇它是高滲性脫水常用藥物之一，其藥理作用是：由于高滲，在血腦屏障兩側(cè)形成滲透梯度而脫水；每8克甘露醇可帶出水100

21、ml（1瓶50 g，代出600ml）經(jīng)腎排出時(shí)，抑制鈉重吸收，擴(kuò)張腎小球，增加血流而加強(qiáng)利尿；使CSF生成降低50-70%，吸收增加200%以上；清除自由基，清除毒性強(qiáng)的-OH，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，延緩神經(jīng)元的不可逆損害；收縮腦血管，降低腦血流量和顱內(nèi)壓；降低血粘度，增加紅細(xì)胞變形能力，減少紅細(xì)胞聚集，改善紅細(xì)胞變形能力，促進(jìn)在組織水平的氧運(yùn)轉(zhuǎn)，使腦動(dòng)脈血管反射性收縮，降低腦血容量。近年來(lái)已將其作為腦保護(hù)劑用于臨床。,甘露

22、醇應(yīng)用中的一些問(wèn)題應(yīng)用情況：在脫水中我們多用甘露醇，因脫水快，療效肯定日本學(xué)者認(rèn)為甘露醇在停藥后有反跳現(xiàn)象和對(duì)腎臟損害重，在內(nèi)科領(lǐng)域中不常用。日本認(rèn)為甘油 一則脫水有效 二則副作用小， 三則目前加入果糖后溶血現(xiàn)象幾乎已沒有，故多用甘油果糖。,目前一般認(rèn)為在 大面積梗塞 各種高顱壓明顯時(shí) 病情重或腦疝等緊急情況下 選用甘露醇 在中等度顱高壓時(shí)可選用甘

23、油。我們認(rèn)為為避免各自的缺點(diǎn)，甘露醇，甘油交替用，可起互補(bǔ)作用。,何時(shí)脫水腦梗死后腦組織的病理生理演變過(guò)程3h 線粒體腫脹，星形膠質(zhì)細(xì)胞足突水腫6h內(nèi) 腦組織改變尚不明顯，屬可逆病灶6～12h 細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞24h 局部水腫3d 梗死灶內(nèi)出現(xiàn)點(diǎn)狀出血1w 出現(xiàn)中心壞死3w 梗死灶出現(xiàn)中央液化，壞死組織被吞噬6w 小病灶形成膠質(zhì)瘢痕，大病灶形成中風(fēng)囊，此即為恢復(fù)期，可持續(xù)1～2年或更長(zhǎng),

24、一般認(rèn)為腦梗塞后水腫始于6H24H較明顯2d后更明顯所以選擇在24h后脫水對(duì)大多數(shù)患者是適宜的（但也根據(jù)病情尤其是意識(shí)狀態(tài)）,對(duì)腦出血病人，有報(bào)告在病后早期應(yīng)用脫水劑可使血腫擴(kuò)大 如于光杰、孫思文、紀(jì)洋報(bào)告42例外傷性腦出血，CT動(dòng)態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)發(fā)病10H內(nèi)使用甘露醇組患者顱內(nèi)血腫擴(kuò)大，其發(fā)病率為84.2%,而未用甘露醇組為30%,差異顯著 潘慶宏、馮光磊、羅音等觀察自發(fā)性腦出血，認(rèn)為在腦出血后<6H，和6-1

25、2H即用大劑量甘露醇(250次靜推或加壓滴注,4-6H一次,持續(xù)2-3周)，患者血腫擴(kuò)大，病情加重,孫杰將腦出血病人分為24h內(nèi)用甘露醇組和24h后用甘露醇組，于48h及2周觀察臨床、CT腦水腫變化，結(jié)果24h內(nèi)組 48h腦水腫加重 2周后腦水腫加重 5

26、例（14.3%） 21例（60%）24h后組 1例（6.3%） 3例（18.8%）CT變化 兩組無(wú)差異 兩組差異明顯（p＜0.01）兩周后療效總評(píng)估：兩組有明顯差異（p＜0.05）說(shuō)明腦出血后24h內(nèi)不適當(dāng)用甘露醇，可使腦水腫及病情加重,甘露醇應(yīng)用時(shí)機(jī)觀察早期應(yīng)用20 %甘露醇注射液,對(duì)輕、中度高血壓性腦出血患者繼續(xù)出血的影響選取出血量不超過(guò)50 m

27、l 的幕上非丘腦性高血壓性腦出血患者100 例,分為治療組和對(duì)照組各50 例,分別在起病24 小時(shí)后和6 小時(shí)內(nèi)應(yīng)用20 %甘露醇,并在治療開始和治療15 天時(shí),比較兩組治療效果。結(jié)果:治療組和對(duì)照組治愈好轉(zhuǎn)率分別為80. 0 %、60. 0 %;繼續(xù)出血發(fā)生率分別為23. 3 %、58. 4 %;病死率分別為4. 0 %、8. 0 %結(jié)論:選擇發(fā)病24 小時(shí)后應(yīng)用甘露醇對(duì)輕、中度高血壓性腦出血患者具有合理性，治療組(24

28、 小時(shí)后應(yīng)用組) 較對(duì)照組(6 小時(shí)內(nèi)應(yīng)用組) 對(duì)繼續(xù)出血的影響小,療效與安全性較高（邱杰夫,葛長(zhǎng)江,駱勇. 100 例輕中度高血壓性腦出血患者早期應(yīng)用甘露醇的臨床療效比較.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2005,21(17):2270~2271）,,1989年WHO報(bào)告 急性腦出血病人早期用甘露醇易加重病情其影響作用的機(jī)制20 %甘露醇為滲透性脫水劑, 使組織間液的水分向血漿內(nèi)轉(zhuǎn)移, 可引起一過(guò)性血壓升高, 誘發(fā)繼續(xù)出血; 應(yīng)用甘

29、露醇后組織內(nèi)壓降低, 壓力止血作用下降, 不利于止血;,根據(jù)以上情況，我們認(rèn)為在腦卒中早期(幾小時(shí)內(nèi))一則腦水腫相對(duì)較輕二則有引起繼續(xù)出血危險(xiǎn)可用小劑量脫水劑,待24-48H后腦水腫出現(xiàn)高峰時(shí)再用大劑量脫水這一原則應(yīng)據(jù)病情靈活掌握。,值得注意的是甘露醇雖一直在全世界范圍內(nèi)廣泛用于急性卒中的治療。但其安全性和療效還未得到隨機(jī)試驗(yàn)的證實(shí)    方法：在一項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)連續(xù)入院的805例患者發(fā)病后

30、72 h內(nèi)應(yīng)用甘露醇治療的30 d和1年病死率進(jìn)行分析，比較治療組和非治療組之間的混雜因素,結(jié)果：2/3的患者接受靜脈甘露醇治療作為其常規(guī)治療的一部分(平均劑量為47±22 g/d，平均療程為6±3 d)，治療組和非治療組的30 d病死率分別為25%和16%(P=0.006)，1年病死率分別為38%和25%(P<0.001)。在Logistic回歸模型中，用年齡、卒中嚴(yán)重程度、發(fā)病3 d內(nèi)發(fā)熱和阿司匹林

31、治療來(lái)校正甘露醇的療效后，發(fā)現(xiàn)甘露醇既沒有益處也沒有害處。,當(dāng)僅對(duì)入院后24 h內(nèi)用藥的患者進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)只是1年病死率有明顯區(qū)別(治療組為35%，非治療組為26%，P=0.044)。無(wú)論是缺血性還是出血性卒中，兩組患者的斯堪的納維亞神經(jīng)病學(xué)卒中量表預(yù)后評(píng)分都相似（但其他因素的差異可能影響了病死率）。    結(jié)論：根據(jù)本研究結(jié)果，不推薦在急性卒中的治療中應(yīng)用甘露醇，還應(yīng)該進(jìn)行正規(guī)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)得出最

32、終的結(jié)論。Stroke. 2003;34:1730,三 關(guān)于脫水劑用多長(zhǎng)時(shí)間： 近年來(lái)對(duì)甘露醇的臨床應(yīng)用方法及脫水作用又提出了一些新概念。如Kaufmann發(fā)現(xiàn)用一次甘露醇時(shí)腦組織含水量減少，但連用五次后腦組織含水量反而增加3%。發(fā)現(xiàn)在已用甘露醇2-9次組病人，再用一次甘露醇后腦組織含水量降低，以水腫周邊區(qū)為主；在8-18次組病人，再用一次甘露醇后，腦組織含水量增加，以水腫中心區(qū)明顯,黃如訓(xùn)等報(bào)道用甘露醇2-5天后，混

33、合性中風(fēng)病人的癥狀加重，精神萎靡，偏癱和感覺障礙更明顯，減少脫水劑的次數(shù)和藥量后，癥狀就較快穩(wěn)定改善。說(shuō)明在臨床上連續(xù)多次應(yīng)用甘露醇是無(wú)益的，應(yīng)在病情急需時(shí)短期應(yīng)用。,甘露醇使用次數(shù)多而效果減的機(jī)制甘露醇可通過(guò)BBB，使用早期由于BBB相對(duì)完整，進(jìn)入細(xì)胞間隙的量較少，隨用的次數(shù)增多、腦缺血時(shí)間延長(zhǎng)，BBB破壞加重，甘露醇進(jìn)入細(xì)胞間隙的量明顯增加，使?jié)B透梯度減小，脫水效果減低甘露醇在血中清除快，在腦組織中特別在腦水腫區(qū)有明顯聚集作用

34、，隨使用次數(shù)增加BBB兩側(cè)滲透梯度減小，甚至形成逆向滲透梯度，而減弱其脫水作用,左其龍等觀察不同療程甘露醇對(duì)急性腦出血的治療結(jié)果。住院病人分兩組，均用甘露醇125～250ml靜滴，日3～4次，2周后改為日2～3次，至20天時(shí)，A組停用，B組改為日1～2次，至第31天停用。結(jié)果在20天時(shí)，血腫外低密度水腫帶或伴占位效應(yīng)2組間無(wú)差異；至30天時(shí)B組水腫帶明顯小于A組，差異顯著，說(shuō)明延長(zhǎng)甘露醇療程可加快血腫周圍腦水腫吸收，從而也能減輕繼發(fā)

35、性損害，B組的有效率和顯效率（84％、60％）明顯優(yōu)于A組（76％、46％）。 說(shuō)明在沒有副作用情況下，延長(zhǎng)使用期有助于改善預(yù)后,目前甘露醇說(shuō)明書規(guī)定，活動(dòng)性腦出血在6h內(nèi)禁用,四 關(guān)于用量：有研究認(rèn)為甘露醇以1.0g/kg為宜，有認(rèn)為0.25g/kg或0.5g/kg或0.66g/kg用量與1.0g/kg療效相似，以低劑量為宜，那么是大劑量脫水好還是小劑量脫水好？事實(shí)上從脫水效果看還是大劑量好：(1)研究發(fā)現(xiàn)，甘露醇0.5g

36、/kg降顱壓有效率有50%1.0g/kg為77.78%1.5g/kg為91.68%0.5g/kg組與后兩組間有顯著差異后兩組無(wú)顯著差異說(shuō)明在一般情況下以1.0g/kg為宜；,(2)從脫水持續(xù)時(shí)間看（表）也以1.0g/kg為宜。不同劑量 甘露醇顱內(nèi)壓變化情況 15分 30分 45分 1-2h 降顱壓平均有效時(shí)間0.

37、5g/kg 下降1.9% 降7.03% 開始回升 1h升至藥前水平 90+-29.15min 1.0g/kg 降13.76% 達(dá)最低值 開始回升 2h恢復(fù)原水平 101.67+-14.53min

38、 20-63%1.5g/kg 降17.6% 達(dá)最低值 1h開始回升 2h恢復(fù)原水平 125.36+-10.98min 26.41%(3)從計(jì)算上講，每8g甘露醇能帶出100

39、ml水，那么50g甘露醇排水量能與25g一樣么？,(3)從血漿滲透壓看1.0g/kg血漿滲透壓為294毫滲/升0.5g/kg則為2850.25g/kg為284說(shuō)明1.0g/kg為宜。(4)從臨床上,大劑量降顱壓好，一能緩解病人癥狀，二能解除腦疝。但長(zhǎng)期大劑量用有明顯弊端：a并發(fā)癥多，如腎臟損害、電解質(zhì)紊亂、心功能衰竭；b由于病變區(qū)血腦屏障破壞，甘露醇可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織細(xì)胞間隙，長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用，甘露醇在間質(zhì)中貯積，血腦

40、屏障兩側(cè)濃度梯度減小，一則使脫水效果差，二則出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。,但是 研究認(rèn)為20％甘露醇：1次給藥125ml可使血漿滲透壓提高32.5mOsm/L1次給藥250ml可使血漿滲透壓提高65mOsm/L而當(dāng)血漿滲透壓超過(guò)330mOsm/L時(shí)就可因高滲血癥而損害神經(jīng)組織和腎功能，超過(guò)375mOsm/L時(shí)細(xì)胞代謝中斷，出現(xiàn)酸中毒甚至死亡根據(jù)上述研究結(jié)果，甘露醇也不宜長(zhǎng)期、大量、每日多次應(yīng)用，因此提出使用小劑量甘露醇脫水，并減少用藥次數(shù),五

41、．關(guān)于脫水部位：甘露醇是脫正常腦組織水，還是脫病變水腫部位水，說(shuō)法不一，存在爭(zhēng)議。我們認(rèn)為(1)對(duì)正常及病變部位均有脫水作用;(2)脫水強(qiáng)度有時(shí)間差異。甘露醇是高滲性脫水劑，主要靠造成血腦屏障兩側(cè)的濃度梯度差發(fā)揮脫水作用。a在疾病早期，由于血漿滲透壓高，正常及病變區(qū)水分均有被轉(zhuǎn)移至血漿內(nèi)而被腎排除體外，似乎對(duì)病變區(qū)脫水更強(qiáng)，因病變區(qū)水腫，組織滲透壓更低,B 隨缺血時(shí)間延長(zhǎng)，病變區(qū)血腦屏障破壞，血管通透性增加，血漿蛋白質(zhì)、離

42、子、甘露醇等通過(guò)血管壁進(jìn)入細(xì)胞間隙，使局部滲透壓增加，此時(shí)再用甘露醇，對(duì)正常腦組織區(qū)可能保持正?；蛏缘陀谡５臐B透梯度及脫水，而對(duì)病變區(qū)滲透梯度則降低（因甘露醇通過(guò)BBB進(jìn)入病變組織內(nèi)），脫水效果相對(duì)較差，甚至當(dāng)血漿滲透濃度降至一定程度時(shí)(如用甘露醇后期)，血漿與病變區(qū)組織滲透壓出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，組織水分反而增加(實(shí)驗(yàn)研究組織水分增加3%)。但此時(shí)用甘露醇脫水為什么仍有效果，而不是象有人所說(shuō)甘露醇只能用6次或8-9次，再用就沒效呢？因?yàn)榇藭r(shí)主

43、要脫正常組織水，對(duì)病變區(qū)水分在用甘露醇后滲透壓的高峰期仍有脫水作用，從整體看顱壓是降低的，病人癥狀仍改善而不是加重。,C 最后還應(yīng)指出,隨著脫水藥用的時(shí)間越長(zhǎng),脫水效果逐漸減弱,這是符合事實(shí)的,原因是,甘露醇在病變區(qū)實(shí)質(zhì)中貯集漸增整個(gè)腦組織水分是呈減少趨勢(shì)電解質(zhì)失衡等。,六．甘露醇在嚴(yán)重腦損傷時(shí)的應(yīng)用：在嚴(yán)重腦損傷(如廣泛性腦損傷、心源性廣泛性腦缺血、重度顱高壓或較長(zhǎng)時(shí)間的腦疝)時(shí)，用甘露醇脫水一般是無(wú)效的。因此時(shí)血腦屏障廣

44、泛嚴(yán)重破壞，大量的甘露醇可漏入組織間隙，不可能形成血腦屏障內(nèi)外明顯的滲透梯度而脫水；且由于顱壓高，腦也缺乏有效的血液灌壓，也不能發(fā)揮脫水作用.所以在此種情況下有人主張避免用甘露醇，即使應(yīng)用，也應(yīng)在病變?cè)缙?、短時(shí)用。,八．關(guān)于“超射”：甘露醇應(yīng)用后，尤其是加壓滴注、推注后，一是顱內(nèi)壓降低，二是血容量增加，其結(jié)果導(dǎo)致腦灌注壓增加，腦血流量增多，至少部分抵消了顱內(nèi)壓降低，即所謂：超射現(xiàn)象。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這種超射現(xiàn)象在正常顱壓情況下存在

45、，因此在腦卒中恢復(fù)期延長(zhǎng)使用有改善腦功能作用而在顱高壓情況下不存在，可能與顱壓高腦灌注差有關(guān)。,甘油一．藥理作用：1.通過(guò)擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，降低血粘度。增加紅細(xì)胞變形能力及增加PGI2改善微循環(huán)，增加血流量2.清除自由基.3.參與體內(nèi)糖代謝，作為能源被利用，250ml甘油可產(chǎn)生160大卡熱量.4.通過(guò)高滲，使正常及缺血周圍腦組織中自由水移向血管內(nèi)而降顱壓。5.無(wú)或少有反跳現(xiàn)象，對(duì)腎負(fù)擔(dān)少，副作用少，有報(bào)告長(zhǎng)期投予甘

46、油治療的副作用僅1.2%，且多為電解質(zhì)異常，是可逆的。在甘油中加入果糖(甘油果糖)已幾乎不再有溶血作用。6.鈉含量較高(154mEg/L)，有致高鈉血癥及心衰危險(xiǎn)。甘油制劑常用者有10%甘油鹽水，甘油果糖(100ml中含甘油10g、果糖5g、氯化鈉0.9g)。,天津醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神外楊樹源等目的：甘油果糖的降顱壓效果（與甘露醇比）方法：兩組顱高壓病人病情一致 研究組：46例，每次用藥300～500ml，每天輸1000～150

47、0ml，速度4.2ml/分 對(duì)照組 28 250 500～1000 8.3療效判斷：ICP比用藥前下降 76％以上－顯效 50％～75％－有效 20％～49％－進(jìn)步

48、 20％以下－無(wú)效,日本159家醫(yī)院觀察甘油注射液治療顱高壓1346例，連用7天，臨床總總改善率86％，明顯改善者18.1%,改善者67.9%，無(wú)效者14％。目前認(rèn)為，甘油果糖降顱壓、改善病人狀態(tài)作用有三：■通過(guò)高滲性脫水直接產(chǎn)生降顱壓作用■高滲作用，使組織水分進(jìn)入血液，在降低了毛細(xì)血管周圍的水腫的同時(shí)，腦血流量增加，腦灌注壓增高，改善了缺血局部的血流■甘油經(jīng)代謝后產(chǎn)生能量，促進(jìn)組織代謝改善，最后成為CO2和水排除體外

49、，而藥物經(jīng)腎排泄少，腎臟負(fù)擔(dān)小，對(duì)腎副作用小，對(duì)腎功能不全者也可用；本藥還有抗酮作用，故也可用于糖尿病人。,甘油果糖特點(diǎn)★發(fā)揮作用時(shí)間及降顱壓高峰時(shí)間比甘露醇慢★作用持續(xù)時(shí)間比甘露醇約長(zhǎng)約2h★無(wú)反跳作用★無(wú)明顯利尿作用★對(duì)腎臟影響小，適于較長(zhǎng)時(shí)間降顱壓者及有腎功能損害不能用甘露醇者,甘露醇特點(diǎn)★降顱壓作用迅速★降壓持續(xù)時(shí)間短★有反跳作用★大量輸入有可能造成腎損害，不適于長(zhǎng)期大量用★適于搶救急性顱高壓者或腦疝病人,糖

50、皮質(zhì)激素其治療腦損害主要有以下特點(diǎn)：（1）抑制氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，（2）穩(wěn)定膜的離子通道，（3）作用于特異性糖皮質(zhì)激素受體，抑制磷脂酶A2，從而抑制花生四烯酸的釋放。貓急性顱腦損傷時(shí)，早期應(yīng)用大劑量地塞米松（5mg/kg）可抑制腦脊液中血管加壓素過(guò)分升高，減輕腦水腫和繼發(fā)性腦損傷。,沈慶歌報(bào)道在臨床上用大劑量地米（2mg/kg）靜推用于160例嚴(yán)重顱腦損傷保守治療或術(shù)前治療，能顯著減輕腦水腫，治愈148例，但對(duì)GC

51、S評(píng)分<5分及中線偏移的12例無(wú)效死亡。劉艷用大劑量地米（1-2mg/kg）超短期（5天）治療創(chuàng)傷性腦水腫病人250例，結(jié)果80例恢復(fù)良好，75例死亡。近報(bào)道用大劑量甲基強(qiáng)地松龍（500-1000mg/日）治療創(chuàng)傷性腦水腫也獲得良效。提示大劑量激素對(duì)穩(wěn)定腦細(xì)胞膜、阻止腦水腫，降低死亡率有一定效果。,副作用：大劑量激素會(huì)引起 胃腸道出血 糖和氮代謝障礙 免疫系統(tǒng)抑制、 傷口愈合延遲等，應(yīng)謹(jǐn)慎。,Β-七葉皂甙鈉,

52、Β-七葉皂甙鈉是從中藥婆羅子果實(shí)中提取的，化學(xué)成分為三萜皂甙，研究發(fā)現(xiàn)：1，有抗組胺和緩激肽等炎性介質(zhì)、抗?jié)B出及消腫脹作用，能恢復(fù)毛細(xì)血管的正常通透性，增加靜脈張力，改善微循環(huán)，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，其機(jī)制是通過(guò)刺激腎上腺皮質(zhì)激素分泌，其脫水作用是氫化可的松的7～8倍。2，有穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞和清除自由基作用，因在結(jié)構(gòu)上具有與維生素E同樣的酚羥基。3，有助于促進(jìn)血腫吸收：這與其有效清除血腫周圍水腫帶、減輕缺血、改善局部血液循環(huán)、使新生血管

53、性肉芽組織生長(zhǎng)加速、血腫溶化吸收加快有關(guān)。,4，臨床發(fā)現(xiàn)與甘露醇合用可提高治療腦出血效果。該藥排泄快，輸液速度宜稍慢，以利于其激發(fā)促腎上腺皮質(zhì)激素分泌，糾正腦功能障礙。,速尿?yàn)閺?qiáng)效利尿劑，主要通過(guò)抑制腎小管對(duì)鈉、鉀、氯離子的重吸收而利尿。近年發(fā)現(xiàn)還可抑制鈉離子進(jìn)入正常和受損的腦組織與腦脊液，使腦水腫減輕；能降低腦脊液生成率，降低顱內(nèi)壓乙酰唑胺為碳酸酐酶抑制劑，除利尿作用外，還能抑制脈絡(luò)叢碳酸酐酶從而減少腦脊液分泌，用法為0.

54、25，一日2～3次口服,關(guān)于甘露醇與速尿合用一般說(shuō)無(wú)特別配伍禁忌，但甘露醇基本上不被代謝的以原形從腎排除，速尿脫水作用又很強(qiáng)，結(jié)果使甘露醇在腎小管中濃度增加，增加甘露醇對(duì)腎臟損害而加速腎衰發(fā)生，故二者最好不合用。 關(guān)于在脫水時(shí)同時(shí)又補(bǔ)入鈉，是否會(huì)加重Na貯留和腦水腫，一般說(shuō)是不會(huì)的，因Na進(jìn)入腦組織速度慢，需62小時(shí)，脫水?？蓪⑵涿摮?，不會(huì)導(dǎo)致其貯留，但補(bǔ)鹽水可增加腦灌注壓。,納洛酮缺血缺氧時(shí)，體內(nèi)B-內(nèi)啡肽(B-

55、EP)釋放增加B-EP的釋放量與腦水腫程度之間呈正相關(guān)有效的減少神經(jīng)中樞內(nèi)B-EP量,可明顯控制腦水腫.納洛酮是有效的B-EP拮抗劑,動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn) 腹腔注射納洛酮(0.4mg/kg)后缺血性神經(jīng)損傷組織周圍和兩側(cè)半球腦水腫的情況顯著減輕 側(cè)腦室注射納洛酮使腦缺血60分鐘水腫明顯減輕.,在臨床應(yīng)用方面,早期合理應(yīng)用納洛酮1.2-3.2mg/日可減輕局部腦缺血、水腫、梗死性病理過(guò)程，防止神經(jīng)缺血性損害擴(kuò)展，且起效快，安

56、全范圍大，療效高，副作用小阻斷或消除B-EP的病理作用，可能是納洛酮治療腦缺血的作用機(jī)理之一。,大劑量白蛋白白蛋白對(duì)皮層有直接保護(hù)作用，其抗氧化能力是維生素E的10~20倍，完成在血漿中3/4以上的抗氧化作用，另有研究指出白蛋白能使梗塞面積平均減少34％～85%能提高血漿滲透壓，使血漿膠體滲透壓提高80%而起脫水作用，它優(yōu)遇甘露醇，主要是半衰期長(zhǎng)而維持脫水時(shí)間長(zhǎng)、作用溫和、無(wú)反跳作用。,劉曉蓉等用白蛋白聯(lián)合甘露醇治療基底節(jié)出血，