藥學導論第章天然藥物化學全解

1、第四章 天然藥物化學 (Natural Medicinal Chemistry or Phytochemistry),◆“天然藥物化學”是藥學二級學科“藥物化學”下設置的三級學科.◆ “天然藥物化學”是藥學類專業(yè)規(guī)定設置的一們主要專業(yè)課程.,,,第一節(jié) 天然藥物化學的性質(zhì)與任務一、天然藥物化學的性質(zhì) 1、概念：“天然藥物化學”是應用現(xiàn)代科學理論與方法研究天然藥物中化學成分的學科. 2、性質(zhì)：“天然藥物化學”是從分

2、子水平研究天然藥物的藥效物質(zhì)基礎及其防治疾病規(guī)律的一門綜合性學科。,二、天然藥物的主要來源1、來源于植物的藥物,大棗,靈芝,枸杞,中藥：中醫(yī)理論指導下的用藥 ◆ 明代《本草綱目》1892種,◆ 清代趙學敏《本草綱目拾遺》1021種◆ 1994年我國已確認12807種,當 歸,2、來源于動物的藥物：如地龍（蚯蚓）、牛黃、熊膽、蟾酥、阿膠等。,◆ 牛黃: ?？苿游稂S牛或水牛的膽囊結石,◆ 蟾酥: 中華大蟾蜍的干燥分泌物,◆ 熊膽 :

3、為熊科動物黑熊或棕熊的膽囊,3、來源于礦物質(zhì)的藥物,◆ 石膏: CaSO4.2H2O（清熱瀉火）,◆ 朱砂: HgS (安神解毒),4、來源于海洋生物的藥物,◆ 珍珠: 含碳酸鈣的礦物珠粒,◆ 海馬: （強身健體、補腎壯陽、舒筋活絡等 ）,三、天然藥物化學的任務1、探明天然藥物中作為藥效物質(zhì)基礎的化學成分（有效成分）。 例如：中藥麻黃草具有平喘、解莖作用的有效成分是左旋麻黃素。 又如：甘草根具有抗炎、抗過敏、治療胃潰瘍等作

4、用的有效成分是甘草酸。,2、研究對應中藥臨床功能主治的主要活性部位與活性成分※ 目的在于控制質(zhì)量、開發(fā)二類中藥乃至一類新藥.,例如: 鴉片 → 嗎啡 → 呱替定（度冷丁）,3.研究天然藥物化學成分的類型、理化性質(zhì).4.研究天然藥物中主要類型化學成分的結構鑒定.5．探討天然藥物有效成分的生源途徑與生物合成過程,1、探討中藥防病治病的藥效物質(zhì)基礎2、改進傳統(tǒng)藥物劑型，提高臨床療效3、控制中藥材及其制劑的質(zhì)量4、為中藥炮制提供科學

5、依據(jù)5、擴大藥物新資源,即根據(jù)有效成分的結構結合植物親緣關系開辟藥物資源。6、新藥創(chuàng)制,第二節(jié) 天然藥化在發(fā)揚祖國醫(yī)藥學中的作用,,*** 傳統(tǒng)劑型缺點: ① 給藥途徑太少 ② 服用劑量較大 ③ 臨床療效緩慢 ④ 有些劑型使用不便,*** 現(xiàn)代中藥要求： ①“三效”高效、速效、長效 ②“三小”劑量小、副作用小、毒性小 ③“五便”服用方便、攜帶方便、生產(chǎn)方便、運輸方便、貯藏方便。,第三節(jié) 天然藥物的藥效物質(zhì)基礎

6、一、天然藥物為什么能夠防病治??？二、不同的天然藥物為什么會產(chǎn)生不同的臨床療效？三、為什么有的同一天然藥物在中醫(yī)臨床上課用于不同的疾病治療？,第四節(jié) 天然藥物化學成分的提取分離方法,（一）溶劑提取法：利用天然藥物化學成分在特定溶劑中的溶解性質(zhì)，將其從藥材中提取出來（多數(shù)情況下采用溶劑法） 1、原理：相似者相溶2、常用溶劑：以親水性增加的順序排列 環(huán)己烷～石油醚→ 苯→乙醚→ 氯仿→ 乙酸乙酯→正丁醇→丙酮→乙醇→甲醇→水

7、,3、提取方法：（1）煎煮法 （2）浸漬法（浸泡法）（3）滲漉法（4）連續(xù)回流提取法（索氏提?。?）超聲法 (6) 超臨界流體萃取法 (7) 微波萃取法,（二）水蒸汽蒸餾法: 利用某些揮發(fā)性成分能隨水蒸氣蒸發(fā)的性質(zhì)，從藥材中提取該類化學成分。,,（三）中草藥有效成分的分離與純化 1、溶劑分配法 2、酸堿法 3、沉淀法 4、鹽析法 5、制備衍生物法 6、透析法,7、分餾法 8、

8、結晶法 9、吸附法 10、色譜法(按操作方法不同分類) （1）柱色譜法(如硅膠/氧化鋁柱色譜) （2）薄層色譜(TLC) （3）紙色譜,柱色譜,薄層色譜(TLC),紙色譜,★ ★ ★ 色譜法按照原理分類（1）吸附色譜:如硅膠色譜、聚酰胺色譜等 （2）分配色譜:紙色譜、HPLC（3）凝膠過濾色譜 ◆ 葡聚糖凝膠 Sephadex G ◆ 羥丙基葡聚糖凝膠 Sephadex LH-20（7）離子交換

9、色譜 ◆ 陰/陽離子交換樹脂,第五節(jié) 天然藥物化學成分結構鑒定法一、化合物的純度測定 （1）顯微鏡下觀察晶形(均勻一致) （2）測熔點 —— 純化合物有明確、敏銳的熔點，且熔距窄（0.5℃左右）。 （3）于TLC上只顯示一個斑點 （4）HPLC檢識(為一個對稱峰形),薄層色譜(TLC)高效液相色譜法（HPLC）,二、結構研究的主要程序 1、確定化合物結構的程序 ① 先推測被確定成分的結構類型

10、② 然后推測取代基類型、位置和分子式 ③ 最后確定結構式。,2、確定化合物結構常用的方法 ① 化學法 ② 波譜法（UV、IR、NMR、MS） ③ 圓二色譜CD與旋光光譜ORD ④ X-射線結晶衍射法等。,三、紫外光譜（UV） 含有共軛雙鍵、發(fā)色團及具有共軛體系的助色團分子在紫外-可見光區(qū)域(200-700nm)可產(chǎn)生吸收. 四、紅外光譜（IR） 1、4000 ～ 1333cm-1為特征頻率區(qū) 2、

11、1333 ～ 625cm-1為指紋區(qū),間硝基苯酚的紅外光譜圖,六、核磁共振譜（NMR） 1、氫核磁共振譜（1H NMR） 1HNMR 通過化學位移、積分曲線高度以及峰的裂分情況，提供化合物分子中1H的類型、數(shù)目及相鄰原子或原子團的信息。,苯胺的核磁共振譜圖（1HNMR）,橫坐標是化學位移δ（0→10ppm）; 縱坐標反映積分曲線的高度,（1）化學位移δ 化學環(huán)境不同的1H核在NMR譜圖中吸收位置存在差異，其與原點之間

12、的相對距離稱為δ值（2）峰面積: 與對應的質(zhì)子數(shù)成正比（3）信號的裂分及偶合常數(shù)J A、初級譜裂分峰的數(shù)目符合（n+1）規(guī)律. B、J反映裂分峰之間共振吸收位置之差 (4)復雜氫譜的簡化,2、13C-NMR譜簡介 (1)13C-NMR譜比1H-NMR譜作用更大。 (2)13C-NMR譜圖中沒有積分曲線 (3) 13C-NMR的化學位移比1H-NMR大得多 (4)常規(guī)13C-NMR譜線是分離的單峰 (5) 13C-NM

13、R譜常指噪聲去偶譜與選擇氫核去偶譜,間硝基苯酚的13CNMR譜圖,3.二維核磁共振(2D-NMR),五、質(zhì)譜(MS)1、MS中常見的幾種離子峰 ① 分子離子峰 M ② 碎片離子峰 ③ 同位素離子峰 2、MS中常見的幾種方法電子轟擊法、場解析電離、快原子轟擊電離,季戊四醇的質(zhì)譜圖,橫坐標是m/z，縱坐標是離子峰的相對強度,第六節(jié) 天然藥物化學的發(fā)展一、天然藥物化學的起源 1、國際發(fā)展史 (1)生物堿的研究是天

14、然藥物化學發(fā)展的開端 ※ 舍勒(K.W.Sheller) 1769年 酒石 → 酒石酸 1775年 安息香 → 苯甲酸 1778年 酸乳 → 乳酸 1785年 蘋果 → 蘋果酸,※ 德羅遜(Derosen)與斯托勒(Sertürner) 1804 — 嗎啡 1818 — 士的寧堿 1820 — 咖啡因 1820 — 喹寧 182

15、8 — 尼古丁 1831 — 阿托品 1833 — 烏頭堿,(2)合成藥物的工業(yè)化生產(chǎn)制約了天然藥物化學研究(1930-1950年代) ◆ 1930年代 磺胺藥 、維生素問世 ◆ 1940年代 盤尼西林(3)合成藥害震驚全球(1960年代) ◆“反應停”－ 別名沙利度胺或太胺呱啶酮，引起數(shù)千例畸胎 (4)大規(guī)模尋找天然活性物質(zhì)(1970年代起) ◆ 利血平、長春新堿、紫杉醇等,2

16、、國內(nèi)發(fā)展史（1）古代（醫(yī)藥化學源于中國） ◆ 1575年 五倍子 → 沒食子酸 ◆ 1711年 樟樹 → 樟腦 (升華法)（2）近代: 引進和創(chuàng)建階段 ※ 中藥材麻黃大量出口,進口臨床應麻黃素,（3）現(xiàn)代: 建立和發(fā)展階段 ※ 麻黃素、蘆丁、西地蘭— 工業(yè)化生產(chǎn) ※ 甾體激素類原料藥（薯芋皂苷元） （4）近年 ※ 抗癌藥 — 羥基喜樹堿 ※ 抗白血病藥 — 高三尖杉酯堿 ※ 縮曈和治療青光眼藥

17、 — 包公藤甲素 ※ 用于中期孕婦引產(chǎn) — 天花粉蛋白 ※ 新型男性不育藥 — 棉酚,二、天然藥物化學研究的發(fā)展趨勢（1）研究速度大大加快 例如: 嗎啡: 150年; 利血平: 4年 （2）研究成果豐富 例如: 生物堿 1952年以前 總共950種 1952～1962年 1100種 1962～1972年 3443種

18、 迄今 10000多種。,（3）研究工作進入微量與超微量水平（分離手段得到改善） 例如：從50萬只蠶蛾中得到12mg有效成分蠶蛾醇.,又如: 從500kg蠶蛹中才分離出25mg結晶的蛻皮激素(1954).,蛻皮激素,（4）結構鑒定技術飛速發(fā)展例1：分子量在1000以下者，只需NMR即可決定其結構。例2：每邊邊長不少于0.1mm的單晶，單用X-射線單晶衍射技術可確定分子立體結構 例3：沙海葵毒素，平均