藥物化學(xué)第6章

1、廣東藥科大學(xué) 　　林漢森,藥物化學(xué),第六章循環(huán)系統(tǒng)藥物,重點(diǎn)難點(diǎn),重點(diǎn)：①鹽酸普萘洛爾、硝苯地平、鹽酸胺碘酮、卡托普利、地高辛、硝酸甘油、洛伐他汀、阿托伐他汀鈣、吉非貝齊、氯吡咯雷、利血平的結(jié)構(gòu)、名稱、理化性質(zhì)、代謝、臨床應(yīng)用等有關(guān)內(nèi)容，以及鹽酸普萘洛爾、硝苯地平、鹽酸胺碘酮、卡托普利、氯沙坦、吉非貝齊、氯吡咯雷的合成方法。②β受體拮抗劑、二氫吡啶鈣通道阻滯劑、ACEI、他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系；鈉、鉀通道阻滯劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；各類調(diào)血

2、脂藥、抗血栓藥的發(fā)展現(xiàn)狀及作用機(jī)制。難點(diǎn)：β受體阻滯劑的分類及二氫吡啶鈣通道阻滯劑的立體化學(xué)氯沙坦的合成路線；地高辛、洛伐他汀的結(jié)構(gòu)及化學(xué)名，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；抗血栓藥的發(fā)展現(xiàn)狀及作用機(jī)制，抗血小板藥作用機(jī)制。,第一節(jié)β受體阻斷劑,目錄,一、β受體阻斷劑（β-Adrenergic Blockers）二、β受體阻斷劑結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系（Structure-activity Relationships of β-a

3、drenergic blockers）,b-受體阻滯劑分類,①非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對(duì)b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、艾司洛爾②選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾、美托洛爾和阿替洛爾③非典型的b受體阻滯劑：對(duì)α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛,一、非選擇性b-受體阻滯劑,特點(diǎn)：同一劑量對(duì)b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物：鹽酸普萘洛爾,鹽酸普萘洛爾,化學(xué)名、性質(zhì)及代謝

4、,化學(xué)名為(RS)-1-(甲基乙基氨基)-3-(1-萘氧基)-丙烷-2-醇鹽酸鹽，(RS)-1-(1-methylethylamino)-3-(1-naphthyloxy)propan-2-ol hydrochloride)。propranolol hydrochloride對(duì)熱穩(wěn)定，對(duì)光、酸不穩(wěn)定，在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解。其水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀。本品在體內(nèi)代謝生成α-萘酚，再成葡萄糖醛酸排出，亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成α

5、-羥基-3-(1-萘氧基)-丙酸。,鹽酸普萘洛爾的合成,鹽酸普萘洛爾的應(yīng)用,心律失常（房性及室性早搏，竇性心動(dòng)過速）心絞痛（長(zhǎng)期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時(shí)多與硝酸酯類合用）抗高血壓（過去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長(zhǎng)效b-受體阻滯劑所代替）,其他非選擇性b-受體阻滯劑及構(gòu)效關(guān)系,二、選擇性β1受體阻滯劑,普拉洛爾酒石酸美托洛爾醋丁洛爾,三、非典型β受體阻滯劑,,拉貝洛爾

6、 卡維地洛 labetalol carvedilol,拉貝洛爾屬于苯乙醇胺類，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水楊酰胺，它對(duì)α1和β受體均有阻滯作用，對(duì)突觸前α2受體無作用，是一個(gè)兼有血管擴(kuò)張作用的β受體阻滯劑。可用于中度高血壓，或用于嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時(shí)控制血壓以及心律失常?？ňS地洛屬于芳氧丙醇胺類，除可用于高血壓、

7、不穩(wěn)定型心絞痛外，最近研究顯示，它在治療充血性心力衰竭方面優(yōu)于一般的選擇性β受體阻滯劑。,第二節(jié)鈣通道阻滯劑,目錄,一、選擇性鈣通道阻滯劑 二、非選擇性鈣通道阻滯劑,一、選擇性鈣通道阻滯劑,1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,硝苯地平nifedipine(代表藥物）,硝苯地平化學(xué)名、性質(zhì)、代謝,化學(xué)名為3,5-二甲基-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸酯，3,5-dimethyl- 2,6-dime

8、thyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物口服經(jīng)胃腸道吸收完全，1~2h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值有效作用時(shí)間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性,硝苯地平合成及應(yīng)用,硝苯地平結(jié)構(gòu)含有一個(gè)對(duì)稱二氫吡啶衍生物部分，以鄰硝基苯甲醛為原料和二分子乙酰乙酸甲酯和過量氨水在甲醇中進(jìn)行Hantzsch反應(yīng)即可得到

9、。本品臨床用于輕、中、重度高血壓，各型心絞痛等。因能降低后負(fù)荷，故對(duì)充血性心衰亦有效。硝苯地平現(xiàn)已制成如滲透泵片劑及緩釋制劑。,,,尼莫地平 C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病，開辟了腦血管疾病有效的新鈣通道阻滯劑。,尼卡地平 第二代DHP，選擇性作用于腦血管，稱為腦血管擴(kuò)張藥，用于腦供血不足和老年癡呆。,其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,氨氯地平：1990年上市，降壓，抗心絞痛，t1/2：35~50h，1

10、次/天，用量小，活性大，起效較慢，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，副作用輕。第三代DHP。尼索地平：1990年上市，主要用于降壓和抗心絞痛，作用迅速。,氨氯地平 尼索地平,二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系,,1,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶或六氫吡啶環(huán)則無活性，1位N不被取代為佳。,2,6-位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。,3,5-位取代基酯基是必要結(jié)構(gòu)，-COCH3，

11、-CN活性降低，硝基則激活鈣通道。,若C4有手性，立體結(jié)構(gòu)有選擇作用。4位取代苯基上鄰、間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性較佳。,,,,,地爾硫?,用途：適用于缺血性心臟病、對(duì)硝酸酯類無效的絞痛常用顯著效果，也用于室性心動(dòng)過速，無耐藥和明顯副作用。治療輕中度高血壓優(yōu)于硝苯地平，有效率100％，后者78％。,苯并硫氮?類鈣通道阻滯劑,苯并硫氮?類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,人工合成的罌樹堿衍生物通過N原子連接兩個(gè)烷基而成臨床使用消旋體，其左旋體(-)是

12、室上性心動(dòng)過速的首選藥，右旋體(+)用于治療急慢性冠狀動(dòng)脈功能不全引起的心絞痛，可預(yù)防心肌梗死，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，還可預(yù)防陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、早搏、心房顫動(dòng)等。,,鹽酸維拉帕米,苯烷基胺類鈣通道阻滯劑,氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）－選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉名類－能擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛及心肌梗死等,桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名,非選擇性鈣通道

13、阻滯劑,二、非選擇性鈣通道阻滯劑,第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑,,一、鈉通道阻滯劑二、鉀通道阻滯劑,鈉通道阻滯劑(I類抗心律失常)分類,Ia 類：為適度（30%）阻滯鈉通道，除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長(zhǎng)所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥。如：奎尼丁，普魯卡因胺，丙吡胺。Ib類：為輕度（10%以下）阻滯鈉通道，對(duì)鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic類：為重度（ 5

14、0%以上）阻滯鈉通道，抑制鈉通道能力最強(qiáng)，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動(dòng)形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。如：普羅帕酮，氟卡尼。,Ia類鈉通道阻滯劑—硫酸奎尼丁,4,3,8,9,金雞鈉樹皮中含有的一種生物堿。 構(gòu)型分別是3R，4S，8R，9S，為右旋體。 奎尼丁分子堿性較強(qiáng)，可制成各種鹽類。 用于治療心房纖顫、陣發(fā)性心動(dòng)過速和心房撲動(dòng)，作用最強(qiáng)。 缺點(diǎn)：1/3患者發(fā)生耳鳴、失聽、

15、頭痛、偶有暈厥或猝死。,2-羥基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物,奎尼丁的代謝反應(yīng),Ib類鈉離子通道阻滯劑—鹽酸美西律,1964年發(fā)現(xiàn)，原來為局部麻醉藥物和抗驚厥藥物 1972年發(fā)現(xiàn)其抗心律失常作用 對(duì)心肌梗死后的心律失常有效，不良反應(yīng)少 藥用外消旋體 用于各種室性心律失常（如早搏、心動(dòng)過速，或洋地黃中毒、心肌梗死、心臟手術(shù)所引起者）,,美西律的合成路線,Ic類鈉通道阻滯劑,均能有效

16、地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動(dòng)形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。,,普羅帕酮 氟卡尼,二、鉀通道阻滯劑,鉀通道是選擇性允許鉀離子跨膜通過的離子通道。是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細(xì)胞。存在于心肌細(xì)胞的電壓敏感性鉀通道被阻滯時(shí)，鉀離子外流速率減慢

17、，使心律失常消失，恢復(fù)竇心律。鉀通道抑制劑很多 無機(jī)物Cs+（銫），Ba2+，阻滯鉀通道后，能致人死亡 動(dòng)物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒,鹽酸胺碘酮,又名乙胺碘呋酮、胺碘達(dá)隆，為苯并呋喃類化合物； 在改造擴(kuò)冠和解痙藥凱林時(shí)得到，作用持久，使用較安全； 臨床上用于治療心絞痛, 對(duì)其他治療失敗的復(fù)發(fā)性室顫有預(yù)防效果，對(duì)其他抗心律失常藥物治療無效的頑固性陣發(fā)性心動(dòng)過速有效。,,鉀通道阻滯劑代表藥物,化學(xué)名：(2-{

18、4-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]-2,6-二碘苯氧基}乙基)二乙胺鹽酸鹽((2-{4-[(2-butyl-1-benzofuran-3-yl)carbonyl]-2,6-diiodophenoxy}ethyl)diethylamine hydrochloride。又名乙胺碘呋酮，胺碘達(dá)隆。 胺典酮結(jié)構(gòu)中含羰基，加乙醇溶解后，加2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液，反應(yīng)生成黃色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀，胺碘酮為碘代化合物，

19、加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣。本品口服吸收慢，生物利用度也不高，起效極慢，一般在一周左右才出現(xiàn)作用，半衰期長(zhǎng)達(dá)9.33～44天，分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)，主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝易具有相似藥理活性。具有廣譜抗心律失常作用，可用于其他藥物治療無效的嚴(yán)重心律失常。,鹽酸胺典酮化學(xué)名、性質(zhì)、代謝及應(yīng)用,鹽酸胺典酮的合成,第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,目錄,一、 ACE 抑制劑二、

20、AngⅡ受體拮抗劑,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE 抑制劑 –可以抑制AngⅡ的生成 –減少緩激肽的失活 –抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計(jì)的范例,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE),關(guān)鍵酶 –體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng),453個(gè)氨基酸,無活性的10肽,活性的8肽,血管緊張素Ⅱ,導(dǎo)致血壓上升–強(qiáng)烈的收縮外周小動(dòng)脈的作用–促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量

21、最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì) –升壓效力比去甲腎上腺素強(qiáng)40～50倍 –0.1 ppm 仍有收縮血管作用,血管緊張素Ⅱ?qū)ρ獕旱恼{(diào)節(jié)作用,,一、ACE抑制劑,卡托普利 Captopril，開博通，巰甲丙脯酸第一個(gè)口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌 –影響鈉離子的重吸收 –降低血容量的作用,二個(gè)手性碳原子,卡托普利的發(fā)現(xiàn),1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide， SQ 20

22、881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普羅肽 口服無效,從先導(dǎo)物替普羅肽到卡托普利的結(jié)構(gòu)改造過程,,Captopril與ACE相互作用,體內(nèi)代謝特點(diǎn),口服后約50％以原型藥經(jīng)腎排出。代謝失活 －小部分在肝進(jìn)行甲基化； －大部分在血中氧化為二硫化物。二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)，在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時(shí)間遠(yuǎn)比血漿中長(zhǎng)的現(xiàn)象，也可解釋其

23、降壓時(shí)間遠(yuǎn)較其血漿半衰期長(zhǎng)的原因。,第一個(gè)口服有效的ACEI，1981年在美國(guó)上市。用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反應(yīng)： －用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高； －味覺喪失、蛋白尿的副作用。,臨床用途及不良反應(yīng),Captopril的合成,,用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個(gè)羧基后，改善吸收，可進(jìn)入中樞再制成單乙酯成為前藥，為長(zhǎng)效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，1984年在美國(guó)上市,同類藥物－

24、依那普利 enalapril,,同類藥物——福辛普利 fosinopril,含磷酰結(jié)構(gòu) –以磷?；cACE酶的Zn2+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄 –如肝功能不佳，在腎代謝 –如腎功能損傷，則在肝代謝 –無蓄積毒性,,ACEI類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,氯沙坦,發(fā)現(xiàn)——沙拉新,在ACEI發(fā)現(xiàn)之前，已開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8

25、肽） –對(duì)受體選擇性差 –有部分激動(dòng)作用未能用于臨床,肌氨酸,發(fā)現(xiàn),開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對(duì)受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床,天-精-纈-酪-異-組-脯-苯,Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙,Saralasin,AngⅡ Receptor,發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu),1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體 作用很弱有較好的選擇性,,發(fā)現(xiàn)——結(jié)構(gòu)

26、改造,先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化得到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan其鉀鹽于1995年在美國(guó)上市，是第一個(gè)非肽類且選擇性強(qiáng)的AngII受體結(jié)構(gòu)拮抗劑。,作用,第一個(gè)上市的AngⅡ受體拮抗劑具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用AngⅡ受體拮抗劑直接阻斷AngⅡ分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用與ACE抑制劑減少血液的AngⅡ分子數(shù)量不同,,Losartan代謝及作用特點(diǎn),降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓

27、不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性,,,氯沙坦的合成方法,,,,AngⅡ受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,,第五節(jié)NO供體藥物,目錄,一、 NO供體藥物作用機(jī)制 二、硝酸酯及亞硝酸酯類,一、NO供體藥作用機(jī)制,NO即內(nèi)皮舒張因子，是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì)，可以有效地?cái)U(kuò)張血管，降低血壓；NO供體藥物在一定條件下釋放得到外源性NO分子，為治療心絞痛的主要藥物。,,二、 硝酸酯及亞硝酸酯類藥物,共同特點(diǎn)：經(jīng)口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心絞痛作用明顯。

28、erythrityl tetranitrate作用時(shí)間較長(zhǎng)；isosorbide dinitrate為二硝酸酯，脂溶性大，易透過血腦屏障，有頭痛的不良作用。,,硝酸甘油 硝酸異山梨酯 丁四硝酯nitroglycerin isosorbide dinitrate erythrity

29、l tetranitrate,代表藥物：硝酸甘油,理化性質(zhì)常溫下為油狀液體，低溫固化，有一定的揮發(fā)性和吸水性，過熱和光照都會(huì)分解----避光保存。在中性和弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定。在堿性條件下迅速水解，其產(chǎn)物分別為醇（親核取代）、烯類化合物（β消除）和醛（α-消除）。,硝酸甘油的生物轉(zhuǎn)化和代謝,臨床應(yīng)用及特點(diǎn),治療心絞痛。也能治療哮喘、胃腸道痙攣（不常用）。 –能引起偏頭痛藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：肝臟首過效應(yīng)明顯，黏

30、膜或舌下含服或靜脈注射給藥。 　–吸收快，起效快硝酸酯類藥物容易產(chǎn)生耐受性，但換藥后，再繼續(xù)服用該類藥物仍然有效。,其他的硝酸酯及亞硝酸酯類藥物,硝酸異山梨酯口服生物利用度極低，僅為3%，大多數(shù)在胃腸道、肝臟破壞，故口服需大劑量，一般為舌下含服，10min起效，持效約1h。進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)后，很快代謝為2-和5-單硝酸異山梨酯，均有活性，且單硝酸異山梨酯無肝臟首過效應(yīng)，生物利用度達(dá)100%?？捎糜诠谛牟　⑿慕g痛、急性心肌梗死

31、和充血性心力衰竭的治療、預(yù)防與急救。,,硝酸異山梨酯 isosorbide dinitrate,單硝酸異山梨醇isosorbide mononitrate,非硝酸酯類藥物,嗎多明 具擴(kuò)張血管作用；舌下給藥后2～4min即可起效，持續(xù)有效時(shí)間為6～7 h；療效可靠，首過效應(yīng)較低；比Nitroglycerin作用優(yōu)越，無頭痛、眩暈等中樞副作用；還有抗血小板聚集的作用，可預(yù)防血栓的形成。硝普鈉 為絡(luò)合物，容易水解，釋放出NO；強(qiáng)力血管擴(kuò)

32、張劑，作用迅速，5min起效。,,嗎多明 硝普鈉molsidomine sodium nitroprusside,,第六節(jié)強(qiáng)心藥,目錄,一、強(qiáng)心苷類 (Glycosides)二、強(qiáng)心苷類藥物構(gòu)效關(guān)系 (Structure-Activity Relationships o

33、f Glycosides),強(qiáng)心藥簡(jiǎn)介,亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力。臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF）研究開發(fā)較困難：有多種疾病可造成心力衰竭；病理過程尚未完全闡明。,強(qiáng)心藥特點(diǎn)及其分類,特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)差別大，作用機(jī)制各不相同。分類：硝酸酯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑多巴胺類鈣敏化藥：匹莫苯磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)非特異性β受體激動(dòng)劑：多巴酚丁

34、胺強(qiáng)心苷類：地高辛,強(qiáng)心苷代表藥物：地高辛 digoxin,狄戈辛，異羥基洋地黃毒苷強(qiáng)心甾烯類，即甾核C17位連接的是五元不飽和內(nèi)酯環(huán)。甾核中A、B環(huán)，C、D環(huán)均為順式稠合，B、C環(huán)以反式稠合。糖基部分由三個(gè)β-D-洋地黃毒糖組成，糖分子之間以1，4糖苷鍵相連。,,強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)現(xiàn),2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫。 用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣 。15世紀(jì)使用洋地黃制劑

35、治療心力衰竭 。1785年 ，W. Withering正式報(bào)道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對(duì)心臟作用。 1814年，F(xiàn).L.Kreysig認(rèn)為洋地黃對(duì)心臟和血管有直接作用。 19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病，如發(fā)熱、出汗、炎癥等。,強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)現(xiàn),提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強(qiáng)心苷。20世紀(jì)初，洋地黃開始用于治療心房顫動(dòng)。20年代，發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物。50年代，發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞膜

36、Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，闡明其增強(qiáng)心肌收縮力的作用機(jī)制。,,來源,digoxin是強(qiáng)心苷類藥物的典型代表。從毛花洋地黃的葉中提取得到。,作用機(jī)制和臨床應(yīng)用,抑制心肌細(xì)胞膜上Na+/K+-ATP酶活性。膜內(nèi)Ca2+增加，產(chǎn)生正性肌力作用。主要用于各種充血性心力衰竭。安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近。中毒時(shí)會(huì)引起各種心律失常，使用時(shí)需加強(qiáng)血藥濃度檢測(cè)。中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv)。臨床仍以天然

37、強(qiáng)心苷類為主：洋地黃毒苷，鈴蘭毒苷，毒毛花苷K等。,其他天然強(qiáng)心苷類藥物,天然及半合成強(qiáng)心苷類藥物構(gòu)效關(guān)系,,其他類型強(qiáng)心藥,磷酸二酯酶抑制劑,多巴胺非特異性β受體激動(dòng)劑,鈣敏化藥,第七節(jié)調(diào)血脂藥,目錄,一、血脂的化學(xué)和生物化學(xué)(Chemistry and Biochemistry of lipid)二、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA Reductase Inhibitors）三、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物 (

38、Drugs Affecting Metabolism of Cholesterol and Triglycerides),一、血脂的化學(xué)和生物化學(xué),血漿或血清中所含的脂質(zhì)，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性脂蛋白 。脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯。各種血脂需有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡 。如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常。,脂蛋白（Lipoproteins）,乳糜微粒（Chylomicron CM）極低密度脂蛋白（Ve

39、ry Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL),高血壓與血脂轉(zhuǎn)運(yùn),高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化,高血脂的原因及其后果,高脂血癥血漿總膽固醇 >5.7mmol/L甘油三酯 > 1.7 mmol/L過度攝取或脂質(zhì)代謝失常加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血

40、壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ),調(diào)血脂的重要性,超過正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響。血漿中高密度脂蛋白HDL或HDL-膽固醇及載脂蛋白A低于正常濃度，也易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，呈負(fù)相關(guān)。調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動(dòng)脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段。,調(diào)血脂藥的分類,羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物 －

41、苯氧基烷酸類 －煙酸類 －膽汁酸結(jié)合樹脂類 －膽固醇吸收抑制劑類 －甲狀腺素類,二、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸 。抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇。羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物。,羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位,,代表藥物：洛伐他汀 Lovastati

42、n,發(fā)現(xiàn),1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（compactin），即美伐他?。╩evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時(shí)工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。,,發(fā)現(xiàn),西方醫(yī)藥界對(duì)先導(dǎo)物mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究。不到20年的時(shí)間，西方各國(guó)共計(jì)開發(fā)包括mevastatin在內(nèi)的十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥。洛伐他?。╨ovastatin）

43、是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。默克公司開發(fā)，1987年首次在美國(guó)上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物。,,,發(fā)現(xiàn),mevastatin的活性代謝物普伐他?。╬ravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他?。╯imvastatin）;對(duì)藥物的療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究。,活性較強(qiáng)，副作用較低,毒性較低,,,,洛伐他汀的理化性質(zhì),內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少,,體內(nèi)活化,lo

44、vastatin是前藥 在體內(nèi)水解為β-羥基酸衍生物，成為羥甲戊二酰輔酶A還原酶的有效抑制劑,洛伐他汀的代謝,,作用機(jī)制和臨床應(yīng)用,當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低。由于肝細(xì)胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少。用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，

45、也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。,同類藥物－阿托伐他汀 atorvastatin,多取代吡洛衍生物全合成品，藥用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，1997年在英國(guó)上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首。首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥 。,,,,他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,二、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物,按結(jié)構(gòu)可分為：苯氧基烷酸類：吉非羅齊煙酸類：煙酸其他類,1. 苯氧基烷酸類,代表藥

46、物：吉非貝齊 gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基 –藥物降脂活性作用的必要條件,,發(fā)現(xiàn)-Idea,膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。設(shè)想以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低內(nèi)源性膽固醇含量的目的。 最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱。,,發(fā)現(xiàn)-Clofibrate,1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clofibrate），用于臨床的第一

47、個(gè)苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）。藥效學(xué)研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG。不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率?，F(xiàn)臨床已比較少用。,,發(fā)現(xiàn)-Gemfibrozil,評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物，應(yīng)用于臨床的約30個(gè)。 gemfibrozil是其中的代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生物，能降低TG、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL。,Gemfi

48、brozil的代謝,在體內(nèi)被廣泛代謝尿中排泄的原形藥僅占5%代謝物大都隨尿排出,,苯氧基烷酸類同類藥物－非諾貝特,口服生物利用度高，約90%被吸收；能使三酰甘油降30%~70%、總膽固醇降15%~30%；可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。,,苯氧基烷酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,2. 煙酸類,煙酸　Nicotinic acid（VB5 或 維生素PP）1955年，發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG和VLD

49、L，升高HDL；降脂作用與其維生素作用無關(guān)。羧基不良反應(yīng)較多，常用其前藥形式的衍生物。,煙酸衍生物,煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯類前藥）,降TG的煙酸類藥物作用機(jī)制,,3. 其他類,依西咪貝 為?-內(nèi)酰胺類化合物，第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑，能抑制小腸刷狀緣對(duì)膽固醇的吸收。右旋甲狀腺素 具有促進(jìn)膽固醇分解代謝的作用，因激素樣作用很小，可作為降血脂藥使

50、用。考來烯胺 為強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，使膽酸排出量可比正常多3~15倍，間接促使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，使血中膽固醇含量降低。,,依西咪貝 右旋甲狀腺素 考來烯胺 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine,第八節(jié)抗血栓藥,目錄,一、抗血小板藥 (Antiplatelet Agen

51、ts) 二、抗凝血藥 (Anticoagulated Blood Agents),血栓的形成與分解,血栓性疾病的特點(diǎn)及危害,心血管疾病中的常見病和多發(fā)病。主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。發(fā)病率0.1%～0.3%。中年人猝死、老年人死亡的首要原因。預(yù)防血栓形成是有效措施。,導(dǎo)致血栓形成的主要因素,血小板在損傷血管壁表面上的黏附和聚集；血流淤滯；凝血因子的激活促使凝血酶的形成；纖溶活性低下。,,,,,,,,抗

52、血栓藥分類,,1,抗血小板藥,,,,,,,2,抗凝血藥,,3,溶血栓藥,多以化學(xué)藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班,多以化學(xué)藥物和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉等,多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等,一、抗血小板藥,氯吡格雷clopidogrel屬噻吩并四氫吡啶類衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基成甲酯，甲基上有兩個(gè)氫分別被鄰氯苯基和噻吩并四氫吡啶基取代，由此而產(chǎn)生了一個(gè)手性碳原子為S構(gòu)型，本品為手性藥物。

53、前藥，需在體內(nèi)代謝后才有活性。,,氯吡格雷的化學(xué)名、性質(zhì)、代謝及應(yīng)用,化學(xué)名為(+)-(S)-甲基2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯((+)-(S)-methyl2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)acetate)本品為無色油狀物[a]D 20＋51.52°（C＝1.61，甲醇），藥用

54、其硫酸鹽，其硫酸鹽為白色結(jié)晶，mp.184℃，[a]D 20＋55.10°（C=1.891，甲醇）。氯吡格雷在體外無生物活性，口服后需經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化后，才產(chǎn)生具有活性的代謝物；它選擇性不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合，從而抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化，導(dǎo)致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集。 預(yù)防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病等。 大

55、規(guī)模臨床研究顯示，其療效強(qiáng)于阿司匹林。,氯吡格雷的合成,,阿司匹林 Aspirin,老的解熱鎮(zhèn)痛藥，1954年發(fā)現(xiàn)其能延長(zhǎng)出血時(shí)間。1971年發(fā)現(xiàn)其能抑制環(huán)氧酶活性，進(jìn)而抑制血栓素A2（TXA2）合成。分子水平上對(duì)藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行研究，推斷出可能的治療價(jià)值并經(jīng)過臨床確認(rèn)后，開發(fā)出老藥的一種新適應(yīng)證。,其他抗血小板藥物,奧扎格雷 普拉格雷 ozagrel

56、 prasugrel,替羅非班 tirofiba,二、抗凝血藥,華法林鈉 warfarin sodium，藥用為（±）。苯并吡喃-2-酮，香豆素類化合物。結(jié)構(gòu)與維生素K結(jié)構(gòu)相似，為VK拮抗劑。治療急性心肌梗死、肺栓塞及人工心臟瓣膜手術(shù)等發(fā)生的血栓栓塞性疾病。治療血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用華法林維持治療。

57、,,華法林的注意事項(xiàng),主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝，故能抑制CYP活性的藥物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奧美拉唑、氟康唑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物，均可使華法林的代謝減慢，半衰期延長(zhǎng)，抗凝作用增強(qiáng)。使用華法林時(shí)應(yīng)特別注意與其他藥物的相互作用。,,華法林的合成,,,其他抗凝血藥,戊聚糖鈉 戊糖的甲基化衍生物，新型合成類凝血酶抑制劑，生物利用度高、起效快、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少，2002年首次在美國(guó)上

58、市，臨床用于預(yù)防靜脈血栓，特別是外科手術(shù)后靜脈血栓的形成。阿加曲班 凝血酶直接抑制劑，分子結(jié)構(gòu)中含有甘氨酸、精氨酸的結(jié)構(gòu)片段和磺?；?，靜注該藥能產(chǎn)生較好的抗血栓作用，比使用肝素維持治療更有效。,,,戊聚糖鈉 阿加曲班fondaparinux sodium argatroban,其他抗凝血藥,均為2008年首次上市的口服抗凝血藥，均可用于防治深靜脈血栓及

59、和肺動(dòng)脈血栓的形成。利伐沙班 屬惡唑烷酮衍生物，為直接Xa因子抑制劑。達(dá)比加群酯 屬苯并咪唑衍生物，為前體藥物，需在體內(nèi)水解成達(dá)比加群才能抑制凝血酶活性，體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和臨床各項(xiàng)研究均顯示其具有良好的療效及藥動(dòng)學(xué)特性。,,,利伐沙班 達(dá)比加群酯 rivaroxaban dabigatran etexilate,,第九節(jié)其他心血管系統(tǒng)藥物,目錄

60、,一、作用于α腎上腺素受體的藥物 (Drugs Acting on α-adrenergic Receptors)二、作用于血管平滑肌藥物 (Drugs Acting on Vascular Smooth Muscle)三、作用于交感神經(jīng)末梢藥物（Drugs Acting on Sympathetic Nerve Ending),一、作用于α腎上腺素受體的藥物,α腎上腺素受體突觸前α2受體（中樞α2受體）興奮時(shí)，去甲腎上腺素釋放

61、減少，引起心率減慢，血管平滑肌松弛，血壓下降。突觸后α1受體被阻滯后，引起血管擴(kuò)張，血壓下降。,1. 非選擇性α受體拮抗劑,酚妥拉明 phentolamine咪唑環(huán)通過氮原子與另二個(gè)取代苯環(huán)相連。 短效抗高血壓藥。主要用于嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷治療，特別適合于嗜鉻細(xì)胞瘤患者可能出現(xiàn)的高血壓危象及充血性心力衰竭的治療。,,2. 選擇性α1受體拮抗劑,哌唑嗪 prazosin喹唑啉與取代哌嗪的一個(gè)氮原子相連。 專一性α1受體拮抗劑，

62、對(duì)α2受體無影響，產(chǎn)生降壓作用的同時(shí)，不引起心排出量增加，還能降低心臟負(fù)荷，用于充血性心力衰竭。,,,3. α2 受體激動(dòng)劑,可樂定中樞性降壓藥，副作用較多，已少用。甲基多巴興奮突觸后膜α2受體，使去甲腎上腺素分泌減少，引起心率減慢，血管平滑肌松弛，血壓下降。,,,二、作用于血管平滑肌的藥物,肼曲嗪 （hydralazine）1950年發(fā)現(xiàn)，為歷史上第一個(gè)口服有效的降壓藥。舒張小動(dòng)脈平滑肌，增加心排出量和腎血流量。

63、主要的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、臉潮紅、低血壓、心悸、心動(dòng)過速、心絞痛，還可以引起紅斑狼瘡綜合征及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病?，F(xiàn)已少用。,,,三、作用于交感神經(jīng)末梢的藥物,利血平 （reserpine）蘿芙木樹根提取物幾種生物堿之一。在印度，蘿芙木根是作為治療蛇咬傷和鎮(zhèn)靜的藥物。1918年，發(fā)現(xiàn)蘿芙木根提取物具有抗高血壓作用。reserpine從提取物分離和鑒定出來，作為第一個(gè)從植物提取出有效的抗高血壓藥物被應(yīng)用。,,,,利血平的

64、理化性質(zhì),在光和熱的影響下，C-3位上發(fā)生差向異構(gòu)化現(xiàn)象，生成了3-異利血平，為無效異構(gòu)體。在酸或堿性條件下，兩個(gè)酯鍵水解，生成利血平酸。在光或酸的催化下，可氧化脫氫，首先生成3，4-二去氫利血平，為具有黃綠熒光的黃色物質(zhì)，進(jìn)一步氧化生成3,4,5,6-四去氫利血平，呈有藍(lán)色熒光，再進(jìn)一步氧化則生成無熒光的褐色和黃色聚合物。需避光保存。,,利血平的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用,抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg2+-ATP酶的活性，進(jìn)而影響去甲腎上腺素的儲(chǔ)藏和釋

65、放。導(dǎo)致神經(jīng)末梢遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻。 為歷史悠久的抗高血壓藥。用于輕、中度高血壓，兼有安定作用。副作用較多，鼻塞、嗜睡和腹瀉等。,作用機(jī)制相似的其他藥物,胍乙啶 （ guanethidine ），用其硫酸鹽；具有進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞囊泡中將去甲腎上腺素取代出來的作用；起到和reserpine相似的耗竭神經(jīng)遞質(zhì)的作用，降低血壓；不能透過血腦屏障，沒有中樞神經(jīng)反應(yīng)，但會(huì)出現(xiàn)體位性低血壓等其他反射反應(yīng)。,,,小結(jié),1. 重點(diǎn)藥

66、物：鹽酸普萘洛爾、硝苯地平、氨氯地平、鹽酸胺碘酮、卡托普利、氯沙坦、地高辛、硝酸甘油、洛伐他汀、阿托伐他汀鈣、吉非貝齊、氯吡咯雷、華法林鈉、利血平。2. 主要內(nèi)容： β受體拮抗劑、二氫吡啶鈣通道阻滯劑、ACEI、他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系；鈉、鉀通道阻滯劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；各類調(diào)血脂藥、抗血栓藥的發(fā)展現(xiàn)狀及作用機(jī)制，β受體拮抗劑的分類、作用特點(diǎn)及二氫吡啶鈣通道阻滯劑的立體化學(xué)，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；各類抗血栓藥的發(fā)展現(xiàn)狀及作