藥物化學(xué)第3章

1、中國藥科大學(xué) 尤啟冬,藥物化學(xué),第三章 藥物代謝反應(yīng)（Drug Metabolism),第一節(jié) 概 述（Introduction）,藥物代謝是指藥物分子被機體吸收后，在機體酶的作用下所發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)。,藥物代謝反應(yīng)類型,官能團(tuán)化反應(yīng)，又稱I相生物轉(zhuǎn)反應(yīng)化(phase I biotransformation)；使藥物分子中引入或轉(zhuǎn)化成某些極性較大的官能團(tuán)，使代謝產(chǎn)物的極性增大。結(jié)合反應(yīng)，又稱Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)（phas

2、e Ⅱbiotransformation）。藥物原型、或代謝產(chǎn)物在酶的作用下與內(nèi)源性的水溶性的小分子結(jié)合，產(chǎn)生無活性，有極好的水溶性的結(jié)合物，可通過腎臟經(jīng)尿排出體外。,第二節(jié) 藥物代謝的酶,Hepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation),,Extrahepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation),H

3、epatic non-microsomal enzymes (acetylation, sulfation,GSH, alcohol/aldehyde dehydrogenase,hydrolysis, ox/red),,,,,,,一、細(xì)胞色素P-450酶系,細(xì)胞色素P-450酶系是主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他化學(xué)物質(zhì)的代謝、去毒性中起到非常重要的作用。CYP-450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組血紅素耦聯(lián)

4、單加氧酶，需輔酶NADPH和分子氧共同參與，主要進(jìn)行藥物生物轉(zhuǎn)化中的氧化反應(yīng)（包括失去電子、脫氫反應(yīng)和氧化反應(yīng)）。,NADPH：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,細(xì)胞色素P450催化羥基化反應(yīng),,,e-,e-,Drug,CYP-450催化化合物氧化反應(yīng)的類型,人的不同亞型CYP在藥物代謝中的作用,二、還原酶系,還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子、加氫反應(yīng)、脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將非胺類含氮化合

5、物還原成胺類，便于進(jìn)入第Ⅱ相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。,,參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)的酶系主要是一些氧化-還原酶系。這些酶具有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能。另一個重要的酶系是醛-酮還原酶，這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶。在藥物代謝中起作用的其他還原酶還有谷胱甘肽氧化還原酶和醌還原酶。,三、過氧化物酶和單加氧酶,過氧化物酶屬于血紅素蛋白，是和CYP-450單加氧酶最為類似的一種酶。這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進(jìn)

6、行電子轉(zhuǎn)移，通常是對雜原子進(jìn)行氧化（如N-脫烴基化反應(yīng)）和1,4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。其他的過氧化物酶還有前列腺素-內(nèi)過氧化物合成酶、過氧化氫酶及髓過氧化物酶（myeloperoxidase）。單加氧酶中除了CYP-450酶系外，還有黃素單加氧酶（flavin monooxygenase，F(xiàn)MO）和多巴胺β-羥化酶（dopamine β-hydroxylase）。,四、水解酶,水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的水解代謝，這些非特定的水解

7、酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。然而哺乳類動物的組織中也含有這些水解酶，使藥物發(fā)生水解代謝。但是藥物在肝臟、消化道及血液中更易被水解。酯水解酶包括酯酶、膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶（epoxide hydrolase）等，它們和酯水解酶的作用相似。通常酰胺類化合物比酯類化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物

8、是以原型從尿中排出。,第三節(jié) 第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化(Phase Ⅰ Biotransformation),一、氧化反應(yīng)（Oxidations）,藥物代謝中的氧化反應(yīng)包括失去電子、氧化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)等，是在CYP-450酶系、單加氧酶、過氧化物酶等酶的催化下進(jìn)行的反應(yīng)。,按藥物的結(jié)構(gòu)可將氧化反應(yīng)分為以下幾類,（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化,（二）飽和碳原子的氧化,（三）含氮化合物的氧化,（四）含氧化合物的氧化,（五）含硫化合物的氧化,（六

9、）醇和醛的氧化,（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化,1．含芳環(huán)藥物的代謝,,,苯妥英（phenytoin）,保泰松（phenylbutazone） 羥基保泰松（oxyphenbutaxone）,芳環(huán)上取代基的性質(zhì)對羥基化反應(yīng)有較大的影響。如芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化反應(yīng)就不易發(fā)生，如丙磺舒。當(dāng)藥物結(jié)構(gòu)中同時有兩個芳環(huán)存在時，氧化代謝反應(yīng)多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上，如地西泮。,,丙磺舒

10、 R= OH 4-羥基地西泮 R= H 地西泮,2．含烯烴和炔烴藥物的代謝,烯烴的氧化與芳環(huán)類似，也生成環(huán)氧化物中間體，但該中間體的反應(yīng)性較小，進(jìn)一步代謝生成反式二醇化合物，而不與生物大分子結(jié)合。,,具有抗驚厥活性,,,卡馬西平,,黃曲霉素B1（aflatoxin B1） 環(huán)氧化合物 共價鍵化合物,黃曲霉素B1（aflatoxi

11、n B1）經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會進(jìn)一步與DNA作用生成共價鍵化合物，是該化合物致癌的分子機理。,,炔烴反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。,,（二）飽和碳原子的氧化,1.含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化,烷烴類藥物經(jīng)CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物，酶在催化時具有的區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。含自由基的中間體也會在

12、CYP-450酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。,,長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基，稱為ω-氧化；氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱ω-1 氧化。,含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如口服降糖藥醋磺已脲的主要代謝產(chǎn)物是反式4-羥基醋磺環(huán)已脲。,,,,2. 和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化,當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時，如羰基的?碳原子、芐

13、位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強，在CYP-450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。,,地西泮（diazepam） 替馬西泮（temazepam）,,鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛（pentazocin）的烯丙基的雙鍵上有二個甲基，氧化代謝生成二個產(chǎn)物，順式羥甲基化合物和反式羥甲基化合物,順式羥甲基化合物,反式羥甲基化合物,,氧化羥基化反應(yīng)是在酶的催化下進(jìn)行的，因而有立體選擇性。如β

14、-受體阻滯劑的抗高血壓藥物美托洛爾（metoprolol），在氧化代謝時生成兩個對映異構(gòu)體1′R和1′S，其比例取決于2位另一取代基的立體化學(xué)。2R-美托洛爾代謝產(chǎn)物的比為（1′R，2R）/（1′S，2R） = 9.4，而2S-美托洛爾得到代謝產(chǎn)物比為（1′R，2S）/（1′S，2S）= 26。,,美托洛爾（metoprolol） 1′R ： R1=H，

15、R2=OH； 1′S： R1= OH，R2=H,（三）含氮化合物的氧化,含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)；另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。,,N-脫烷基和氧化脫氨是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不同方面，本質(zhì)上都是

16、碳-氮鍵的斷裂，條件是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子（即?-氫原子），該?-氫原子被氧化成羥基，生成的?-羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解。其過程中，在CYP-450酶的作用下，氮原子和?-碳原子上發(fā)生電子轉(zhuǎn)移所致。,1. N-脫烷基化和脫氨反應(yīng),,,β受體阻滯劑普萘洛爾（propranolol）的代謝，有兩條不同途徑。,,氯胺酮（ketamine）為甲基仲胺，代謝后先生成脫甲基產(chǎn)物。后者由于氨基的?-碳原子為叔碳原子，不能

17、進(jìn)行氧化羥基化，得不到進(jìn)一步氧化脫氨基產(chǎn)物。,氯胺酮（ketamine） 脫甲基產(chǎn)物,,,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用較大,,胺類化合物氧化N-脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含?氫原子的基團(tuán)。取代基的體積越小，越容易脫去。對于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快。,,2. N-氧化反應(yīng),,,參與N-氧化的酶類有黃素單加氧酶、CYP-450酶系及單胺氧

18、化酶（MAO）。胺類的N-氧化反應(yīng)是可逆反應(yīng)，在CYP-450酶系和其他還原酶的作用下，氧化生成的N-氧化物又能脫氧還原成胺。 叔胺經(jīng)N-氧化后生成化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的N-氧化物，而不再進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng)，如抗高血壓藥胍乙啶（guanethidine），在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。,胍乙啶（guanethidine） N-氧化物,,

19、伯胺和仲胺類化合物也可氧化代謝生成N-氧化物，但生成的N-氧化物不穩(wěn)定，會進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng)，生成一系列含氮氧化物。,,芳香伯胺由于無?-氫原子的存在，可以氧化生成N-羥基胺。如抗麻風(fēng)病藥氨苯砜（dapsone）的氧化。,氨苯砜 dapsone,,芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羥基胺會在體內(nèi)第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中結(jié)合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團(tuán)，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白質(zhì)、DNA及RNA反

20、應(yīng)生成烷基化的共價鍵，產(chǎn)生毒副作用。,,酰胺類藥物也會經(jīng)歷N-氧化代謝。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有這樣的反應(yīng)，得到的是N-羥基化合物；而叔胺的酰胺不進(jìn)行N-氧化反應(yīng)。芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成的羥胺中間體會被活化，然后和生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒和致癌的毒性。,（四）含氧化合物的氧化,含氧化物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行O-脫烷基化反應(yīng)。其O-脫烷基化反應(yīng)的機制和N-脫烷基

21、化的機制一樣，首先在氧原子的α-碳原子上進(jìn)行氧化羥基化反應(yīng)，然后C-O鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物（醇或酚），以及羰基化合物。,,芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng) 。如可待因（Codeine）在體內(nèi)有8% 發(fā)生O-去甲基化，生成嗎啡。,,嗎啡,可待因,氧去甲基化,,（五）含硫化合物的氧化,含硫原子的藥物，相對而言比含氮、氧原子的藥物少。這些藥物主要經(jīng)歷三個氧化代謝反應(yīng)：S-脫烷基、氧化脫硫和S-的氧化。,1．S-脫烷基 芳

22、香或脂肪族的硫醚通常在CYP-450酶系的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。,6-甲巰嘌呤 巰嘌呤,,2．氧化脫硫 氧化脫硫反應(yīng)主要是指對碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=O）和磷-氧雙鍵（P=O）。,,,脫硫,硫噴妥,

23、,3．S-氧化反應(yīng) 硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫S-烷基代謝外，還會在黃素單加氧酶或CYP-450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會被進(jìn)一步氧化生成砜。,,西咪替丁,（六）醇和醛的氧化,含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接排出體外。,二、

24、還原反應(yīng)（Reductions）,（一）羰基的還原醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇，醇可進(jìn)一步與葡萄糖醛酸結(jié)合成苷，或與硫酸結(jié)合成酯而易于排泄。羰基還原后有時可產(chǎn)生手性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮的活性較小的S（+）異構(gòu)體還原代謝后，生成（3S，6S）-α-（-）美沙醇。,,美沙酮 （3S，6S）-α-（-）美沙醇,,（二）硝基的還原硝基的還原是一個多步驟過程，中間經(jīng)歷了

25、亞硝基、羥基胺等中間步驟。,,,（三）偶氮基的還原偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進(jìn)行的。,柳氮磺吡啶 磺胺吡啶 5-氨基水楊酸,三、脫鹵素反應(yīng)（Dehalogenation）,氧化脫鹵素

26、反應(yīng)是許多鹵代烴常見的代謝途徑。CYP-450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。這一反應(yīng)需被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個α-氫原子。,氯霉素,四、水解反應(yīng)（Hydrolysis）,水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺 。,第四節(jié) 第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化（Phase Ⅱ Biotransform

27、ation）,第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反應(yīng)（conjugation），是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。,,,結(jié)合反應(yīng)的分類,,藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合是藥物代謝中最常見的反應(yīng)。其結(jié)合過程分兩步進(jìn)行。,,尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸,一、葡萄糖醛酸的結(jié)合（Glucuronic A

28、cid Conjugation）,和葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基（pKa 3.2）和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。,含有羥基的藥物形成醚型的O-葡糖醛苷酸，如嗎啡，氯霉素；含羧酸的藥物，可生成酯型葡萄糖苷酸，如吲哚美辛。由于含羥基、羧基的藥物及可通過官能團(tuán)代謝得到羥基和羧基的代謝產(chǎn)物的藥物較多，且體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來源豐富 ，所以該過程是這些藥物主要的代謝途徑。,,嗎啡葡糖

29、醛苷酸 　 氯霉素葡糖醛苷酸 吲哚美辛葡糖醛苷酸,含氨基、硫基的藥物也可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。,,磺胺-N-葡萄糖醛酸苷 　 丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷,肝腸循環(huán)（Entero-hepatic circulation）,,分子量大于300,經(jīng)膽汁排泄,,有些藥物在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后，水溶性增高，分泌

30、入膽汁，排入腸道，在腸道細(xì)菌酶作用下水解釋放出原型藥物，又被腸道吸收進(jìn)入肝臟。,二、硫酸酯化結(jié)合（Sulfate Conjugation）,由于機體的硫酸源較少，且硫酸酯酶的活性強，形成的硫酸結(jié)合物易分解，故藥物與硫酸結(jié)合不如與葡萄糖醛酸結(jié)合那樣普遍。硫酸酯化結(jié)合過程是在磺基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferase）的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。,,,PAP

31、S,,沙丁胺醇硫酸酯 　　　　　 異丙腎上腺素硫酸酯,該代謝過程主要存在于一些含酚羥基的內(nèi)源性化合物如甾體激素、兒茶酚、甲狀腺素的滅活及結(jié)構(gòu)與其相似藥物如沙丁胺醇和異丙腎上腺素等的代謝。,,羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物，在形成磺酸酯后，由于N-O鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性和致癌性。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西?。╬henacetin）

32、，在體內(nèi)會引起肝、腎毒性。,,非那西?。╬henacetin）,,,,,,三、與氨基酸的結(jié)合（Conjugation with Amino Acid）,含有羧基的藥物或代謝物可與體內(nèi)氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結(jié)合代謝物。,,,R’ = -CH2COOH 　　　　　 甘氨酸 R’ = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺,,,CoASH,AMP,RCO-S-CoA,,R’NH,,CoASH

33、,,RCO-NHR’,RCO-NHR’,乙酰合成酶,N-?；D(zhuǎn)移酶,,抗組胺藥溴苯那敏（brompheniramine）經(jīng)生物轉(zhuǎn)化的第Ⅰ相反應(yīng)代謝后形成羧酸化合物，然后和甘氨酸反應(yīng)，形成甘氨酸的結(jié)合物。,,四、谷胱甘肽結(jié)合（Glutathione Cojugation）,谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸的巰基具有較強的親核作用，可與帶強親電基團(tuán)的藥物或其代謝物結(jié)合，形成S-

34、取代的谷胱甘肽結(jié)合物。,,谷胱甘肽,,,,谷胱甘肽與藥物的結(jié)合過程：,,五、乙?；Y(jié)合（Acetylation）,芳伯胺藥物在代謝時大都被乙?；Y(jié)合。酰胺類藥物在水解后，芳硝基類藥物在還原后形成的氨基，都可能進(jìn)行乙?；Y(jié)合。乙?；磻?yīng)是以乙酰輔酶A（acetyl CoA）作為輔酶，在?；D(zhuǎn)移酶（acyltransferase）的催化下進(jìn)行的。,六、甲基化結(jié)合（Methylation）,藥物分子中的含氮、氧、硫的基團(tuán)都能進(jìn)行甲基化反應(yīng)，

35、反應(yīng)大多需在特異性或非特異性的甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行。如在鎂離子和兒茶酚-3-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的催化下，可使兒茶酚結(jié)構(gòu)的藥物或代謝物甲基化。苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）可催化內(nèi)源性和外源性的苯乙醇胺類甲基化。甲基化結(jié)合反應(yīng)對一些內(nèi)源性的活性物質(zhì)如兒茶酚胺的滅活起著重大的作用。,,甲基化反應(yīng)是在甲基轉(zhuǎn)移酶（methyl transferase）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）為輔酶進(jìn)行的反應(yīng)。,,小結(jié),由上述

36、過程可以看出結(jié)合反應(yīng)需要消耗內(nèi)源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸等。在較大劑量使用（誤用）藥物時，即意味著藥物代謝中需要比正常量多的內(nèi)源性小分子化合物。當(dāng)超過了機體中這些小分子的供給能力，就會產(chǎn)生藥物中毒。,第五節(jié) 藥物代謝在藥物研究中的作用（Role of Drug Metabolism in Drug Research）,通過對藥物代謝的研究，人們能從定性、定量及動力學(xué)方面來了解藥物在體內(nèi)的活化、去活化、解毒及產(chǎn)生毒性的過

37、程。對于藥物化學(xué)家來講，通過對藥物代謝原理和規(guī)律的認(rèn)識，可以合理地設(shè)計新藥，指導(dǎo)新藥的研究和開發(fā)。,一、設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥（Design and Discovery of New Drugs）,通過對藥物代謝產(chǎn)物的研究來尋找新藥的例子，在藥物化學(xué)的新藥研究中已舉不勝舉。例如，磺胺就是百浪多息的代謝產(chǎn)物，通過對磺胺的研究，發(fā)現(xiàn)了一大批磺胺類藥物。從研究代謝產(chǎn)物設(shè)計新藥至今仍是藥物化學(xué)研究中的一個重要方法，從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物仍是先導(dǎo)物

38、的一個重要來源。,（一）尋找和發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物,（二）先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾,利用藥物代謝的知識來進(jìn)行先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾的方法有很多，藥物的潛伏化（drug lantentiation）和軟藥（soft drugs）設(shè)計是化合物結(jié)構(gòu)修飾常用的方法。藥物的潛伏化又包括前藥（prodrugs）和生物前體（bioprecursor）。,,,氨芐西林（ampicillin） 匹氨西林（pivampicill

39、in）,將肌肉松弛藥十烴溴銨結(jié)構(gòu)中的兩個氮正離子之間引入二個易水解的酯基，得到氯化琥珀膽堿。氯化琥珀膽堿中兩個氮正離子之間的距離和十烴溴銨相同，產(chǎn)生的肌肉松馳作用相同，但氯化琥珀膽堿在體內(nèi)易被血漿中酯酶水解生成琥珀酸和膽堿，從而縮短了其作用時間，減少了副作用。,,,十烴溴銨 氯化琥珀膽堿,（三）對新藥研究的指導(dǎo)作用,在新藥研究和

40、開發(fā)的早期階段，要盡早研究活性化合物的代謝。探索可能發(fā)生代謝的部位，推測可能發(fā)生的反應(yīng)，估計可能出現(xiàn)的代謝物。分離和鑒別代謝過程中出現(xiàn)的中間體，并研究其自身的藥理和毒理性質(zhì)，在臨床前和早期臨床研究期間，通過其代謝的研究，了解和得到許多藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準(zhǔn)備。,二、優(yōu)化藥物的藥動學(xué)性質(zhì),（Optimization of Drug Pharmacokinetics）,（一）通過修飾縮短藥物的作用時間

41、 在某些藥物的結(jié)構(gòu)中引入一些在體內(nèi)代謝過程中容易被代謝的基團(tuán)，從而使原有藥物在體內(nèi)的作用時間縮短。這種修飾后得到的藥物和原有藥物相比，在治療作用、吸收、分布等方面沒有多大差異，但由于作用時間的改變，可以避免一些可能的副作用。,（二）通過修飾延長藥物的作用時間,為了延長藥物的作用時間，減少藥物在體內(nèi)被代謝后失去活性，通常通過對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，引入立體位阻較大的基團(tuán)，或引入難以被代謝的基團(tuán)，來降低藥物在體內(nèi)代謝的速度。,,

42、利多卡因用于治療心律失常時，只能通過注射給藥，因為口服給藥時，利多卡因首先經(jīng)肝臟代謝脫乙基，后者會被微粒體酰胺酶迅速水解生成無活性的二甲苯胺。利多卡因的衍生物妥卡尼因為結(jié)構(gòu)中存在α-甲基甘氨酸，在肝臟僅僅被緩慢代謝，是一個有效的口服抗心律失常藥物。,利多卡因 利多卡因代謝產(chǎn)物 妥卡尼,（三） 通過修飾提高藥物的生物利用度,某些藥物在體

43、內(nèi)易于代謝，并生成結(jié)合產(chǎn)物排出體外，結(jié)果降低了藥物的生物利用度。如研究口服避孕藥（3-28）時發(fā)現(xiàn)其6位極易被氧化生成羥基。極性基團(tuán)羥基的引入通常更易生成結(jié)合物，從而被迅速消除。根據(jù)這一研究結(jié)果，若在該藥物6位引入甲基后得到醋酸甲地孕酮（megestrol acetate），可以減少代謝，延長藥物的療效，從而提高藥物的生物利用度。,（3-28） 醋酸甲地孕酮,（四）指

44、導(dǎo)設(shè)計適當(dāng)?shù)膭┬?口服給藥的藥物在其到達(dá)作用部位時，首先要經(jīng)過胃腸道的消化酶及胃腸道壁和肝臟中存在的藥物代謝酶的代謝去活化作用，這就是通常稱為的“首關(guān)效應(yīng)”。藥物經(jīng)過這些酶的作用，會使活性大大下降。例如：鎮(zhèn)痛藥美普他酚（meptazinol）口服給藥時，有非常高的“首關(guān)效應(yīng)”，生成葡萄糖醛酸結(jié)合物，而排出體外，減少其活性。如果將口服給藥改成直腸給藥，可以避免“首關(guān)效應(yīng)”的發(fā)生，增加藥物的生物利用度。,,美普他酚,三、解釋藥物的作用機制