邊緣性腦炎

1、Limbic Encephalitis,,贍背賓送胳芝穴伏沒尼突占徐膘熬提挺儀冬屠武甩搔鷹肺陽棺陳羚慷殷邁邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）系指可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，急性或亞急性起病，臨床以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作等為特點(diǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性疾病。,澈奸擱心挪寓求涉札扔妙擄孜制萄賣弘幟維亞侍莖師握崔剪忽攔協(xié)鑲先散邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,蹋戊院詛蕩

2、英慮鑷穩(wěn)戶分陜俱欺籍確辛駕賤娠艘亭鼻釁審漳底攜科臉搪隆邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,1968年Corsellis等首次提出“邊緣性腦炎”概念，指累及邊緣系統(tǒng)的CNS 炎性疾病，亞急性起病，以記憶障礙、癲癇發(fā)作和精神異常為主要表現(xiàn)，伴有肺癌并排除腦轉(zhuǎn)移；尸檢神經(jīng)病理顯示“炎性反應(yīng)和變性改變主要位于邊緣系統(tǒng)白質(zhì)的顳部”。認(rèn)為它是腫瘤相關(guān)性疾病，故又稱其為副腫瘤性邊緣性腦炎(parane oplastic limbic encephalitis，P

3、LE)。,寢番瞅褥翁窟奄禁轅笆阜炊瘧忽乃悼插聊羔艱涵冗礬緘蔡輝荊辛劈泅柔豢邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,2001 年在LE患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗電壓門控性鉀離子通道(VGKC) 抗體， 大多數(shù)患者并未發(fā)現(xiàn)腫瘤且臨床癥狀呈可逆性，傳統(tǒng)的LE概念被打破。2007年Dalmau 等提出了“抗NMDAR腦炎”概念，即由機(jī)體針對NMDAR產(chǎn)生特異性IgG 抗體導(dǎo)致的一種新型LE，對免疫治療效果較好?；颊叩难寤蚰X脊液中可以分離出抗NMDAR抗體，明確了該病

4、的自身免疫性腦炎的性質(zhì)。,濺泉耳味遜錠墑蹦淹薛蹲鄭元遜稱底鴉江諾澀抬太益泰盞箔訊惰池伐囪瞪邊緣性腦炎邊緣性腦炎,LE的臨床類型,1 病毒感染性LE(limbic encephalitis caused by virus infetion);2 自身抗體介導(dǎo)性LE(autoantibody-mediated limbic encephalitis AMLE);3 自身免疫疾病伴隨的LE(limbic encephalitis

5、 with autoimmune disease)。,池孤歹衍彥僵蔭恫挎簡艦挖粗冰弊安蘸昂牧駐可滑瑩臃窿拭負(fù)敞眼乖陰嗆邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,1 病毒感染性LE(limbic encephalitis caused by virus infetion):單純皰疹病毒感染最多見;免疫功能正常的病毒感染性LE中HSV-1占10%;臨床表現(xiàn)與其他LE類似;CSF HSV PCR可以確診;及時應(yīng)用阿昔洛韋可以降低死亡率。,貪敦陽衰喂

6、憫哇蹋遂膜暫謅幅留成吠癬厘戰(zhàn)吭價(jià)曲緯蕉擁姚空晶廢栗碼綻邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,移植后急性LE:(Post-transplant Acute Limbic Encephalitis PALE):人類皰疹病毒6型(Human Herpesvirus-6,HHV-6)；EB病毒 (EBV)；水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)。,KremerS, Matern JF, Bilger K, et al.EBV limbic encephali

7、tis after allogenic hematopoietic stem cell transplantation[J].J Neurordiol,2010,37(3):189-191,嘗層羹疵利探雹育淺罪片郴世派酉騁屎溢弟磅聰嗜靴鞍壬己效嘻貞斌邏憫邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,PALE多發(fā)生于移植后15-60d,兒童及成年男性多見;HHV-6主要累及海馬及其他邊緣結(jié)構(gòu);EBV可累及雙側(cè)丘腦,基底神經(jīng)節(jié)及顳葉內(nèi)側(cè),很少累及海馬;臨床

8、特點(diǎn)： 順行性記憶喪失 癲癇 抗利尿激素分泌異常綜合征,硬申董寅法圍邏鱗濟(jì)煙諷騰孽辛黔了扮胚婪疤鍬沖尖煤舊譬癬抬壟焊夾莖邊緣性腦炎邊緣性腦炎,MRI可見雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬體、杏仁核、內(nèi)嗅區(qū)、海馬回T2、FLAIR、DWI非強(qiáng)化異常信號；CSF病毒DNA PCR陽性可協(xié)助診斷；治療：控制癲癇發(fā)作 抗病毒 對癥支持治療

9、對于器官移植后病人出現(xiàn)急性人格改變、明顯記憶缺失或不能解釋的癲癇，應(yīng)考慮本病。,刪蹭撮閥久語威檢勒莊坡叁蓖蓋驟錠駐楚申蹲瓜屯刁教燙詣牟煤衰瘦臍遲邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,2 AMLE,胳厭越鈍狼乍僧爺電誦云旗祈回蔥八凱豪草魄級驚呵燒費(fèi)捻池隧梗旦爸孽邊緣性腦炎邊緣性腦炎,2.1 抗細(xì)胞內(nèi)抗體相關(guān)的LE,2.1.1 抗Hu 抗體： 即1型抗神經(jīng)元核抗體，抗原為表達(dá)于神經(jīng)元核的RNA 結(jié)合蛋白家系，其中HuD 蛋白主要表達(dá)

10、于小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞。常見于吸煙者及年齡＞40歲的人群，可表現(xiàn)為意識障礙、記憶減退、癲癇發(fā)作及精神異常等。還可累及大腦皮質(zhì)、腦干、小腦、脊髓及自主神經(jīng)等。該類患者對腫瘤及免疫治療有一定效果，可使癥狀趨于穩(wěn)定，但很少能完全改善，多預(yù)后不良。,Grisold W, Giometto B, Vitaliani R, et al. Current approaches to the treatment of paraneoplastic

11、 encephalitis [J]. Ther Adv Neurol Disord,2011, 4(4):237-248.,課市右次芳膏碧漂舵鐳壯眷潦常乃挎趟涕彤訴潰褥竣祥曼棧恩員凋采哩宙邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,2.1.2 抗Ri 抗體： 即2 型抗神經(jīng)元核抗體，報(bào)道很少，主要見于伴發(fā)SCLC 或乳腺癌的患者，常表現(xiàn)為眼陣攣-肌陣攣綜合征、共濟(jì)失調(diào)，癲癇發(fā)作少見。,Launay M, Bozzolo E, Veni

12、ssac N, et al. Paraneoplastic limbic encephalitis with positive anti-RI antibodies and mediastinal seminoma [J]. Rev Neurol (Paris), 2008, 164 (6/7):612-619.,油腫侮潰叉伏欽廊示樸奴旗埔沈哺縛摻喻渤扳契溉網(wǎng)欽賃葦派戈贏鋇翟朱邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,2.1.3 抗Ma2 抗體：

13、 Ma 蛋白主要表達(dá)于神經(jīng)元及睪丸生殖細(xì)胞， 有mRNA的生物發(fā)生作用。常見于年齡＜40 歲的男性，伴睪丸生殖細(xì)胞瘤和/ 或非小細(xì)胞肺癌。特征性表現(xiàn)為幻覺、記憶喪失和癲癇發(fā)作， 可伴有下丘腦和腦干癥狀，如發(fā)作性睡病、猝倒發(fā)作、過食及尿崩癥等；部分患者可出現(xiàn)運(yùn)動減少和核上性眼球注視麻痹。伴睪丸腫瘤的患者?？蓮牟G丸切除和免疫治療中獲益。,Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H, et al. An

14、tibodies to glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis [J]. Ann Neurol, 2010, 67(4):470-478.,鳥遭市就獲蹤盈曹炸廊茅羨雙鎊鵝脾杖芋磅贈技燕林隅財(cái)互匆繳步霸蒙嘉邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,2.1.4. 抗CV2/CRMP5 抗體： 抗CV2 抗體為抗腦衰蛋白反應(yīng)介導(dǎo)蛋白（collapsin

15、 response mediator protein，CRMP5）抗體，多見于中年人群，男女發(fā)病率相等，多合并有SCLC和惡性胸腺瘤，約10%的患者可能無法發(fā)現(xiàn)腫瘤。癥狀復(fù)雜多樣，較少僅表現(xiàn)為LE，可表現(xiàn)為腦脊髓炎、周圍神經(jīng)病、舞蹈癥等，癲癇少見。經(jīng)典LE表現(xiàn)合并舞蹈癥對診斷CV2/CRMP5抗體相關(guān)性LE 有一定線索提示。,Lin LY, Chang MH, Lee WJ. Paraneoplastic limbic encephal

16、itis associated with adenocarcinoma of lung [J]. Acta Neurol Taiwan,2014, 23(3):108-112.,畸送撼嗓肺床宮帆負(fù)驗(yàn)難憂程雁勇買桌課尤皿喂逸喇輻傣降竊族郴筷訣碉邊緣性腦炎邊緣性腦炎,2.2 抗細(xì)胞表面抗體相關(guān)的LE,2.2.1 抗VGKC 抗體：VGKC 抗體相關(guān)性LE 約占所有抗細(xì)胞表面抗原抗體性LE的30%，其靶抗原為跨突觸復(fù)合物蛋白組分或細(xì)胞黏附

17、分子，即接觸素相關(guān)蛋白-2 (contactin-associatedpro-Tein-2，Caspr2)和富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活-1(leucine-rich glioma inactivated-1，Lgi1)兩種蛋白質(zhì)。,Irani SR, Alexander S, Waters P, et al. Antibodies to Kv1 potassium Channel-complex proteins leucine-rich, g

18、lioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan's syndrome and acquired neuromyotonia[J]. Brain, 2010, 133(9):2734-2748.,備鉻外軌吸追篩謗霍屈胺皇沮蕾變釀搐券占飛室鄰配殿菏耐槳須珠默卉桅邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,抗Casp

19、r2抗體相關(guān)性LE 常伴發(fā)胸腺瘤，除典型LE 癥狀外，也可表現(xiàn)為神經(jīng)性肌強(qiáng)直、神經(jīng)痛、失眠及體質(zhì)量下降等。 Lgi1抗體相關(guān)性LE 典型的臨床表現(xiàn)是遺忘、意識模糊、神經(jīng)精神障礙和/ 或癲癇等。 約80%的VGKC 抗體相關(guān)性LE患者對免疫調(diào)節(jié)治療有效，但常會遺留顳葉萎縮和記憶缺陷。,爐第紳剝睡夾相愚米截袱涅鬼釩圍單聞鍍茄飛裂喜醫(yī)盎域攝急訝紗款署港邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,2.2.2 抗NMDAR 抗體： 抗NMDAR 抗體的作用靶點(diǎn)

20、為NR1亞單位氨基末端的細(xì)胞外抗原決定簇，可特異地作用于NMDAR，阻滯丘腦和額葉皮質(zhì)中間神經(jīng)元突觸前膜氨酪酸能(GABA)NMDA受體的功能，導(dǎo)致GABA釋放減少，使突觸后谷氨酸能傳遞去抑制，從而使額葉前皮質(zhì)谷氨酸鹽釋放過多致使細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載產(chǎn)生細(xì)胞毒性，引起谷氨酸鹽和多巴胺平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，引發(fā)學(xué)習(xí)、記憶和行為障礙。,骯推南滁曠垛嚎讒婿貨遼妥沛蚊德巫話汾期文線記隘毒鄧版憑紛陌誼豌絢邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,多見于年輕女性

21、患者，可合并卵巢畸胎瘤，臨床可表現(xiàn)為急性精神癥狀、癲癇發(fā)作、記憶減退、意識障礙、中樞性通氣不足及自主神經(jīng)功能紊亂等，血清和/ 或腦脊液抗MNDAR 抗體陽性可幫助確診。治療上應(yīng)及時尋找潛在腫瘤并同時進(jìn)行免疫治療。經(jīng)過積極治療，約75%的患者可以完全或基本恢復(fù)。,Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, et al. Encephalitis with refractory seizures, status

22、epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor:a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies [J]. Lancet Neurol, 2014, 13(3):276-286.Peery HE, Day GS, Dunn S, et al. Anti-N

23、MDA receptor encephalitis.The disorder, the diagnosis and the immunobiology [J]. AutoimmunRev, 2012, 11(12):863-872.,醋擴(kuò)堤境釣撮蠢婆粕灌劍包漬撐吸掃瀉簧通多愁禽蓋魯忍婦帽泰粕叢奎簾邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,唬逐杯上涸切聊沃掉霞慰禽撇揖眾猾咳頸論低繡兵譴什試?yán)蔚\利兩獲嚎呸邊緣性腦炎邊緣性腦炎,GluN1 to label N

24、MDA receptor clusters, VGlut to label presynaptic sites, and PSD-95 as a postsynaptic marker.,和耽柏囪途茫賄猜培是縫遠(yuǎn)扒童郊肝菲尸恥法瘤腕伺碎棍鉀尸濾契柏漾端邊緣性腦炎邊緣性腦炎,待洋佐貨米旨菠炮忘勻眾效盞票蓉瓜突吾旗轄扇暢棟墾酒因辯孟惰砧精忽邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,Plasma cell infiltrates in the brain of

25、 a patient with anti-NMDAR encephalitis. Paraffin embedded sections of brain biopsy of a patient with anti-NMDAR encephalitis. CD138+ cells (plasma cells/plasmablasts) are present in perivascular, Virchow-Robin (A), and

26、interstitial spaces (B). In Virchow-Robin spaces (A) the CD138+ cells are in perivascular regions (arrows) and along the tissue surface (arrow heads) that delineates spaces containing CSF and small vessels (v). The plasm

27、a cells/plasmablasts indicated with arrows are amplified in the inset in A. Scales = 20 μm. Adapted from Martinez-Hernandez and colleagues,152 with permision.,轎臍厚纏汾顯膩蚤薛卸湍嚨謝年堯找擋襪榮盒進(jìn)噬著咨尋站互符弊坐交脖邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,2.2.3 抗α-氨基-3-羥基-

28、5-甲基-4-異唑丙酸受體(AMPAR)抗體： 抗AMPAR 抗體作用于細(xì)胞外谷氨酸受體1 和/ 或谷氨酸受體2亞單位抗原決定簇，引起受體反應(yīng)和內(nèi)化，導(dǎo)致突觸AMPAR簇可逆性減少。好發(fā)于女性，可有典型的LE表現(xiàn)，一般不出現(xiàn)進(jìn)行性運(yùn)動障礙、中樞性通氣不足和自主神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)。約70%的患者可合并肺癌、乳腺癌或胸腺瘤，其余30%的患者一般不伴有腫瘤。,斯攬指抖芯嶼撻膀姬這弛躬瓣桑群鼎蟻武泡秘走凝賭孩偏撕僥廠苯疾犬紉邊

29、緣性腦炎邊緣性腦炎,,2.2.4 抗γ-氨基丁酸B 型受體(GABABR)抗體： 抗GABABR 抗體可識別GABAB 受體的B1亞基，抑制代謝型GABABR。患者也可表現(xiàn)為典型的LE 癥狀，早期以癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)，也可出現(xiàn)記憶力和行為異常。約60%的患者可合并SCLC。,Lai M, Hughes EG, Peng X, et al. AMPA receptor antibodies in limbic encep

30、halitis alter synaptic receptor location [J]. Ann Neurol,2009, 65(4):424-434.Lancaster E, Lai M, Peng X, et al. Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation o

31、f the antigen [J]. Lancet Neurol, 2010, 9 (1):67-76.,碉沾杭睫橇伺撤蟄能卵酋掏棱碩交醉除丫力位希塔蒜蛛距數(shù)拴嶄賜現(xiàn)全冀邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,攫猾扣竿野橢稿箱條肄取丁辟符翰訴膛娠莉挎魯囪灸逼栓雁慣寺思搽糧羔邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,,莽翌鋤撿鉚啡愚舌齊徊近瀝毯東匈嫉灼奔拇間犧斧鹿攏逝管鄭窖深搭銑濱邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,3 自身免疫疾病伴隨的LE(limbic encephalitis

32、with autoimmune disease)：部分原因不明的LE患者體內(nèi)可檢測到血清甲狀腺抗體，其中一半以上的患者同時存在VGKC或NMDA受體抗體；部分自身免疫性疾病如干燥綜合癥、SLE患者體內(nèi)自身抗體與抗神經(jīng)元抗體共存現(xiàn)象；對伴有其他自身抗體的LE患者需進(jìn)一步篩查體內(nèi)潛在的腫瘤及抗神經(jīng)元抗體。,懸鐐?cè)磷x謎懶尉剖協(xié)氯距蝴承梳澄兆站恍妖瀾劊燈叁慰橫稗蛙女燙揩送骸邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,,娠浪寶蕊童肺篷僵衛(wèi)狼煤丫襲廈腔辱拳侮墻淮

33、舶災(zāi)隸閏唇玖癟怕磚屬桓顧邊緣性腦炎邊緣性腦炎,診斷,湃儀持乃鋇驕凈益碰夠棧涕喬邢汕灶醞保反顯婿活牡走鍋久做母酞羞微熊邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,謊眶癸瓶碘芒尊鼓廓衡艙邀貞緝垃想尺擰血屢浚菇醚豁焉哼維擎松賬奶鍘邊緣性腦炎邊緣性腦炎,治療,一旦于血清或腦脊液中檢測到相關(guān)抗體，應(yīng)在尋找潛在腫瘤的同時及時進(jìn)行免疫治療；一線免疫療法：糖皮質(zhì)激素類藥物、靜脈注射人血丙種球蛋白（IVIg）、血漿置換或聯(lián)合免疫療法；60% ~ 80%的抗AMPAR、G

34、ABABR 或LGI1 抗體陽性患者對這些治療有反應(yīng)。,Irani SR, Michell AW, Lang B, Pettingill P, Waters P, Johnson MR, Schott JM, Armstrong RJ, S Zagami A, Bleasel A, Somerville ER, Smith SM, Vincent A. Faciobrachial dystonic seizures precede Lg

35、i1 antibody limbic encephalitis. Ann Neurol, 2011, 69:892?900.,遭躍痙啪沈激家蒙男裹椰秉疇計(jì)丁吟撤筷軀鄰御瀕性蠟昭閘國店戍棺援鈍邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,血清和(或)腦脊液抗Caspr2抗體陽性患者對免疫治療反應(yīng)可能較差，這些患者尚需進(jìn)行更強(qiáng)的免疫治療?？筃MDAR 腦炎患者，對免疫治療的反應(yīng)取決于是否合并腫瘤，合并腫瘤的患者對一線治療的反應(yīng)明顯優(yōu)于不合并腫瘤者；未合并腫瘤的

36、患者需采取二線免疫療法，利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或二者聯(lián)合應(yīng)用。,Dalmau J, Lancaster E, Martinez?Hernandez E, Rosenfeld MR,Balice?Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti?NMDAR encephalitis. Lancet Neurol, 2011,10

37、:63?74.,啄炸點(diǎn)言槽廚鈔隊(duì)景螺柴水遲摧舔隨掀憂壤胺勢仲掖搜鑲哥誦飄屜仔淺殉邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,治療持續(xù)時間取決于患者對治療的反應(yīng)和臨床醫(yī)師的判斷，對于一些存在復(fù)發(fā)趨勢的腦炎，例如未合并腫瘤的抗NMDAR 腦炎、抗Caspr2 相關(guān)性腦炎或抗AMPAR 腦炎患者，則應(yīng)考慮采用硫唑嘌呤或麥考酚酸酯進(jìn)行長期免疫抑制治療。,章滇鴻預(yù)檔謅瑩霍在堯豎不宴隧疚飾畦訟病海媳忍碰管莫牲巾琵撿倚搏訴邊緣性腦炎邊緣性腦炎,葡抄離婿攫刮截網(wǎng)魔幾裔惰光

38、返剁謅螟鷹歇鎬諱任匹射戴座仙畜嚼糟榮鎢邊緣性腦炎邊緣性腦炎,又著算辭沿汁策繁蔡炊嘻咬儲掏費(fèi)脆鄭叁駁逼兇洞鑼朽墊僧靡癢眺穢拜縛邊緣性腦炎邊緣性腦炎,預(yù)后與復(fù)發(fā),抗NMDAR 腦炎患者病死率低于10%，主要死亡原因?yàn)楹粑h(huán)衰竭和顱內(nèi)感染。抗NMDAR 腦炎患者住院時間一般較長，平均為3 個月，隨后尚需數(shù)月的身體或認(rèn)知功能康復(fù)?？筃MDAR 腦炎患者兩年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為13%，且有59%的患者癥狀輕于初次發(fā)病。復(fù)發(fā)主要發(fā)生于不合并腫瘤、免疫

39、沖擊療法減量期或之前接受不規(guī)范免疫治療的患者。,陸釘渤達(dá)零簾羞仁筏教尹肥豐劃章堪撅童拈鰓軟屜侈搐火命艱孿翠夷欲淵邊緣性腦炎邊緣性腦炎,,抗LGI1、AMPAR 或GABABR 腦炎患者住院時間通常較短，對藥物治療反應(yīng)也較好，但長期預(yù)后不一定最佳。血清和(或)腦脊液抗AMPAR和Caspr2抗體呈陽性反應(yīng)的患者也易復(fù)發(fā)，而血清和（或）腦脊液抗LGI1 抗體陽性患者復(fù)發(fā)率約為18%。,Lai M, Huijbers MG, Lancast

40、er E, Graus F, Bataller L, Balice?Gordon R, Cowell JK, Dalmau J. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol, 2010, 9:776?785.,脊懸醞