阿奇霉素在兒童急性上呼吸道感染的地位講義

1、阿奇霉素在兒童急性上呼吸道感染的地位,目錄,兒童上呼吸道感染流行病學(xué)和主要病原體希舒美獨(dú)特的藥代學(xué)特點(diǎn)希舒美在兒童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治療兒童上呼吸道感染中耳炎鼻竇炎咽炎扁桃體炎,兒童上呼吸道感染的流行病學(xué)和常見(jiàn)病原體,1. Am Fam Physician 2007;76:1650-8, 1659-602. Noboru，J Infect Chemother (2008) 14:180–1873 ARC

2、H PEDIATR ADOLESC MED/VOL 152, MAR 19984 Pediatrics. 2001;108(3):798-8085 Rhinology 2007;45(suppl 20): 1-1396 Pediatrics 2006;117;1871-1878,目錄,兒童上呼吸道感染流行病學(xué)和主要病原體希舒美獨(dú)特的藥代學(xué)特點(diǎn)希舒美在兒童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治療兒童上呼吸道感染中耳炎鼻竇炎咽

3、炎扁桃體炎,希舒美簡(jiǎn)介,希舒美為新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，確保感染組織中高濃度能有效覆蓋呼吸道感染的常見(jiàn)典型及非典型致病菌只需每天一次，療程短，依從性高,希舒美抗菌譜,革蘭陽(yáng)性需氧菌金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌（A組B-溶血性鏈球菌）、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬等革蘭陰性需氧菌流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、不動(dòng)桿菌屬、嗜肺軍團(tuán)菌、百日咳桿菌、 志賀菌屬 等厭氧菌脆弱類(lèi)桿菌、類(lèi)桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌等

4、性傳播疾病微生物沙眼衣原體、梅毒密螺旋體、杜克嗜血桿菌、球菌其他微生物包柔螺旋體（Lyme 病原體）、肺炎衣原體、肺炎支原體、人型支原體、脲素脲原體等,希舒美產(chǎn)品說(shuō)明書(shū),Adapted from: Schentag JJ and Ballow CH. Am J Med. 1991;91(Suppl 3A):5S-11S.,,病原體,,在感染部位釋放出阿奇霉素,阿奇霉素在吞噬細(xì)胞中濃集,吞噬細(xì)胞攜帶阿奇霉素并向感染部位運(yùn)送...,

5、,希舒美選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，確保感染組織中高濃度,希舒美在中耳液中濃度高，確保發(fā)揮高效抗菌活性,Adapted from: Pukander J et al. J Antimicrob Chemother. 1996;37(suppl C):53-61.Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90,希舒美在鼻竇液中濃度高，確保發(fā)揮高效抗菌活性,希舒美500mg 第1天，250mg 第2-

6、5天，用于急性鼻竇炎患者（n=5）,Karma P, et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1991; 10(10): 856-9Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90,希舒美在扁桃體組織中濃度高，確保發(fā)揮高效抗菌活性,Blandizzi C, et al Antimicrob Agents Chemother. 2002 May;46(5)

7、:1594-6 Baidwin DR, et al. Eur Respir J 1990;3:886-90,目錄,兒童上呼吸道感染流行病學(xué)和主要病原體希舒美獨(dú)特的藥代學(xué)特點(diǎn)希舒美在兒童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治療兒童上呼吸道感染中耳炎鼻竇炎咽炎扁桃體炎,希舒美在兒童上呼吸道感染指南中的地位,,1 Pediatrics. 2004;113(5):1451-1465 2 Am Fam Physician 2007;7

8、6:1650-8, 1659-603 Pediatrics. 2001;108(3):798-8084 W.J. Fokkens, V.J. Lund, J. Mullol et al. Rhinology 2007;45(suppl 20): 1-139.5 Pediatrics 2006;117;1871-1878,王愛(ài)霞主編?？咕幬锱R床合理應(yīng)用。人民衛(wèi)生出版社。2008；P116-117,我國(guó)《抗菌藥物臨床合理使用》——

9、 小兒急性上呼吸道感染的推薦用藥,目錄,兒童上呼吸道感染流行病學(xué)和主要病原體希舒美獨(dú)特的藥代學(xué)特點(diǎn)希舒美在兒童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治療兒童上呼吸道感染中耳炎鼻竇炎咽炎扁桃體炎,小兒急性中耳炎有關(guān)情況,急性化膿性中耳炎（AOM）中耳出現(xiàn)滲液，并有急性炎癥性病變的癥狀和體征,小兒急性中耳炎癥狀和體征,耳痛牽拉耳廓發(fā)熱易激惹嗜睡睡眠失調(diào),,,本照片蒙UB Schaad 教授許可使用,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科

10、羅仁忠教授許可使用,急性化膿性中耳炎并鼓膜穿孔,,,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科羅仁忠教授許可使用,不分型流感嗜血桿菌成為兒童急性中耳炎的主要病原體,在美國(guó)，隨著肺炎鏈球菌疫苗的注射使用，肺炎鏈球菌感染的流行開(kāi)始下降，導(dǎo)致流感嗜血桿菌成為AOM的主要病原體1,1995-2003年美國(guó)AOM病原體及致病頻率的改變,使用疫苗前,使用疫苗后 大劑量阿莫西林,,Casey JR & Pichichero ME. Pediatr Infe

11、ct Dis J 2004;23:824-828,不分型流感嗜血桿菌存在于細(xì)胞內(nèi)以逃避宿主細(xì)胞免疫防御,最近的研究顯示：不分型流感嗜血桿菌在體外試驗(yàn)中能夠進(jìn)入表皮細(xì)胞內(nèi)，而在人類(lèi)腺樣組織中發(fā)現(xiàn)它可存在于巨噬樣細(xì)胞中并在細(xì)胞內(nèi)增殖1,2兼性細(xì)胞內(nèi)生存的特點(diǎn)可使流感嗜血桿菌得以逃避宿主的防御機(jī)制和抗微生物藥物2 ，從而導(dǎo)致持續(xù)性和難治性呼吸道感染1,1 Yamanaka N. Asia RTI Forum, Seoul, Korea,

12、 29 March 2007. Oral presentation. 2 Forsgren J, et al. Infect Immun 1994;62:673-679.,阿奇霉素對(duì)細(xì)胞內(nèi)不分型流感嗜血桿菌的強(qiáng)大活性,阿奇霉素穿透巨噬細(xì)胞和進(jìn)入其他細(xì)胞的能力較其他藥物更強(qiáng)，因此阿奇霉素能夠顯著殺滅細(xì)胞內(nèi)鏈球菌1日本一項(xiàng)體外研究顯示：阿奇霉素對(duì)細(xì)胞內(nèi)不分型流感嗜血桿菌（NTHi）有較強(qiáng)的殺菌活性，對(duì)人類(lèi)上皮細(xì)胞內(nèi)NTHi的清除率達(dá)1

13、00% 2日本的觀察性臨床研究表明，阿奇霉素在治療NTHi導(dǎo)致的持續(xù)性中耳炎時(shí)有顯著的療效2,1. Kaplan EL, et al. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:1398–4062. Yamanaka N. Asia RTI Forum, Seoul, Korea, 29 March 2007. Oral presentation.,阿奇霉素和β內(nèi)酰胺類(lèi)的比較 治療急性中耳炎的對(duì)比

14、試驗(yàn): 28天時(shí)的臨床治愈率,對(duì)照藥比較好,阿奇霉素比較好,,差別的% (95% CI),總體– 阿莫西林/克拉維酸 (N=1864),希舒美治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎（研究1）——研究設(shè)計(jì),多中心、隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究313例確診為AOM患者入選，年齡為6個(gè)月-30個(gè)月隨機(jī)分組： 希舒美組（n=158）： 30mg/kg，單劑口服 阿莫西林組（n=154）：90 mg/kg/d, 分兩次口服×10天 開(kāi)始治療后

15、第12-14天（治療結(jié)束后）和25-28天（研究結(jié)束）評(píng)估臨床療效,Pediatr Infect Dis J. 2005 Feb;24(2):153-61,希舒美治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎（研究1） ——研究結(jié)果：臨床治療成功率,在治療結(jié)束后（開(kāi)始治療后第12-14天），希舒美組與高劑量阿莫西林組的臨床治療成功率相當(dāng),Pediatr Infect Dis J. 2005 Feb;24(2):153-61,6-30個(gè)月急性細(xì)菌性中耳炎患兒

16、希舒美組(n=158)：30mg/kg 單劑口服阿莫西林組(n=154）：90mg/kg，分兩次口服 x10天開(kāi)始治療后12-14、25-28天進(jìn)行臨床療效評(píng)估,希舒美組總體不良反應(yīng)發(fā)生率與阿莫西林相似，但腹瀉的發(fā)生率顯著低于阿莫西林組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（P=0.017）,Pediatr Infect Dis J. 2005 Feb;24(2):153-61,希舒美治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎（研究1） ——研究結(jié)果：安全性,P=0

17、.064,P=0.017,6-30個(gè)月急性細(xì)菌性中耳炎患兒希舒美組(n=158)：30mg/kg 單劑口服阿莫西林組(n=154）：90mg/kg，分兩次口服 x10天開(kāi)始治療后12-14、25-28天進(jìn)行臨床療效評(píng)估,希舒美治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎（研究1） ——研究結(jié)果：依從性,希舒美組依從性*顯著高于阿莫西林組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（P=0.001）,Pediatr Infect Dis J. 2005 Feb;24(2):1

18、53-61,P=0.001,*依從性定義為≥80%的患者服用受試藥物,6-30個(gè)月急性細(xì)菌性中耳炎患兒希舒美組(n=158)：30mg/kg 單劑口服阿莫西林組(n=154）：90mg/kg，分兩次口服 x10天開(kāi)始治療后12-14、25-28天進(jìn)行臨床療效評(píng)估,單劑希舒美治療兒童急性中耳炎療效與10天療程高劑量阿莫西林療效相當(dāng)單劑希舒美的不良反應(yīng)發(fā)生率與阿莫西林相似，其中腹瀉的發(fā)生率顯著低于阿莫西林單劑希舒美的依從性顯著高于

19、阿莫西林，達(dá)100%,Pediatr Infect Dis J. 2005 Feb;24(2):153-61,希舒美治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎（研究1） ——結(jié)論,目錄,兒童上呼吸道感染流行病學(xué)和主要病原體希舒美獨(dú)特的藥代學(xué)特點(diǎn)希舒美在兒童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治療兒童上呼吸道感染中耳炎鼻竇炎咽炎扁桃體炎,兒童鼻-鼻竇炎的特殊性,鼻竇解剖概述鼻竇左右成對(duì)，共4對(duì)，分別是上頜竇、篩竇、額竇和蝶竇,鼻竇表面投影,圖片

20、經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科羅仁忠教授許可使用,篩漏斗,額竇,后組篩竇,蝶竇,篩泡,中鼻甲基板,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科羅仁忠教授許可使用,兒童解剖特點(diǎn),1.兒童各鼻竇的發(fā)育有先后 各竇受累先后順序不同 上頜竇和篩竇在出生時(shí)即已有一定的竇腔，故常先受感染。額竇兩 歲才開(kāi)始發(fā)育，蝶竇出生時(shí)僅為鼻軟骨囊后下的囊性腔，3~4歲時(shí)才迅速發(fā)育，所以較遲受累。

21、2.鼻竇竇口相對(duì)較大3.兒童鼻腔和鼻道狹窄，各鼻竇自然開(kāi)口在中鼻道彼此鄰近,,,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科羅仁忠教授許可使用,,,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科羅仁忠教授許可使用,,,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科羅仁忠教授許可使用,,,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科羅仁忠教授許可使用,,,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科羅仁忠教授許可使用,,,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科羅仁忠教授許可使用,,,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科羅仁忠教授許可使用,,,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)

22、院五官科羅仁忠教授許可使用,,,圖片經(jīng)廣州兒童醫(yī)院五官科羅仁忠教授許可使用,阿奇霉素治療兒童急性鼻竇炎的臨床研究——研究設(shè)計(jì),研究類(lèi)型：前瞻性對(duì)照研究研究對(duì)象：70名5-15歲經(jīng)病原學(xué)和影像學(xué)證實(shí)的急性鼻竇炎兒童分組阿奇霉素組（n=40）：阿奇霉素10mg/kg，每天1次，3天對(duì)照組（n=40）：阿莫西林/克拉維酸鉀45 mg/kg ，每天3次，10天治療10-15天后，進(jìn)行鼻和喉分泌物涂片檢查，并鼻旁竇攝片,Basic M

23、edical Sciences 2006;6(4):76-8.,阿奇霉素治療兒童急性鼻竇炎的臨床研究——研究結(jié)果,Basic Medical Sciences 2006;6(4):76-8.,兩組患者治療后的X線改變,阿奇霉素治療兒童急性鼻竇炎的臨床研究——結(jié)論,阿奇霉素每天1次3天治療兒童急性鼻竇炎與阿莫西林/克拉維酸鉀每天3次，10天治療的療效相當(dāng)。兩組患者的細(xì)菌清除率及X線改變均無(wú)顯著差異兩種抗生素治療

24、的耐受性良好，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。,阿奇霉素和阿莫西林/克拉維酸治療兒童亞急性鼻-鼻竇炎的隨機(jī)對(duì)照研究——研究設(shè)計(jì),研究類(lèi)型：隨機(jī)、單盲、對(duì)照研究研究對(duì)象：41名5-16歲亞急性鼻-鼻竇炎兒童阿奇霉素組（n=20）：阿奇霉素10mg/kg，每天1次，3天對(duì)照組（n=21）：6-12歲兒童接受阿莫西林/克拉維酸10mL，312mg，每天3次，2周；12歲以上兒童接受阿莫西林/克拉維酸膠囊375mg，每天3次，2周治療失敗定義

25、為鼻部癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)均無(wú)改善；復(fù)發(fā)定義為第90天時(shí)再次出現(xiàn)鼻部癥狀或影像學(xué)異常,J Paediatr Child Health. 2000;36:378–381,阿奇霉素和阿莫西林/克拉維酸治療兒童亞急性鼻-鼻竇炎的隨機(jī)對(duì)照研究——研究結(jié)果,兩組在各項(xiàng)療效及安全性指標(biāo)上均無(wú)顯著差異,J Paediatr Child Health. 2000;36:378–381,阿奇霉素和阿莫西林/克拉維酸治療兒童亞急性鼻-鼻竇炎的隨機(jī)對(duì)照研究——研

26、究結(jié)論,阿奇霉素每天1次，3天治療兒童亞急性鼻-鼻竇炎與阿莫西林/克拉維酸鉀每天3次，2周治療的療效相當(dāng)兩種抗生素治療的耐受性良好，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。,J Paediatr Child Health. 2000;36:378–381,目錄,兒童上呼吸道感染流行病學(xué)和主要病原體希舒美獨(dú)特的藥代學(xué)特點(diǎn)希舒美在兒童上呼吸道感染指南中的地位阿奇霉素治療兒童上呼吸道感染中耳炎鼻竇炎咽炎扁桃體炎,加急性化膿性扁桃體炎照片,希舒

27、美治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎——研究背景,咽炎扁桃體炎是兒童最常見(jiàn)的感染性疾病之一，且多數(shù)細(xì)菌感染患者都是由A組β溶血性鏈球菌（GABHS）引起1，其他致病菌包括B群、G群鏈球菌、卡他莫拉菌、白喉?xiàng)U菌等2GABHS咽炎的推薦治療方案為50年前確立的青霉素10天療程方案，但自上世紀(jì)八十年代以來(lái)口服青霉素細(xì)菌學(xué)治療失敗的發(fā)生率日益升高1臨床研究已證實(shí)在治療兒童鏈球菌咽炎上，希舒美每天一次12mg/kg，連續(xù)5天的耐受性及臨床療

28、效、細(xì)菌學(xué)療效與青霉素V相似1,Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303 Chinese Medical Journal 2001;114(4):339-43,希舒美治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎——研究設(shè)計(jì),前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照的多中心研究患者入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡2-12歲，有急性咽炎扁桃體炎體征（扁桃體和/或咽部紅斑和/或有滲出物，并伴咽喉痛和/或吞咽困難，或發(fā)熱≥38℃），鏈球菌（ A組β溶血性鏈

29、球菌）抗原快速檢測(cè)陽(yáng)性并經(jīng)咽拭子培養(yǎng)確診 共入選501名患者，隨機(jī)分組：希舒美10mg/kg組(n=169)：每天1次，連續(xù)3天希舒美20mg/kg組(n=165)：每天1次，連續(xù)3天青霉素V組(n=167)：45mg/kg/天，分3次服用，連續(xù)10天,Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,希舒美治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎——研究設(shè)計(jì)（續(xù)）,在治療開(kāi)始后第14天和第30天對(duì)患兒進(jìn)行臨

30、床療效和細(xì)菌學(xué)療效評(píng)估主要療效性終點(diǎn)為第14天的微生物學(xué)應(yīng)答，微生物有效定義為根除基線分離出的病原體或與分離的病原體與基線GABHS來(lái)源不同依從性通過(guò)每日記錄的卡片和所剩余的藥物重量來(lái)評(píng)估。依從性良好定義為服用完全部3劑希舒美或30劑青霉素V,Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,希舒美治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎——結(jié)果：治愈率,第14天希舒美20mg/kg組的療效高于希舒美10mg/k

31、g(P=0.0035),臨床治愈率（%）,501例2-12歲的急性咽炎扁桃體炎患兒隨機(jī)接受希舒美（10mg/kg）每天一次，3天療程治療或希舒美(20mg/kg)每天一次，3天療程治療或青霉素V（45mg/kg/天），分3次服用，10天療程治療,*,*希舒美10mg/kg和20mg/kg相比，P=0.0035,n=135,n=139,n=146,Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,希舒美治療兒童急性

32、A群鏈球菌咽炎扁桃體炎——結(jié)果：依從性#,希舒美10mg/kg和20mg/kg組的依從性顯著高于青霉素V組( P<0.001),#服用全部3劑希舒美或30劑青霉素V,501例2-12歲的急性咽炎扁桃體炎患兒隨機(jī)接受希舒美（10mg/kg）每天1次，3天療程治療或希舒美(20mg/kg)每天1次，3天療程治療或青霉素V（45mg/kg/天），分3次服用，10天療程治療,*,*,*希舒美10mg/kg和20mg/kg組與青霉素V組相

33、比，P<0.001,n=169,n=165,n=167,Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,患者比例（%）,希舒美10mg/kg和20mg/kg組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，分別為18.3%和23%，且多為輕中度的胃腸道反應(yīng)，不過(guò)高于青霉素組的不良反應(yīng)發(fā)生率（3%）（P<0.0001）,希舒美治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎——結(jié)果：安全性,Pediatr Infect Dis J 200

34、2;21:297-303,希舒美治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎——結(jié)論,3天短療程希舒美治療兒童急性咽炎、扁桃體炎的療效與10天療程的青霉素V組療效相當(dāng)希舒美組的依從性顯著高于青霉素V組( P<0.001),Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,小結(jié),兒童上呼吸道感染指南推薦使用希舒美希舒美卓越療效來(lái)源于獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)，感染部位組織濃度高，確保臨床療效希舒美短療程治療兒童上呼吸道感染