腫瘤標(biāo)志物的種類及臨床意義

1、腫瘤標(biāo)志物的臨床意義,山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科 賈軍梅,腫瘤標(biāo)志物是指伴隨腫瘤出現(xiàn)，在量上通常是增加的抗原、酶、受體、激素或代謝產(chǎn)物形式的蛋白質(zhì)、癌基因和抑癌基因及其相關(guān)產(chǎn)物等成分; 它是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，或是被釋放的腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)的一部分，它不僅存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi),還經(jīng)常釋放至血清或其它體液中, 能在一定程度上反映體內(nèi)腫瘤的存在。,理想腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具備的特征,1.這類標(biāo)志物必須由惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，并能夠進(jìn)入血液、組織液、

2、分泌液、腫瘤組織中，能被檢出；2.具有特異性，有助于腫瘤的鑒別診斷或能指示腫瘤的部位和類型； 3.腫瘤標(biāo)志物的量能與腫瘤的大小呈正相關(guān)，治療時數(shù)量即下降，復(fù)發(fā)時又上升，有助于評估療效、提示預(yù)后及治療方案，監(jiān)視癌癥的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移；,4.不應(yīng)在正常組織, 良性疾病中測出; 5.方法簡易，適用于常規(guī)實驗室。理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)該是特異性高、敏感性強(qiáng)、可信度高、穩(wěn)定性強(qiáng)。

3、然而迄今為止尚沒有一種腫瘤標(biāo)志物都能同時滿足以上要求。,腫瘤標(biāo)志物的臨床意義,1．有助于一些腫瘤的診斷，為某種癌的診斷提供依據(jù) 例如甲胎蛋白（AFP）對肝癌具有特異性診斷價值; 前列腺特異性抗原（PSA）對前列腺癌的診斷具有特定的價值; 絨毛膜促 性腺激素（ hCG ）診斷惡性滋養(yǎng)葉腫瘤有決定性意義等。2．具有預(yù)測或監(jiān)視腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的作用 例如結(jié)、直腸癌術(shù)前高水平血清CEA，術(shù)后恢復(fù)正常水平，療后動態(tài)觀察，定期復(fù)查C

4、EA，當(dāng)血清 CEA 又復(fù)升高， 盡管臨床無任何癥狀，則提示癌有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。,,3．有助于評估治療的效果 例如中晚期惡性淋巴瘤一般都伴有血清乳酸脫氫酶（LDH）的升高，其水平與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，經(jīng)有效的治療，則LDH血清含量亦隨之下降。4．預(yù)測預(yù)后 例如乳腺癌檢測 c-erbB-2、Cath-D、P53、PCNA表達(dá)陽性，ER、PR陰性表達(dá)，表明存在播散高風(fēng)險因素，對預(yù)后有不良影響。,腫瘤標(biāo)志物,四,六,五,三,

5、二,甲胎蛋白 （AFP）,1. AFP在胎兒發(fā)育早期分別由卵黃囊和胎肝合成，在胎兒誕生后18個月，清蛋白合成增加，AFP濃度下降。 2. 正常成人肝細(xì)胞幾乎不產(chǎn)生AFP。當(dāng)肝細(xì)胞或生殖腺胚胎組織等癌變時，有關(guān)基因重新被激活，又大量表達(dá)AFP。,化學(xué)發(fā)光免疫分析法,臨床意義,AFP最大的作用是原發(fā)性肝癌臨床輔助診斷及高危人群的篩查。 良性肝臟疾病血清中AFP也升高，但95％小于200µg/L。轉(zhuǎn)移性肝癌中，AFP值一般低于

6、350 ~400µg/L。 AFP也用于肝癌的治療效果及預(yù)后評估。手術(shù)后AFP>200ng/L，提示肝癌組織未完全切除或有轉(zhuǎn)移。若下降后又增高則可能復(fù)發(fā)。AFP和hCG聯(lián)合檢測可用于睪丸腫瘤的分型和分期。,癌胚抗原（CEA ）,1. 一種由641個氨基酸組成的糖蛋白，糖鏈含巖藻糖、甘露糖、半乳糖以及唾液酸。2. 胎兒在妊娠兩個月后由消化道分泌CEA，出生后消失。3. 正常成人血清中CEA含量極低，而失去極性的癌

7、變細(xì)胞可大量表達(dá)分泌CEA進(jìn)入血液，導(dǎo)致血中CEA水平增高。,臨床意義,CEA升高主要見于結(jié)/直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮及子宮頸癌、泌尿系腫瘤等，一般>60µg/L。良性疾病以及吸煙者血清中CEA也有不同程度的升高，但陽性的百分率較低。術(shù)前CEA水平正常的患者手術(shù)治愈率高，術(shù)后不易復(fù)發(fā)。術(shù)前CEA已升高者，則大多數(shù)已有侵犯和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。,CEA的優(yōu)勢及局限性,CEA與CA242聯(lián)合應(yīng)用

8、目前被認(rèn)為是對結(jié)腸癌的最佳標(biāo)記物的搭配。在整個直腸癌治療期間，CEA是一個有效的監(jiān)視指標(biāo)，是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo)，其敏感性高于X線和直腸鏡。只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無幫助。CEA具有較高的假陽性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查 。,第三節(jié) 常見腫瘤標(biāo)志物及其臨床意義,糖類抗原（CA),CA（Carbohydrate antigen）是由于細(xì)胞膜糖蛋白中糖基異常而

9、形成的抗原?！癈A”也意味著腫瘤，以往也稱癌抗原。當(dāng)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞時，細(xì)胞表面的糖蛋白發(fā)生變異，形成了一種和正常細(xì)胞不同的特殊抗原，通常存在于腫瘤細(xì)胞表面或由腫瘤細(xì)胞分泌。,CA 125,1. 大分子多聚糖蛋白，存在于胎兒體腔上皮 分化而來的心包膜、腹膜、胸膜等組織。2. 在漿液性卵巢癌、宮頸內(nèi)膜腺癌、乳腺癌 等高度表達(dá)。但在黏液性卵巢癌不表達(dá)。,臨床意義,CA125是目前最重要的卵巢癌相關(guān)抗原，主要用于

10、卵巢腫瘤的診斷，療效觀察。在鑒別卵巢包塊的良惡性上特別有價值，其值的大小與腫瘤大小、腫瘤分期相關(guān)。在療效方面，CA125持續(xù)增高提示進(jìn)行性發(fā)展或治療效果不佳，而下降則為預(yù)后良好和治療有效的標(biāo)志。CA125增高還可見于子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等惡性腫瘤；女性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥、結(jié)核、肝硬化、腎臟疾患等非惡性腫瘤疾病患者。,CA19-9,1. 黏蛋白型的糖類蛋白2. 存在于胰腺、膽道、胃、腸、子宮內(nèi)膜、 涎腺上皮上3. 正

11、常血清中含量較低，多種消化系統(tǒng)腫瘤 細(xì)胞大量表達(dá),臨床意義,CA19-9的檢出率以胰腺癌和膽管癌最高，是迄今報道的對胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。術(shù)前CA19-9水平對預(yù)后有一定提示作用，術(shù)后則可用作監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)。良性疾患時如胰腺炎，膽囊炎和肝硬化，CA19-9濃度也可一過性增高。,CA 15-3,1. 糖蛋白類抗原，其抗原決定簇是由糖和多 肽兩部分組成。2. 主要在乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌等腺癌細(xì) 胞表達(dá),

12、臨床意義,主要用于乳腺癌的輔助診斷及病情監(jiān)測和預(yù)后評估。良性乳腺疾病、卵巢囊腫等非惡性腫瘤疾病患者，孕婦以及部分肺癌、卵巢癌等惡性腫瘤患者，血清CA15-3也可增高。CA15-3 與CEA聯(lián)合檢測時，可提高乳腺癌早期診斷的敏感性；與CA125聯(lián)合檢查，用于卵巢癌復(fù)發(fā)的早期診斷。,,CA15-3在乳腺癌治療中的動態(tài)變化,鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）,1.分子量48KD的糖蛋白，是從子宮頸鱗狀細(xì)胞 分離的抗原TA-4的14種亞單

13、位中的一種。 2.良性和正常的鱗狀上皮細(xì)胞均含中性組分，而 酸性組分僅見于惡性細(xì)胞,臨床意義,SCCA是一種鱗狀細(xì)胞癌腫瘤標(biāo)志物，特異性很好，但敏感性較低?？勺鳛樽訉m頸鱗癌，肺鱗癌，頭頸部鱗癌的輔助診斷指標(biāo)和預(yù)后監(jiān)測指標(biāo)，其濃度隨病情的加重而增高。肝炎，肝硬化，肺炎，腎功能衰竭，結(jié)核等疾病，皮膚疾患也可見血清SCCA輕度升高。,CA72-4,高分子量的糖蛋白復(fù)合物，可被單克隆抗體 B72.3所識別2.在成人的胃、

14、結(jié)腸、直腸、胰腺、乳腺及卵巢 等腺癌組織中呈強(qiáng)勢表達(dá),臨床意義,CA72-4已成為胃腸道癌和卵巢癌的首選腫瘤標(biāo)志物之一。一些良性疾病血清CA72-4 亦可升高。CA72-4升高與疾病的分期有關(guān)系，在70%的復(fù)發(fā)病例中，CA72-4濃度首先升高。 CA72-4還可作為治療后隨訪的指標(biāo)以及判斷腫瘤的復(fù)發(fā)和預(yù)后。文獻(xiàn)報道CA724檢測對奧美拉唑、糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥有假陽性，2%的患者可以超過80U/ml,甚至超過400U/

15、ml。,CA242,1. 與粘蛋白相關(guān)的唾液酸化的糖脂類抗原2. 來源于人結(jié)-直腸癌細(xì)胞系Colo205，與CA50、 CA19-9共同表達(dá)于同一粘蛋白抗原上,1. CA242主要用于胰腺、結(jié)直腸和胃癌等消化系 統(tǒng)腫瘤的診斷。2. CA242還應(yīng)用于預(yù)測胰腺癌預(yù)后以及觀測和追 蹤病程進(jìn)展，對胰腺癌的診斷效率優(yōu)于CA19-9。,第三節(jié) 常見腫瘤標(biāo)志物及其臨床意義,激素類腫瘤標(biāo)志物,激素作為腫瘤標(biāo)志物除良性腫瘤外

16、，惡性腫瘤異位激素分泌量少，且不恒定。 大部分腫瘤和激素關(guān)系并不固定。激素類腫瘤標(biāo)志物包括人絨毛膜促性腺激素、兒茶酚胺類物質(zhì)、降鈣素、生長激素、催乳素等。,人絨毛膜促性腺激素（HCG）,參考范圍,陰性<5U/L,陽性>25U/L,1. 妊娠期胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的糖蛋白類激 素，含28個～30個氨基酸，分子量45KD。2. 完整的HCG是由α、β二種亞基所組成， 而β亞基是HCG活性所特有的。,MEI

17、A,微粒子酶免疫分析法,臨床意義,β-HCG是公認(rèn)的診斷滋養(yǎng)層細(xì)胞腫瘤敏感性最高的標(biāo)志物。非精原細(xì)胞性睪丸癌70％輕度升高，并往往和AFP同時升高。部分卵巢癌、膽囊癌、乳腺癌、胃腸道癌、肺癌亦可見β-HCG升高。炎癥、十二指腸潰瘍、肝硬化等良性病變β-HCG可輕度異常。,兒茶酚胺類物質(zhì),一類結(jié)構(gòu)中含有兒茶酚的物質(zhì)總稱。包括腎上腺素、去甲腎上腺素、香草扁桃酸 （VMA）等。3. 與兒茶酚胺類物質(zhì)有關(guān)的物質(zhì)還包括腎上腺皮

18、 質(zhì)激素（ACTH） 。,1. 70％神經(jīng)母細(xì)胞瘤VMA升高。2. 大約70％肺癌病人ACTH增加。3. 部分胰腺癌、乳腺癌、胃腸道癌癥病人也可見 大分子量的ACTH增加。,第三節(jié) 常見腫瘤標(biāo)志物及其臨床意義,前列腺特異性抗原（PSA）,1. 由前列腺上皮細(xì)胞分泌，分子量34KD，單 鏈糖蛋白。2. PSA在血液中有三種形式：F-PSA、PSA- ACT、PSA-α2M?，F(xiàn)臨床上檢測的PSA是 針對

19、前兩種。,參考范圍,T-PSA≤4.0µg/L,F-PSA≤0.8µg/L,CLIA,臨床意義,PSA是目前可用于篩查的腫瘤標(biāo)志物，可用于前列腺癌的早期輔助診斷。前列腺癌患者F-PSA比正常人和前列腺良性疾患低，而F-PSA/T-PSA亦受年齡、前列腺大小和總PSA（T-PSA）水平影響。若F-PSA/T-PSA<15％，可作為前列腺增生和前列腺癌的鑒別點，高度提示前列腺癌變。T-PSA與前列腺酸性磷酸酶

20、（PAP）同時測定，可提高前列腺癌的陽性檢出率。,神經(jīng)元特異性烯醇化酶 （NSE）,是糖酵解中的關(guān)鍵酶，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 。,1. NSE是神經(jīng)母細(xì)胞瘤和小細(xì)胞肺癌的最主要的 腫瘤標(biāo)志物。2. 嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑 色素瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等腫瘤時血清NSE也 可增高。,α-L-巖藻糖苷酶 （AFU）,AFU是一種溶酶體酸性水解酶，可催化含巖藻糖基的糖蛋白和糖苷的分解代謝，廣泛存

21、在于人體各組織細(xì)胞溶酶體中。,臨床意義,血清AFU是輔助診斷原發(fā)性肝癌的一項有指標(biāo)。原發(fā)性肝癌患者的AFU活性顯著高于正常對照，也顯著高于轉(zhuǎn)移性肝癌、肝硬化、先天性肝囊腫、膽管細(xì)胞癌和肝臟其他良性占位性病變。 AFU與AFP同時測定，可將原發(fā)性肝癌的檢出率提高至90％以上。,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 （γ-GT ）,1. 是γ-谷氨酰循環(huán)中的關(guān)鍵酶 2. 分布于小腸粘膜上皮、唾液腺、附睪、腦組

22、織、腎臟、肝臟、胰腺中，胚胎期各臟器γ- GT較高。,1. 臨床γ-GT II多用于AFP陰性的肝癌輔助診斷2. 前列腺癌、骨肉瘤、胰腺癌、食道癌、胃癌時 γ-GT也升高,第三節(jié) 常見腫瘤標(biāo)志物及其臨床意義,細(xì)胞角蛋白（CK）,1. 構(gòu)成細(xì)胞骨架的中間絲狀體的主要家族之 一，在正常及惡性的上皮細(xì)胞中起支架作用, 有20個亞型（CK1~CK20）。2. 腫瘤細(xì)胞中最豐富的是CK18和CK19

23、，由細(xì) 胞分解后釋放至血中。3. 當(dāng)CK19片段被分泌釋放進(jìn)入血液循環(huán)，該可 溶性片段即為Cyfra 21-l。,臨床意義,血清Cyfra 21-1是非小細(xì)胞肺癌患者最有價值的腫瘤標(biāo)志物，對非小細(xì)胞肺癌的診斷敏感性達(dá)80％。Cyfra 21-1水平可用來診斷鱗形細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌，且和腫瘤的惡化程度，轉(zhuǎn)移相一致。Cyfra 21-1也是一個對膀胱癌輔助診斷較有用的標(biāo)志。,組織多肽抗原 （TPA）,1. 分子量

24、約22KD~25KD的單鏈多肽體，屬于 低分子量的細(xì)胞角蛋白混合物。2. 存在癌細(xì)胞原生質(zhì)膜或小胞體上的一種癌胎 性抗原。,臨床意義,TPA通常被看做細(xì)胞增殖的標(biāo)志，目前主要用于鑒別診斷膽管癌和肝細(xì)胞癌，前者TPA升高而后者TPA不升高。TPA和CEA以及糖蛋白類抗原可結(jié)合判斷膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌有無轉(zhuǎn)移。,鐵蛋白,1. 呈球狀，直徑13mm，由24個亞基組成，外殼是由脫鐵鐵蛋白構(gòu)成，內(nèi)核為結(jié)晶狀的

25、氫氧化高鐵2. 其亞基分成H和L兩類，胎兒組織和癌組織中以H型為主。3. 鐵蛋白是鐵的主要貯存形式。,參考范圍,男30 mg/L~400 mg/L,女13 mg/L~150 mg/L,ECLIA,增敏化學(xué)發(fā)光免疫分析法,臨床意義,當(dāng)鐵負(fù)荷增多或肝病時鐵蛋白可升高，除此之外很多腫瘤病人鐵蛋白也可升高，其敏感度約為5％~56％。急性粒細(xì)胞性白血病患者血清鐵蛋白可明顯升高，而慢性粒細(xì)胞性白血病患者可在正常范圍之內(nèi)。監(jiān)測血清鐵蛋白濃度可

26、提示慢粒是否急變。,第三節(jié) 常見腫瘤標(biāo)志物及其臨床意義,基因類腫瘤標(biāo)志物,癌基因（oncogene）：又稱原癌基因，其正常表達(dá)產(chǎn)物促進(jìn)細(xì)胞的生長和增殖，并阻止其發(fā)生終末分化。當(dāng)某種原因令其激活時，引起細(xì)胞惡性生長轉(zhuǎn)化成癌。 抑癌基因（anti-oncogene）：又稱抗癌基因、腫瘤抑制基因，是能夠保護(hù)細(xì)胞使其免于細(xì)胞癌變的基因。當(dāng)這個基因變異導(dǎo)致的功能丟失或減弱時，細(xì)胞能夠發(fā)展成癌細(xì)胞。,基因類腫瘤標(biāo)志物,腫瘤癌基因的異常表達(dá)已公認(rèn)是

27、腫瘤發(fā)生的起因。與腫瘤診斷有關(guān)的癌基因可分為3類：,在腫瘤中表達(dá)比較普遍：c-myc、k-ras 在某些腫瘤中較特異性表達(dá)：c-adl、cerb B-2臨床意義還不明確：c-mos、c-yes,ras基因蛋白,,,,生化特性,1. 一種ras基因編碼一種鳥苷酸結(jié)合蛋白， ras族基因編碼酪氨酸激酶。 2. 當(dāng)ras基因的第12位、第13位、第61位堿 基發(fā)生點突變，可導(dǎo)致癌癥形成。,,,,臨床意義

28、,ras基因突變多見于消化道腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、急性白血病、乳腺癌，突變率約在15％~20％。,myc基因蛋白,,,,生化特性,1. 是一種細(xì)胞癌基因，與之同源的病毒癌 基因存在于MC29及其他一些具有高度致 瘤性的猿逆轉(zhuǎn)錄病毒中。 2 . myc基因在細(xì)胞生長調(diào)控中具有重要作 用，myc 蛋白可與特定DNA序列相結(jié)合。,,,,臨床意義,1. myc基因在小細(xì)胞肺癌中擴(kuò)增的頻率較高， 多見

29、于轉(zhuǎn)移的腫瘤組織 。myc基因蛋白主要用于判斷腫瘤的復(fù)發(fā)和 轉(zhuǎn)移。,臨床已確診癌癥而腫瘤標(biāo)志物檢查卻為陰性，原因是腫瘤標(biāo)志物的靈敏度不高，并受多種因素影響。引起假陰性的因素有：①產(chǎn)生腫瘤標(biāo)志的腫瘤細(xì)胞數(shù)目少。②細(xì)胞或細(xì)胞表面被封閉。③機(jī)體體液中一些抗體與腫瘤標(biāo)志形成免疫復(fù)合物。④腫瘤組織本身血液循環(huán)差，其所產(chǎn)生的腫瘤標(biāo)志物沒有分泌到外周血中去。⑤此外，標(biāo)本的采集、儲存不當(dāng)，也會影響腫瘤標(biāo)志測定的結(jié)果。,迄今，還未發(fā)

30、現(xiàn)理想的、具有100%靈敏度和100%特異性的腫瘤標(biāo)志物。 以上所述的各種腫瘤標(biāo)志物是一項臨床 輔助診斷，不能以點代面。要由醫(yī)生結(jié) 合其他檢查綜合分析判斷。,WHO對腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)中對腫瘤標(biāo)志物作如下規(guī)范描述： “腫瘤標(biāo)志物不能單獨用來評價療效。 然而，如開始時腫瘤標(biāo)志物高于正常水平的上限， 當(dāng)所有的腫瘤病灶完全消失， 臨床評價為完全緩解時它們必須恢復(fù)到正常水平”。這一規(guī)定表明了腫瘤標(biāo)志物的臨床意義及肯定其應(yīng)用的價值

31、。,注意,結(jié)果動態(tài)分析更有意義，分析要結(jié)合臨床，出現(xiàn)異常結(jié)果建議聯(lián)系專業(yè)人員，排除藥物干擾和實驗室誤差，尤其是灰區(qū)結(jié)果，動態(tài)觀察變化趨勢更有利判斷。建立自己的腫瘤標(biāo)志物健康基線非常必要，曾有患者健康體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高，后發(fā)現(xiàn)患直腸癌。關(guān)注藥物對檢測的干擾，老人或有慢性疾病的人員長期服用某些藥物，這些藥物對常見檢測項目的影響評估是不足的，需要臨床警惕藥物的干擾。,注意,檢測變化趨勢建議選擇固定的實驗室。臨床醫(yī)技互相溝通反饋很重要，及