2016婦科腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

1、IPMCH TANG ZHENHUA,婦科腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用,,IPMCH TANG ZHENHUA,腫瘤標(biāo)志物的定義,腫瘤標(biāo)志物（tumor markers,TM） 是指在腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞合成、釋放，或者是宿主對(duì)腫瘤反應(yīng)產(chǎn)生的一類生化物質(zhì)。在血液、體液及組織中腫瘤標(biāo)志物的定量或定性檢測(cè)可以作為腫瘤篩查、鑒別診斷、治療后病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷的標(biāo)志與依據(jù)。,IPMCH TANG ZHENH

2、UA,婦科腫瘤標(biāo)志物的分類,一、按腫瘤標(biāo)志物的來(lái)源與檢測(cè) ： 有胎兒胎盤蛋白、糖蛋白相關(guān)抗原、激素、激素受體 、酶及同工酶、癌基因及其產(chǎn)物等 。二、按不同婦科腫瘤相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物 ： 如滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜癌及子宮頸癌等。,IPMCH TANG ZHENHUA,胚胎、胎盤性腫瘤標(biāo)志物　　 當(dāng)組織發(fā)生癌變后，胚胎或胎盤時(shí)產(chǎn)生的物質(zhì)又可重新表達(dá)，故可作為腫瘤標(biāo)志物。常用的有 甲胎蛋白(A

3、FP)、癌胚抗原(CEA)、絨毛膜促性腺激素(hCG)、妊娠性糖蛋白(SP1)及堿性胎 蛋白(basic fetoprotein,BFP)。AFP是卵巢內(nèi)胚竇瘤及含有內(nèi)胚竇瘤成分的生殖細(xì)胞腫瘤標(biāo) 志物。CEA在卵巢粘液性囊腺癌、宮頸粘液性腺癌可以升高。hCG、SP1在滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤的 診斷、治療及隨訪中具有重要意義。hCG還是原發(fā)卵巢絨癌以及卵巢混合性生殖細(xì)胞腫瘤標(biāo) 志物。,IPMCH TANG ZHENHUA,糖鏈抗原腫瘤標(biāo)志物

4、 糖鏈有糖脂及糖蛋白兩大類，婦 科常用的糖鏈抗原為糖蛋白，如CA125、CA19-9、CA54/61 、CA15-3、OCA(ovarian cancer antigen)、OCAA(ovarian cystadenocarcinoma ass ociated antigen)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、NB/70K及 人乳脂球蛋白抗原(huma

5、n milk fat globin,HMFG2) 。,IPMCH TANG ZHENHUA,酶及同功酶腫瘤標(biāo)志物 婦科常用酶標(biāo)志物有堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、酸性磷酸 酶(acid phosphatase,ACP)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶( glutathione s-transferase,GST)、核糖核

6、酸酶(ribonuclease,Rnase)、神經(jīng)元特異性烯醇 酶(neuron-specific enolase,NSE)等 。,IPMCH TANG ZHENHUA,激素及激素受體腫瘤標(biāo)志物腫瘤分泌的激素有原位激素及異位激素 。 分 泌原位激素的婦科腫瘤主要有卵巢特異性間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，包括分泌雌激素的卵泡膜細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤以及分泌雄激素的Sertoli-Leydig細(xì) 胞瘤。異位激素主要有宮頸小細(xì)胞癌分泌的促

7、腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，子宮肌瘤分泌的促紅 細(xì)胞生成素。,IPMCH TANG ZHENHUA,激素受體： 常用的激素受體有雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)，雌激素受體及孕激素受 體可作為分化好、對(duì)激素治療敏感的子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌的指標(biāo)。,IPMCH TANG ZHENHUA,腫瘤相關(guān)物質(zhì)標(biāo)志物 脂類唾液酸 ：可用作卵巢腺癌的標(biāo)志物，與CA125聯(lián)合應(yīng)用效果較好。 組織多

8、肽抗原：是廣譜 性的腫瘤增殖標(biāo)志物，在卵巢癌、乳腺癌、消化道腫瘤、胰腺癌、肺癌均可升高。 免疫抑制酸性蛋白 ：為卵巢癌及宮頸癌的標(biāo)志物。,IPMCH TANG ZHENHUA,病毒標(biāo)志物 人乳頭瘤病毒（ HPV ）：HPV與宮頸癌的發(fā)生有關(guān) ，其中以HPV16、18、31、33、35與CIN及宮頸癌的關(guān)系最為密切。 皰疹病毒（HSV） 其它病毒,IPMCH TANG ZHENHUA,生長(zhǎng)因子

9、 表皮生長(zhǎng)因子 (epidermal growth factor,EGF) 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (transforming growth factor,TGF) 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (fibroblastic growth fac tor,FGF) 胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor,IGF),IPMCH TANG ZHENHUA,基因標(biāo)志物 腫瘤的

10、基因標(biāo)志物包括癌基因、抑癌基因及其表達(dá)產(chǎn)物 。 癌基因只有經(jīng)過(guò)激活以后才變成致癌基因 ，癌基因的激活方式主要有基因突變、基因擴(kuò)增和重排。 抑癌 基因通過(guò)基因缺失、突變而失去正常的抑癌功能。,IPMCH TANG ZHENHUA,腫瘤標(biāo)志物的功能與作用,普查 診斷 處理及預(yù)后

11、 監(jiān)測(cè),IPMCH TANG ZHENHUA,普查,用于普查的標(biāo)志物應(yīng)有癌瘤特異性和高度敏感性及有效的 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，并且方法與費(fèi)用易于被接受和實(shí)施。因此一個(gè)理想的標(biāo)志物不僅要表明腫瘤的存在， 也能提示其所在部位。然而一般的TM不適宜對(duì)無(wú)癥狀的人群進(jìn)行普查。但某些TM可用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶者和肝硬化患者中檢測(cè)甲胎蛋白（AFP）。,IPMCH TANG ZHENHUA,

12、用TM進(jìn)行普查應(yīng)考慮下列原則,（1）應(yīng)十分清楚該腫瘤的發(fā)病率 ;（2）該腫瘤標(biāo)志物應(yīng)能檢測(cè)早期腫瘤 ;（3）該腫瘤的早期治療應(yīng)比晚期治療更經(jīng)濟(jì)有效; （4）測(cè)定方法的靈敏度、特異性和重復(fù)性良好 ;（5）普查所需費(fèi)用能被接受 。,IPMCH TANG ZHENHUA,診斷,一個(gè)適用的腫瘤標(biāo)志物，可以用于解釋癥狀，判斷腫瘤的存在，或除外癌瘤及鑒 別診斷。 由于TM無(wú)足夠的靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果，同時(shí)

13、還有假陽(yáng)性的可能，因此，通常不能單憑TM進(jìn)行確診。但AFP、β-人絨毛膜促性腺激素（HCG）等有助于確診。,IPMCH TANG ZHENHUA,處理及預(yù)后,腫瘤標(biāo)志物作為治療干預(yù)的重要指標(biāo)，手 術(shù) 或放療、化療后是否繼續(xù)治療，以及亞臨床疾病時(shí)的治療選擇。也是預(yù)測(cè)治療效果的重要 指標(biāo)。如卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后4周血清CA125水平下降不滿意(不及術(shù)前50%)，或 術(shù)后2月未降至正常，均提示預(yù)后不良。,IPMCH TANG Z

14、HENHUA,療效監(jiān)測(cè),TM最重要的價(jià)值，是能明確手術(shù)、放療或藥物治療是否有效。有的TM可反映腫瘤殘存量，這種定量關(guān)系十分重要。 用HCG監(jiān)測(cè)絨毛膜癌的療效、檢測(cè)抗藥性和推斷“零腫瘤細(xì)胞”(檢測(cè)極限以下)，以決定何時(shí)停止治療。,IPMCH TANG ZHENHUA,TM評(píng)價(jià)療效的指標(biāo),Beastall等提出的方案：無(wú)效：TM濃度與治療前相比下降＜50%；改善：TM濃度與治療前相比下降＞50%；有效：TM濃度

15、與治療前相比下降＞90%；顯效：TM濃度下降至非惡性腫瘤的參考值內(nèi)。,IPMCH TANG ZHENHUA,,推薦腫瘤病人監(jiān)測(cè)參考時(shí)間表,IPMCH TANG ZHENHUA,如何判斷一個(gè)理想的腫瘤標(biāo)志物,⑴ 靈敏度100%； ⑵ 特異性100%； ⑶ 器官特異性； ⑷ 與腫瘤的大小或分期有關(guān)； ⑸ 與預(yù)后有關(guān)；

16、 ⑹ 監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā); ⑺可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值 。 然而目前所應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物均未達(dá)到上述要求，但如正確合理使用，仍有很大臨床價(jià)值，關(guān)鍵是要正確評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的臨床意義。,IPMCH TANG ZHENHUA,,理想的腫瘤標(biāo)志物,關(guān)鍵性標(biāo)準(zhǔn),只從腫瘤組織內(nèi)釋放,能及早檢測(cè),具有器官特異性,能特異性給出腫瘤類型(大小/分期),靈敏度,陽(yáng)性/陰性預(yù)見(jiàn)值,特異性,,,,,,,,,精

17、密度,理想的腫瘤標(biāo)志物: PSA(Prostate Specific Antigen),IPMCH TANG ZHENHUA,CA125診斷卵巢癌的評(píng)價(jià),IPMCH TANG ZHENHUA,常用婦科腫瘤標(biāo)志物,,IPMCH TANG ZHENHUA,,預(yù)示無(wú)殘瘤腫瘤,1. 監(jiān)測(cè)卵巢癌病人的治療。2. 結(jié)合其他臨床方法，檢測(cè)病人CA 125 的值，用于監(jiān)測(cè)卵巢癌病人的治療。,臨床應(yīng)用: CA125,,,,CUT-O

18、FF value: 35 U/mL,預(yù)示有殘留腫瘤,CA 125 assay values,,用于卵巢癌婦女患者進(jìn)行一線治療的依據(jù),預(yù)示無(wú)殘瘤腫瘤,IPMCH TANG ZHENHUA,CA125是現(xiàn)今研究與應(yīng)用最多的婦科腫瘤標(biāo)志物，是卵巢 非粘液性上皮癌的重要標(biāo)志，敏感性為80%～96.7%，特異性為75%～89%。但尚難用于篩查 和 早期診斷，Ⅰ期卵巢癌僅有一半病人不正常。在婦科腫瘤中，子宮內(nèi)膜癌的敏感性差別較大 ，從11%

19、到90%，差別與期別、分級(jí)的關(guān)系尚不明確。此外，子宮內(nèi)膜異位癥患者平均CA125水平在 80kU/L左右。約 1%的健康婦女、3%的良性卵巢疾患、6%的非腫瘤者(早孕、炎癥、結(jié)核等)均可使血清CA 125升高。,IPMCH TANG ZHENHUA,,,,預(yù)示有殘留分化的腫瘤,CA 15-3 assay values,,所測(cè)值用于乳腺癌婦女患者一線治療的情況和監(jiān)測(cè).,預(yù)示情況轉(zhuǎn)好或無(wú)殘留腫瘤,協(xié)助管理 II期 和 III 期乳腺

20、癌病人 結(jié)合其他臨床方法，檢測(cè)病人CA 15 3 的值，用于監(jiān)測(cè)乳腺癌病人的治療,臨床應(yīng)用: CA15-3,CUT-OFF value: 31.33 U/mL,IPMCH TANG ZHENHUA,乳腺癌患者30%~50%CA15-3增高，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者增高可達(dá)80%，CA15-3>100 U/ml可認(rèn)為有轉(zhuǎn)移可能。有報(bào)道在120例乳腺癌術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)病例中CA15-3真陰性為98%，而進(jìn)展期乳腺癌CA15-3陽(yáng)性率為70%。,

21、IPMCH TANG ZHENHUA,,,幫助選擇治療類型:每3個(gè)月患者血清SCC值可幫助決定選擇放射療法或手術(shù)治療預(yù)后價(jià)值:在診斷IB和IIA期的腫瘤時(shí)，如果SCC Ag的值高，那么復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就增高3倍，這和腫瘤的直徑、分級(jí)和淋巴轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān).治療前高SCC值可作為高風(fēng)險(xiǎn)患者選擇輔助治療的依據(jù).監(jiān)測(cè)/復(fù)發(fā):血清SCC的值可監(jiān)測(cè)治療的有效性。 2次連續(xù)的SCC升高預(yù)示76%的腫瘤惡化或復(fù)發(fā).,SCC是我們所能得到的

22、較少的一種子宮頸癌抗原標(biāo)志物，37%～90%的子宮頸癌患者血清SCC升高，且和癌的分期呈正相關(guān)。亦可作為無(wú)癌、癌前病變(CIN)及浸潤(rùn)癌判斷之參考。,臨床應(yīng)用：SCC（鱗狀細(xì)胞癌抗原）有80%-90%宮頸癌為鱗狀細(xì)胞癌,IPMCH TANG ZHENHUA,,EGTM Guidelines 歐洲 腫瘤標(biāo)志 物專家 組 對(duì)宮頸癌的

23、 指南和推薦,,EGTM = European Group on Tumor Markers歐州 腫瘤標(biāo)志 物專家 組,對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌， SCC is the marker of choice!Based on currently available evidence, the use of CEA, TPA, CYFRA 21.1, hCG, hCGßcf for cervical

24、cancer is not recommended.,IPMCH TANG ZHENHUA,臨床應(yīng)用：HPV,與宮頸癌相關(guān)的高危HPV有13中：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68。 HPV52、58在中國(guó)婦女的檢出率比較高。 高危型引起宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)高度病變。 HPV16型在宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌（51%）占主要地位；18型在宮頸腺狀上皮細(xì)胞癌（56）和腺鱗細(xì)胞癌

25、（39%）中占主要地位。,IPMCH TANG ZHENHUA,腫瘤標(biāo)志物測(cè)定的影響因素,體內(nèi)因素： 肝、腎功能異常和膽汁淤滯等均可造成TM濃度增高，如CEA、AFP。風(fēng)濕病時(shí)CA19-9濃度可增高。強(qiáng)烈的治療作用(手術(shù)、放療、化療)和連續(xù)的細(xì)胞死亡、腫瘤部位供血障礙等均可導(dǎo)致TM濃度變化。某些藥物會(huì)影響TM的濃度，如前列腺癌抗雄激素治療可抑制PSA產(chǎn)生。另外，已發(fā)現(xiàn)屢次進(jìn)行直腸檢查后，PSA和PAP值可升

26、高，因此采血前不應(yīng)進(jìn)行直腸檢查。,IPMCH TANG ZHENHUA,體外因素： 血清是測(cè)定腫瘤標(biāo)志物最常用的樣品，但由于血液的稀釋作用，檢測(cè)的陽(yáng)性率有一定的局限性，若能直接收集腫瘤組織或其附近組織分泌的體液進(jìn)行測(cè)定，可提高檢測(cè)靈敏度和特異性。例如，經(jīng)內(nèi)窺鏡采集胰液測(cè)定CA19-9、CA72-4含量，可明顯提高胰腺癌的檢出率。同樣，如用乳汁作為CA15-3和CEA的測(cè)定樣品，則乳腺癌的陽(yáng)性檢出率也比用血樣品

27、大大提高。,IPMCH TANG ZHENHUA,其它因素： 汗液、唾液和其他體液中均含有鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)，因此，檢測(cè)SCC抗原時(shí)，如污染上述體液可造成假性升高結(jié)果。紅細(xì)胞、漿細(xì)胞和血小板中存在神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)，因此樣本在離心前放置一段時(shí)間(60～90 min)，血液中NSE濃度可能增高。另外，血清保存于室溫中，PAP可因抗原不穩(wěn)定而在幾小時(shí)內(nèi)降解。有些TM如CA15-3對(duì)蛋白酶和神經(jīng)

28、酰胺酶很敏感，因此，血清樣本應(yīng)避免微生物污染，以免影響測(cè)定結(jié)果。,IPMCH TANG ZHENHUA,腫瘤標(biāo)志物的合理應(yīng)用及注意事項(xiàng),動(dòng)態(tài)記錄TM的濃度變化 TM測(cè)定的臨床價(jià)值在于動(dòng)態(tài)觀察，有時(shí)即使在參考值范圍內(nèi)的濃度變化，可能也是有價(jià)值的。某些腫瘤如術(shù)后CEA濃度快速增高(每6個(gè)月＞4μg/L)表示骨和肝轉(zhuǎn)移，而術(shù)后CEA濃度緩慢增加(每6個(gè)月2～4 μg/L)表示腦、軟組織和皮膚轉(zhuǎn)移。因此，每個(gè)患者總有最佳的自

29、身對(duì)照。但為了保證結(jié)果的可靠性，當(dāng)測(cè)得的TM濃度增加時(shí)，應(yīng)在短期內(nèi)(14～30 d)進(jìn)行重復(fù)測(cè)定。,IPMCH TANG ZHENHUA,定期測(cè)定TM濃度: 應(yīng)根據(jù)不同的患者，不同的腫瘤制定不同的測(cè)定時(shí)間表。一般而言，治療前應(yīng)測(cè)定每個(gè)患者TM的原始值，治療后第1～2年，應(yīng)每月測(cè)定(測(cè)定時(shí)間應(yīng)根據(jù)TM的半衰期，通常在2～14 d完成)，至TM濃度明顯下降后，每3個(gè)月測(cè)定1次。第3～5年，應(yīng)每年測(cè)定1～2次。第6年起，每年1次

30、。但每次改變治療之前、TM濃度增加或懷疑復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時(shí)，均應(yīng)及時(shí)測(cè)定TM濃度。,IPMCH TANG ZHENHUA,合理選用TM： 同一腫瘤可含有一種或多種TM，而不同或同種腫瘤的不同組織類型既可有共同的TM，也可有不同的TM。因此，選擇一些特異性較高的TM聯(lián)合測(cè)定某一腫瘤，有利于提高檢出的陽(yáng)性率；而且，合理選用TM，?？稍谂R床癥狀出現(xiàn)之前數(shù)月鑒別出復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。,IPMCH TANG ZHENHUA,TM組合測(cè)定：

31、 可提高檢測(cè)的靈敏度，但常導(dǎo)致特異性下降，NPV增高，PPV降低。因此，TM的組合測(cè)定應(yīng)同時(shí)考慮靈敏度、特異性、NPV和PPV。Woolas等單用CA125作為標(biāo)志物來(lái)區(qū)分盆腔良性與惡性腫塊，其 敏感性及特異性分別為78.1%及76.8%。若用5種標(biāo)志物(CA125、OVX1、LASA、CA15- 3及CA72-4)聯(lián)合檢測(cè)，并經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，則使其敏感性及特異性分別提高到90.6%及93.2%， 大 大提高了判斷的準(zhǔn)確性。Berek

32、等研究18種腫瘤標(biāo)志物的合理組合，研究結(jié)果顯示CA 125與OVX1聯(lián)合能提高檢出卵巢癌的敏感性及特異性。,IPMCH TANG ZHENHUA,TM的未來(lái),近十多年來(lái)TM大量涌現(xiàn)，但至今并未發(fā)現(xiàn)一種標(biāo)志物為癌細(xì)胞所特有，病理診斷仍是腫瘤的最可靠手段。TM雖然目前還不能用于確診，但在療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后、指示復(fù)發(fā)和高危人群的普查中具有獨(dú)特的價(jià)值。隨著對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)理的深入研究和分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展、新抗體的不斷出現(xiàn)、以及人染色體基因圖