結(jié)直腸癌輔助規(guī)范治療進(jìn)展

1、CRC規(guī)范化輔助化療 及其研究進(jìn)展,西安交大一院腫瘤醫(yī)院 肖菊香,內(nèi)容提要,第一部分 概論第二部分結(jié)腸癌第三部分 直腸癌,,第一部分 概論,結(jié)直腸癌的流行病學(xué),美國第四大惡性腫瘤及第二大癌癥死因12009年：結(jié)腸癌106,100例；直腸癌40,870例；總死亡49,920例我國第五大惡性腫瘤 (無論男女)22005年：男性患者102,030例；女性患者69

2、,762例,年齡特異性發(fā)病率 (10萬分之),1NCCN Guidelines Version 2.2011 Colon Cancer. MS-1. 2Yang L, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(1):243-250.,流行病學(xué)資料,大腸癌(結(jié)腸癌,直腸癌),占惡性腫瘤的第1,2位。北美歐洲及澳洲發(fā)病率:30—50/10萬 亞洲地區(qū)的發(fā)病率:8—10/10萬;

3、發(fā)病部位:直腸,乙狀結(jié)腸,盲腸,升結(jié)腸,降 結(jié)腸及橫結(jié)腸.但近年有向近端(右半結(jié)腸)發(fā)展的趨勢。,,大腸癌的治療現(xiàn)狀,手術(shù)切除仍是治療大腸癌的最有效手段；30%以上的患者確診時已屬晚期；初治診斷分期： Ⅰ期：15% Ⅱ期：20-30% Ⅲ期：30-40% Ⅳ期：20-25%,,約60～70%的患者需要 內(nèi)科治療,大腸癌的治療現(xiàn)狀,局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是失敗主要原因

4、輔助化療 Ⅲ期： 生存率↑↑ Ⅱ期： 生存率？？ 晚期大腸癌 支持治療 OS 4－5m 化療 OS 10m↑ 化療＋靶向：MST 20m↑,,,,多因素模式下的規(guī)范治療,,,,,,,,放療科,大腸外科,化療科,病理科,內(nèi)鏡中心,放射診斷,,,,,,,,,,,多學(xué)科綜合治療,,超聲科,,,核醫(yī)學(xué)科,,,,大腸癌治療原則,0期: 術(shù)

5、后定期觀察，不需要輔助治療Ⅰ期：+/-免疫扶正Ⅱ期：輔助化療有爭議 高危因素者應(yīng)行輔助化療 Ⅲ期：術(shù)后常規(guī)輔助化療±放療Ⅳ期：以全身化療為主的綜合治療,,第二部分結(jié)腸癌,內(nèi)容,結(jié)腸癌術(shù)后是否需要輔助化療？什么樣的患者需要輔助化療？ 術(shù)后多久開始化療最佳？術(shù)后輔助化療應(yīng)給予多長時間？術(shù)后輔助化療方案的選擇？,II期結(jié)腸癌患者: 一個異質(zhì)群體,占已診斷

6、結(jié)腸癌患者的28%25–30%的II期在5年內(nèi)復(fù)發(fā)疾病譜廣1IIA: T3, N0, M0IIB: T4, N0, M05年無病生存期（DFS）2IIA: 65–73%IIB: 51–60%,1. AJCC Cancer Staging Manual 2002 2. Gill et al. J Clin Oncol 2004,JCO VOLUME 22 NUMBER 10 MAY 15 2004,七個大型隨機(jī)對照臨床

7、試驗(yàn)分析,Pooled Analysis of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who Benefits and by How Much?Sharlene Gill, Charles L. Loprinzi, Daniel J. Sargent, Stephan D. Thomé, Steven R. Albert

8、s, Daniel G. Haller, Jacqueline Benedetti, Guido Francini, Lois E. Shepherd, Jean Francois Seitz,Roberto Labianca, Wei Chen, Stephen S. Cha, Michael P. Heldebrant, and Richard M. Goldberg,復(fù)發(fā) 死亡,II期

9、 17% ↓ 15% ↓,III期 40% ↓ 35% ↓,,Ⅱ期復(fù)發(fā)的高危因素,,高危因素3-4級淋巴/血管侵犯腸梗阻<12個淋巴結(jié)周圍神經(jīng)侵犯局部穿孔距切緣較近、 切緣性質(zhì)不確定或陽性,,,結(jié)腸癌輔助化療的進(jìn)展,1990 Treatment (5-FU +

10、LV or levamisole) better than no treatment 19985-FU/LV better than 5-FU/levamisole19986 months = 12 months of 5-FU/LV1998Levamisole unnecessary with LV1998High-dose LV = low-dose LV19

11、98Weekly = monthly schedules2001Elderly = “young”20025-FU: Infusional safer than bolus .................................................,確立了6個月療程的5-FU/LV （Mayo）為結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的新標(biāo)準(zhǔn)！,輔助化療療程,氟尿嘧啶

12、單藥：目前的標(biāo)準(zhǔn)是6個月5-FU/LV或希羅達(dá)目前沒有大于6個月的5-FU/LV的額外獲益的證據(jù)含奧砂利鉑的聯(lián)合化療在目前的證據(jù)下，6個月的輔助化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)縮短療程？值得研究！提高依從性提高生活質(zhì)量減少毒性減少費(fèi)用,6個月仍是目前結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)療程，應(yīng)盡量避免人為地隨意縮短輔助化療的療程！,大腸癌的術(shù)后輔助化療歷程,輔助化療 ＞觀察5FU/LV ＞5FU/左旋咪唑5FU CIV＞IV blou

13、sFOLFOX ＞ LV5FU2XELOX≈ FOLFOX,大腸癌輔助化療進(jìn)展,單藥治療：5-Fu及其衍生物（1957）： RR20% FL （Mayo Clinic）方案 LV(CF) 20mg/m2 iv d1-5 5-Fu 425mg/m2 iv d1-5 q28d LV5-Fu2 ( DeGramont )方案 LV

14、 200mg/m2 iv d1-2 5-Fu 400mg/m2 iv blous d1-2 5-Fu 600mg/m2 civ 22h d1-2 q14d,國內(nèi)不規(guī)范方案× LV 20 -200mg/㎡ iv d1-5 5F-u 300-500mg/㎡ iv d1-5

15、 q21d,,,,FA200 mg/m2,FOLFOX 4,5-FU CI600 mg/m2,FA200 mg/m2,L-OHP85 mg/m2,,,,5-FU CI600 mg/m2,,,FA400 mg/m2,FOLFOX 6,5-FU CI2400 - 3000 mg/m2,L-OHP100 mg/m2,,,5-FU bolus 400 mg/m2,,5-FU bolus 400 mg/m2,,5-FU bol

16、us 400 mg/m2,,,FA400 mg/m2,mFOLFOX 6,5-FU CI2400 - 3000 mg/m2,L-OHP85mg/m2,,5-FU bolus 400 mg/m2,,,FA400 mg,FOLFOX7,5-FU CI2400 mg/m2,L-OHP130 mg/m2,,,奧沙利鉑常用聯(lián)合方案,注：以上都為雙周方案,,5-Fu應(yīng)用新進(jìn)展之一 LV生化調(diào)節(jié)增效,5-FU

17、,FdUMP,TS,LV,,,dTMP,dUMP,FdUMP,TS,,生理狀況,LV,,,FdUMP：脫氧氟脲苷，TS ：胸苷酸合成酶、dUMP脫氧脲苷酸dTMP脫氧胸苷酸，,,20%,40%,,,為CCSA類藥:作用于S期→時間依賴 T1/2 10∽20min IV bolus 作用差 5-FU CIV 24h輸注,阻止DNA合成↑ 5-FU日劑量↑2~3倍 血濃度/h

18、 ↓ CIV<IV 不良反應(yīng)輕,,5-FU治療新進(jìn)展之二---CIV,,,2170例5-Fu CIV vs. bolus不良反應(yīng)（WHO III-IV),,,,不良反應(yīng)分類　　CIV vs. bolus(%) CIV+LV vs. bolus +LV(%),血液學(xué)　　　　　3% 26% 2% 13%,非血液學(xué)　　　　11%

19、 11% 26% 27%,手-足綜合癥　　 33% 11% 8% 1%,CIV vs. bolus: 血液學(xué)CIV少，非血液學(xué)相同，H-FS CIV多， CIV＋LV不良反應(yīng)未加重,５-Fu治療新進(jìn)展之二---CIV,,,方便,可免除I.V. 或CIV深靜脈置管安全性好:出現(xiàn)不良反應(yīng)

20、可隨時調(diào)整劑量或停藥不需住院:減少患者間互相干擾與影響,,５-Fu治療新進(jìn)展之三--- 口服氟化嘧啶新藥,,,,XEL的抗腫瘤作用機(jī)制(選擇性）,TP胸苷磷酸化酶 胃腸道腫瘤/正常組織 6:1其療效高于5-Fu及 UFT約5~18倍對5-Fu已耐藥者XEL仍可有效,5’-DFCR: 脫氧氟胞苷,5’-DFUR: 脫氧氟尿苷,,胞苷脫氨酶,XEL PO

21、 5’-DFCR 5’-DFUR 5-FU,,,,羥酸酯酶,小腸,肝,瘤,瘤,TP胸苷磷酸化酶,,卡培他濱(Capecitabine, CAPE, Xeloda, XEL希羅達(dá)),,,,XEL PO 1250mg/m2. bid d1-14 q21×6個周期XEL+ LV PO 未見增效,不良反應(yīng)多 對5-FU敏感和耐藥均具活性→TP

22、 主要副反應(yīng)：應(yīng)手-足綜合癥, 腹瀉,黏膜炎, 骨髓抑制,,,卡培他濱(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希羅達(dá)),近期在結(jié)腸癌輔助化療方面的臨床試驗(yàn),卡培他濱：X-ACT草酸鉑：MOSAIC草酸鉑：NSABP C-07依立替康：C89803依立替康：PETACC 3依立替康：ACCORD-02,希羅達(dá)治療轉(zhuǎn)移性大腸癌 III 期臨床試驗(yàn),一線治療,希羅達(dá)(n=603),5-FU/LV(

23、n=604),Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15–S20,,,希羅達(dá):5-FU/LV,Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004,0510152025,4.6,4.7,,,1.00.80.60.40.20.0,概率,希羅達(dá) (n=603) 5-FU/

24、LV (n=604),時間（月）,疾病進(jìn)展時間,12.8,12.9,希羅達(dá) (n=603) 5-FU/LV (n=604),Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004,051015202530354045,時間（月）,1.00.80.60.40.20.0,概率,,,希羅達(dá): 5-FU/LV,相同的總體生存率,,希羅達(dá) (n=603) 5-FU/LV (n=604),卡培他

25、濱：X-ACT,結(jié)論： Xeloda≈5-FU/LV（Mayo Clinic方案用于結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療 歐洲、美國食品藥品監(jiān)督管理局均已批準(zhǔn) XEL: Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療,近期在結(jié)腸癌輔助化療方面的臨床試驗(yàn),卡培他濱：X-ACT草酸鉑：MOSAIC草酸鉑：NSABP C-07依立替康：C89803依立替康：PETACC 3依立替康：ACCORD-02,近期在結(jié)腸癌輔助化療方面的臨床試驗(yàn),卡培他濱：

26、X-ACT草酸鉑：MOSAIC草酸鉑：NSABP C-07依立替康：C89803依立替康：PETACC 3依立替康：ACCORD-02,草酸鉑：NSABP C-07,結(jié)果顯示推注的療效不亞于灌注的MOSAICA研究結(jié)果，可以作為Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)直腸癌患者輔助化療方案。這一結(jié)果證實(shí)和延伸了MOSAIC研究資料，因此無需22小時的灌注，更加方便。,近期在結(jié)腸癌輔助化療方面的臨床試驗(yàn),卡培他濱：X-ACT√草酸鉑：MOSAIC

27、√草酸鉑：NSABP C-07 √,依立替康：,,GALGB C89803 (Ⅲ期) IFL ∶FL OS：0.88；DFS：0.842. PETACC 3 (Ⅱ、Ⅲ期) FOILIRI/LV5-FU 2 Ⅲ期療效P＞0.053.ACCORD-02 (Ⅲ期高危) FOILIRI/LV5-FU 2 3年DFS：FOILIRI≤LV5FU2,伊立替

28、康輔助化療的三項(xiàng)臨床結(jié)果,C89803 的 IFL方案×PETACC3 FOLFIRI 方案×ACCORD2 FOLFIRI 方案× 用于輔助化療并不增加療效，不推薦,NCCN結(jié)腸癌治療指南：2011年更新,,術(shù)后輔助治療,Ⅱ期患者術(shù)后輔助治療適應(yīng)癥：,,,DNA錯配修復(fù)系統(tǒng) (MMR-D)：結(jié)腸癌亞組,MMR蛋白檢測與MSI的PCR檢測代表了相同的腫瘤生物學(xué)MMR-D=MSI-H (

29、d=deficient)MMR-P=MSI-L/MSS (p=proficient),Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008. Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000. Rosen et al. Modern Phthology 2006; 19:1414-1420.,MMR-D表達(dá)與預(yù)后相關(guān)性未輔助化療患者中，dMMR預(yù)后優(yōu)于pMMR,Sargent

30、 DJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3219-3226.,II期患者M(jìn)MR/MSI狀態(tài)與FU輔助化療療效的關(guān)系,Sargent DJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3219-3226.,MMR/MSI狀態(tài)對于II期結(jié)腸癌輔助化療的重要性,Sargent DJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3219-3226.,應(yīng)當(dāng)評估II期患者的MMR/MS

31、I狀態(tài)以確定哪些患者不應(yīng)輔助化療,,MMR/MSI狀態(tài)與II期患者輔助化療的相關(guān)性,如果只考慮氟尿嘧啶類治療，必須考慮患者的MMR狀態(tài)II期 MSI-H患者預(yù)后較好且不能從5FU輔助治療中獲益,進(jìn)一步分析表明， dMMR患者中BRAF狀態(tài)與輔助化療的獲益相關(guān),Ogino, et al. Gut 2009.,,NCCN結(jié)腸癌治療指南：2011年更新,,III期患者輔助化療+靶向 (貝伐單抗),De Gramont A, et al.

32、2011 ASCO GI Abstract 362.,AVANT：FOLFOX4 vs. FOLFOX4+貝伐單抗 vs. XELOX+貝伐單抗,貝伐單抗+FOLFOX/XELOX不延長III期患者DFS,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,中期分析貝伐單抗+FOLFOX/XELOX不延長III期患者OS,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI A

33、bstract 362.,FOLFOX4 (n=955)FOLFOX4+Bev (n=960)XELOX+Bev (n=952),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,無事件率,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,時間 (月),,,,ITT III期患者,,反彈效應(yīng),貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX/XELOX輔助治療III期結(jié)腸癌患者無獲益 (NSAB

34、P C-08/AVANT),Wolmark, et al. ASCO 2009. Allegra JCO 2010.De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,結(jié)腸癌輔助化療進(jìn)展,聯(lián)合化療：以伊立替康為主的方案：×以奧沙利鉑為主的方案：√ FOLFOX4方案 LVFU2 FOLFOX6方案 XELOX方案 靶向藥

35、物治療：× 西妥昔單抗，貝伐單抗與前述方案聯(lián)合,術(shù)后60天內(nèi) 術(shù)后60天后 P值 n=134 n=56,5年OS 75.2％ 61.3％ 0.0495年RFS 65.7％ 59.0％ 0.570,,,5-FU為基礎(chǔ)的化療方案,II/III期結(jié)腸癌,U.D.Bayraktar, et al. ASCO 2009, abstract 4046,總結(jié),結(jié)腸癌術(shù)

36、后輔助化療？ YES！那期患者需要輔助化療？ III期、II期高危 術(shù)后多久開始化療最佳？ 3-4周左右術(shù)后輔助化療多長時間？ ６個月方案：FOIFOX/XELOX/XEL/sLVFU2術(shù)后輔助化療應(yīng)給予哪種化療方案？口服希羅達(dá)XeloxFolfox,,第三部分直腸癌,NCCN直腸癌治療指南：2011年已更新4次,什么樣直腸癌患者需要輔助放化療？,,,,直腸癌 T 分期,META分析:

37、 T分期: EUS和MRI對敏感度相似-94% EUS特異性86%;MRI特異性-69% N分期： EUS和MRI敏感性-67% 特異性-77% CT不能作為T和N分期的可靠指標(biāo),,,早期(T1 and T2)直腸癌ERUS診斷優(yōu)效,uT1N0,uT2N1,,,腫瘤距環(huán)切緣<

38、 2mm,,,腫瘤超過環(huán)切緣,Summary,2011 NCCN V4. 直腸癌治療主要更新3-9,3 CapeOX增加為輔助治療的選擇4 IROX增加為可耐受高強(qiáng)度治療患者的治療選擇卡培他濱/RT由2B類推薦改為2A類5 對于pT3,N0,M0或pT1-3,N1-2患者，“5-FU持續(xù)靜脈輸注/RT或5-FU靜推+LV/RT或卡培他濱/RT之后給予5-FU±LV或FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑”增加為輔助治

39、療的選擇。6 卡培他濱/RT由2B類推薦改為2A類7 5-FU/LV在輔助治療中由1類推薦改為2A類8 孤立的盆腔/吻合口復(fù)發(fā)新分為“潛在可切除的”或“不可切除的”。對于潛在可切除的病灶，切除增加為治療選擇。對不可切除的病灶，化療±RT增加為治療選擇。,3 CapeOX增加為輔助治療的選擇4 IROX增加為可耐受高強(qiáng)度治療患者的治療選擇卡培他濱/RT由2B類推薦改為2A類5 對于pT3,N0,M0或pT1-3,N1

40、-2患者，“5-FU持續(xù)靜脈輸注/RT或5-FU靜推+LV/RT或卡培他濱/RT之后給予5-FU±LV或FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑”增加為輔助治療的選擇。6 卡培他濱/RT由2B類推薦改為2A類7 5-FU/LV在輔助治療中由1類推薦改為2A類8 孤立的盆腔/吻合口復(fù)發(fā)新分為“潛在可切除的”或“不可切除的”。對于潛在可切除的病灶，切除增加為治療選擇。對不可切除的病灶，化療±RT增加為治療選擇。,

41、直腸癌與結(jié)腸癌不同的更新,pT3,N0,M0或pT1-3,N1-21.同步放化療 5-FUciv/RT 5-FU推+LV/RT XEL/RT 序貫輔助治療 5-FU±LV FOLFOX

42、 XEL±OXA,直腸癌與結(jié)腸癌不同的更新,2. XEL/RT 2B → 2A5-FU±LV 1→ 2AXELOXFOIFOXIRIOX,總結(jié),5-Fu及其衍生物仍是大腸癌輔助治療的基石奧沙利鉑＋5-Fu及其衍生物使CRC的DFS↑OS↑開普拓、靶向藥物在CRC的輔助治療上不予推薦應(yīng)重視同步放化療對直腸癌輔助治療的意義（規(guī)范手術(shù)）規(guī)

43、范方案，規(guī)范用法，注意療程探索分子標(biāo)志物，防止無效治療,謝謝！,謝謝,患者病史及診斷,現(xiàn)病史,男，55歲 2010.7腹部脹痛， “急性不全性腸梗阻”結(jié)腸鏡檢 “結(jié)腸肝曲高分化腺癌”2010.7.30 結(jié)腸癌根治術(shù)術(shù)后分期 pT3N0M0,術(shù)后輔助治療,m FOLFOX ×6LOXP 150mg iv drip d1LV 200mg iv drip d1-55-

44、Fu 500mg iv drip d1-5 Q3W ×6,,,肝轉(zhuǎn)移,2010.12 常規(guī)復(fù)查：肝多發(fā)轉(zhuǎn)移ECOG：0診斷CT3N0M1 肝轉(zhuǎn)移KRAS突變型CEA21.66 CA199 776.6,肝轉(zhuǎn)移,2010.12 常規(guī)復(fù)查：肝多發(fā)轉(zhuǎn)移ECOG：0診斷CT3N0M1 肝轉(zhuǎn)移KRAS突變型CEA21.66 CA199 776

45、.6,治療前影像,mCRC一線治療策略,Van Cutsem E, et al. ESMO/WCGIC 2009 Expert Opinion.,治療過程,2011.1~2011.5方案 Bev+FOLFIRI × 8 劑量 貝伐珠單抗 5mg/kg 300mg d0 伊立替康 180mg/m2 280mg d1 亞葉酸鈣 400

46、mg/m2 600mg d1 5-Fu 400mg/m2 600mg d1 2400mg/m2 3800mg civ46h,療效評價-CEA(ng/ml),3.4,療效評價-8周期后,副反應(yīng) -皮疹,不可切除的mCRC：一線化療持續(xù)多久 ?,持續(xù)化療 ——直至腫瘤進(jìn)展，改為二線方

47、案無化療“假期” —— 全部停止所有藥物維持治療 ——只停止產(chǎn)生明顯累積性毒性的藥物， 繼續(xù)使用其余的藥物,FOLFIRI間斷給藥的PFS、OS與連續(xù)給藥相當(dāng),Labianca R, et al. Ann Oncol 2010 doi:10.1093/annonc/mdq580.,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.

48、0,0,,,,,,,6,12,18,24,30,36,OS,,,時間 (月),,,連續(xù)組 (n=146),間斷組 (n=147),,,17,18,,PFS,OS,HR=1.0395%CI=0.81-1.29,HR=0.8895%CI=0.69-1.14,中位隨訪41個月，A，B組的OS分別為18m和17m（HR=0.88)，兩組PFS也相當(dāng)，均為6m（HR=1.03),小結(jié),輔助治療 奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療方案（未超過一年）mC