結(jié)直腸癌的精準治療選擇

1、結(jié)直腸癌的精準治療選擇,從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對治療選擇的影響HER2擴增的臨床價值個體化免疫治療進展,目 錄,從80405看腫瘤部位對生存的影響,*對生物學、化療方案、既往輔助治療、既往放療、年齡、性別、伴隨疾病、原發(fā)部位、肝轉(zhuǎn)移進行校正Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,OS差異顯著達19.3月！,CMS1和CMS3亞型多見于右半結(jié)腸癌,從CMS看腫瘤

2、部位差異背后的分子事件,mCRC患者中常見的突變基因,1. Neumann et al. Pathol Res Pract 2009; 2. Schirripa et al. Int J Cancer 2015; 3. Normanno et al. Ann Oncol 2015; 4. Koopman et al. Br J Cancer 2009;5. De Roock et al. Lancet Oncol

3、2011; 6. Laurent-Puig et al. J Clin Oncol 2009 7. Naccarati. Mutagenesis 2012; 8. Roche. Data on file;9. Guinney J et al, Nat Med. 2015 Nov;21(11);1350-6. 10. Schrag D et al, presented at 2016 ASCO Annual Me

4、eting Abs 3505.,從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對治療選擇的影響HER2擴增的臨床價值個體化免疫治療進展,目 錄,從KRAS到RAS：目前臨床遵循的mCRC分子標志物檢測位點,Adapted from Siena, et al. JNCI 2009,全RAS檢測：突變患者比例進一步增加到53%,隨機研究中>5,000患者的薈萃分析,增加個體化治療的可能性 → 增加療效,Sorich, et a

5、l. Ann Oncol 2015,RAS突變：EGFR抑制劑負向預測因子,OPUS 研究,CRYSTAL 研究,1. Van Cutsem, et al. JCO 201 2. Ciardiello, et al. ASCO 20143. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011 4. Bokemeyer, et al. ASCO 2014,(K)RAS突變患者接受EGFR抑制劑OS不優(yōu)于單純化

6、療,EGFR抑制劑僅用于RAS WT mCRC,Sorich, et al. Ann Oncol 2015,Ince et al. JNCI 2005;,IFL + bevacizumab IFL + placebo,不論RAS狀態(tài)：VEGF抑制劑均有獲益,AVF2107g研究,CALGB 80405研究: 在RAS野生型患者中應用貝伐珠單抗與EGFR抑制劑OS獲益相當,Lenz, et al. ESMO 2014,歐盟藥監(jiān)局(EM

7、A)發(fā)布的mCRC靶向藥物的適應癥EGFR抑制劑適應癥修改——基于RAS狀態(tài),2013年陸續(xù)修改EGFR抑制劑適應癥：僅用于RAS野生型患者2005年貝伐珠單抗在歐盟獲許的適應癥：可用于 ITT人群,從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對治療選擇的影響HER2擴增的臨床價值個體化免疫治療進展,目 錄,結(jié)直腸癌中的BRAF突變,CRC中BRAF的突變率5%-20%導致構(gòu)成活化與細胞增殖與KRAS突變無重疊預后更差

8、單純RAF抑制劑無效,Normanno et al. Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1710-4.,BRAF檢測：突變患者比例進一步增加到60%,Sorich, et al. Ann Oncol 2015 Sridharan, et al. Oncology 2014 Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2014,隨機研究中>

9、;5,000患者的薈萃分析,接近7%mCRC存在BRAF 突變,BRAF突變狀態(tài)對抗EGFR抗體治療的mCRC患者結(jié)局的臨床影響一項BREAC研究的分析(綜合癌癥基因組學的抗EGFR單抗生物標志物研究),Yuki S, et al. 2015 ASCO Abstract 11038.,BREAC是一項評估EGFR抑制劑治療mCRC患者新的生物標志物的多中心回顧性研究根據(jù)擴大RAS和BRAF突變狀態(tài)評估PFS、OS和緩解率,BREAC

10、研究,BREAC研究：無進展生存和總生存,HR 3.49P<0.001,HR 2.14P<0.001,Yuki S, et al. 2015 ASCO Abstract 11038.,BRAF突變的患者臨床結(jié)局差，BRAFV600E以及廣義BRAF突變患者相似,作者結(jié)論：BRAF突變的患者臨床結(jié)局更差，這與BRAFV600E以及RAS突變患者相似該研究不能確定BRAF突變的預后價值廣義的BRAF突變可能預測對抗EG

11、FR抗體治療效果不佳需進一步研究廣義BRAF突變對臨床的影響,BREAC研究,Yuki S, et al. 2015 ASCO Abstract 11038.,Meta分析 :BRAF突變的患者接受EGFR抑制劑與單純化療相比不能延長OS,EGFR 僅用于RAS WT mCRC Pietrantonio, et al. Eur J Cancer 2015,針對一線治療的薈萃分析顯示，BRAF突變患者使用抗EGF

12、R治療無顯著獲益,一線FOLFOXIRI + 貝伐珠單抗 vs FOLFIRI +貝伐珠單抗的III期臨床研究,FOLFOXIRI + Beva的強化方案可部分改善BRAF MT mCRC的不良預后,Cremolini. 2014; 2. Loupakis. 2015.,HR = 0.77 n = 508,HR = 0.78 n = 236,HR = 0.57n = 28,HR = 0.80 n = 508,HR = 0

13、.88 n = 236,HR = 0.54n = 28,,,FOLFOXIRI +貝伐珠單抗的獲益與BRAF 或 RAS突變狀態(tài)無關(guān) *交互的P值,,,1. Cremolini C, et al. WCGC 2014. Abstract O-0007; 2. Loupakis F, et al. ASCO 2015. Abstract 3510,探索BRAF/MEK/EGFR抑制劑聯(lián)合治療方案,There are insuffi

14、cient data to guide the use of anti-EGFR therapy in the first-line setting with active chemotherapy based on BRAF V600E mutation status. Limited available data suggest lack of antitumor activity from anti-EGFR monoclonal

15、 antibodies in the presence of a V600E mutation when used after a patient has progressed on first-line therapy.,Evidence increasingly suggests that BRAF V600E mutation makes response to panitumumab or cetuximab highly un

16、likely, as a single agent, or in combination with cytotoxic chemotherapy.,NCCN 2015：一線數(shù)據(jù)不足，二線數(shù)據(jù)有限,NCCN 2016：證據(jù)越來越多,Jeremy C. Jones, MD, and Axel Grothey, MD. Understanding BRAF-Mutant Colorectal Cancer. MAY 26, 2016,BRA

17、F突變患者難以從抗EGFR中獲益,218例BRAF V600E突變mCRC隊列基因表達數(shù)據(jù),BRAF V600E突變存在兩個亞型,Barras D et al. Clin Cancer Res. 2016 Jun 27. pii: clincanres.0140.2016.,BM1和BM2是兩個不同亞型分布比例約1：2（69 vs 149）與MSI，腫瘤部位，PI3K突變及性別無關(guān),BM1KRAS/AKT通路活化mTOR/4EB

18、P失調(diào)上皮間皮化轉(zhuǎn)化抗BRAF、抗MEK以及抗AKT/mTOR/4EBP1聯(lián)合治療BM2細胞代謝周期紊亂抗BRAF聯(lián)合Chk1選擇性抑制劑治療,根據(jù)突變亞型選擇治療靶點,從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對治療選擇的影響HER2擴增的臨床價值個體化免疫治療進展,目 錄,HER2過表達/擴增發(fā)生率總體CRC人群：3.0~3.6%1，2KRAS外顯子2野生型人群：~5.2%3，4Seo AN等5：直腸癌的H

19、ER2擴增比例更高,結(jié)直腸癌中的HER2過表達/擴增,1 J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S? abstr 630) 2. Nature. 2012 Jul 19; 487(7407): 330–337 3. Sartore-Bianchi A, et al. Lancet Oncol. Lancet Oncol 2016; 17: 738–464. Mod Pathol. 201

20、5 Nov;28(11):1481-91 5. PLoS ONE 9(5): e98528,P=0.013,P=0.009,HERACLES3：超過85%的病例位于左半結(jié)直腸,,,,,臨床前證據(jù)：PDX研究顯示HER2擴增是抗EGFR耐藥的驅(qū)動因素1,1. Bertotti A, et al. Cancer Discov 2011; 2. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abst

21、r 3517),,,,HER2擴增病例,,KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA“四聯(lián)”野生病例,Cetuximab耐藥+HER2擴增,Cetuximab耐藥+HER2擴增+“四聯(lián)”野生病例,在2個HER2擴增mCRC-PDX模型中，HER2單抗聯(lián)合西妥昔單抗療效不佳（最多SD），但抗EGFR/HER2小分子TKI拉帕替尼聯(lián)合帕妥珠單抗或拉帕替尼聯(lián)合西妥昔單抗能使腫瘤顯著退縮,臨床證據(jù)：HER2擴增mCRC接受抗EGFR治療的PF

22、S更差,J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 3517),,研究目的：比較接受抗EGFR為基礎(chǔ)治療的HER2擴增和HER2- mCRC患者的PFS回顧性系統(tǒng)分析2個獨立隊列隊列1：RAS-WT mCRC N=114HER2檢測采用免疫組化法(IHC)原位雜交技術(shù)(ISH)(HER2/CEP17≥2.2),隊列2：HER2擴增 RAS/BRAF-WT mCRC患者37例，對比HER2NA mCR

23、C患者62例二代測序法(≥4個拷貝數(shù)),研究結(jié)論：HER2擴增獨立于RAS和BRAF V600E突變?yōu)橐粋€獨特的亞組；抗EGFR單抗療效的陰性預測因子，其影響強度類似于RAS突變臨床提示：建議在使用EGFR抑制劑前，進行HER2檢測，早期識別HER2擴增患者，可以改善該亞組患者的生活質(zhì)量甚至生存預后,HERACLES,Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):738-46.,研究結(jié)論妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療HER

24、2+mCRC有效ORR 30%，疾病控制59%，PFS 21周治療耐受性好，依從性出色HER2+ mCRC對西妥昔單抗或帕尼單抗原發(fā)耐藥，HERACLES的治療策略適用于未經(jīng)抗EGFR治療的患者雙重阻斷HER2是一種用于HER2+ mCRC的有價值的全新治療方法,mCRC N=27KRAS外顯子野生型HER2+既往氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、西妥昔單抗或帕尼單抗治療失敗ECOG PS 0-1無癥狀性CNS轉(zhuǎn)移骨髓、

25、肝、腎和心血管功能正常,治療：曲妥珠單抗iv4mg/kg負荷劑量， 之后2mg/kg/qw拉帕替尼 po 1000mg/qd,PD,主要終點：ORR,PFS=29W (19-43),PFS=16W(3-17),HER2拷貝數(shù)小于9.45的9例患者均無客觀緩解；HER2拷貝數(shù)均大于9.45的18例患者，有8個客觀緩解患者 （44%）,入組標準：HER2，BRAF，Hh或EGFR存在可靶向的分子學改變標準治療已用盡的

26、晚期實體瘤患者ECOG PS 0-2排除研究藥物獲批或在積極研發(fā)的腫瘤類型研究終點：治療方案在非適應癥的晚期實體瘤中的RR收集所有患者的分子譜數(shù)據(jù)以探討治療反應與腫瘤基因異常之間的相關(guān)性,MyPathway：基于分子學特征的晚期實體瘤靶向治療開放多個籃式IIa期研究,J Clin Oncol 34, 2016 (suppl? abstr LBA11511),結(jié)直腸癌,,研究結(jié)論 ： 4種腫瘤持續(xù)緩解：HER2擴增的結(jié)直腸癌

27、，膀胱癌和膽管癌，以及BRAF突變的NSCLC超出這些靶向藥物治療適應癥的12種不同腫瘤類型患者中可觀察到活性；基于明確的腫瘤分子學改變的不同類型腫瘤，對于標準治療用盡的患者，異病同治是可行的。,從KRAS到RAS突變的意義BRAF突變對治療選擇的影響HER2擴增的臨床價值個體化免疫治療進展,目 錄,個體化免疫治療—瞄準腫瘤免疫的薄弱環(huán)節(jié),,Chen & Mellman. Immunity 2013,EGFRi

28、ALKiBRAFiMEKiChemotherapyHDACRadiotherapy,Anti-PDL1Anti-PD-1Anti-CSF-1RIDOiAnti-TIGITAnti-TIM3Anti-LAG3A2AiIDO/TDOi,Bi-specificsImmTACsCAR-TBiTes,,Anti-VEGFAnti-Ang2/VEGF,,Anti-OX40Anti-CTLA4Anti-CD27

29、Anti-41BBAnti-cytokine,Anti-CD40IFN-αOncolytic viruses,Neo-epitope vaccine,,Checkmate-142研究：組合免疫治療MSI-H mCRC,dMMR腫瘤有著高體細胞突變率，并且在腫瘤浸潤前沿細胞中有CD8+ T細胞和PD-L1的高表達，對于PD-1抑制劑有較高的反應率1,研究設(shè)計,主要終點： 對MSI-H患者，研究者采用RECIST v1.1評估的客

30、觀緩解率（ORR）次要終點：獨立放射學復核委員會評估的ORR；探索性終點：OS、PFS、安全和耐受性、生物標志物、MSS患者由研究著評估ORR,1. Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA1002. Overman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,*確認的反應,56%患者病灶縮小,81%患者病灶縮小,研究者評估MSI-H患者ORR,O

31、verman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,研究者評估PFS和OS：MSI-H,a 一級5例猝死事件,Overman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,,,,,研究結(jié)論 ： MSI-H患者對Nivolumab單藥及Nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案的緩解是持久的；Nivolumab單藥及Nivolumab+ipilimumab聯(lián)合方案在臨床獲益的同

32、時安全性范圍可耐受，與治療其他實體瘤研究觀察結(jié)果一致；支持進一步評估Nivolumab單藥Nivolumab+ipilimumab在MSI-H轉(zhuǎn)移性CRC及其它錯配修復缺陷的腫瘤中的治療效果。,MSS mCRC：Cobimetinib聯(lián)合AtezolizumabIb期劑量遞增及隊列擴展研究,主要終點：安全性及臨床活性,a:Cobimetinib給藥21天停藥7天atezo：Atezolizumab；cobi：cCobimetini

33、bDLT：劑量限制性毒性；MTD：最大耐受劑量,Bendell J, et al. 2016 ASCO Abstract 3502.,中位安全性隨訪時間：3.8月(范圍1.1-15.1)無DLT、所有原因5級或治療相關(guān)4級不良事件治療相關(guān)嚴重不良事件包括惡心、嘔吐及腦血管意外(各1例)，均已恢復,,Cobimetinib聯(lián)合Atezolizumab治療MSS mCRC有臨床活性,Bendell J, et al. 2016 AS

34、CO Abstract 3502.,PD-L1 expressionCD8+ T cells,Non-inflamed,Sznol, et al. ASCO GU 2015Wallin J, KC, Nat Commun. 2016 Aug 30;7:12624,Bev + Atezo使83%患者CD8浸潤增加，單藥Atezo僅使11%患者浸潤增,貝伐珠單抗增加腫瘤部位T細胞的浸潤,Renal cell carcinoma,將開展

35、的貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱± Atezolizumab治療晚期mCRC研究,ClinicalTrials.govNCT02873195,隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究,隨機1：1,主要排除標準：入組前28天內(nèi)接受過化療、生物抗腫瘤藥物治療或放療接受過atezolizumab或其他PD-L1/PD-1治療未經(jīng)治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,*可能的假設(shè):,評估腫瘤:免疫浸潤?*,J. M. Kim1 & D.