機體的衰老表現(xiàn)為有一定的壽命。 因為 生-老-死是生命

1、機體衰老 機體的衰老表現(xiàn)為有一定的壽命。 因為 “生-老-死”是生命活動的必然規(guī)律。,第十五章 細胞的衰老與死亡第一節(jié) 細胞的衰老,機體衰老≠細胞衰老 細胞衰老是機體衰老的基礎； 機體衰老是細胞衰老的結果。,一、細胞衰老的概念和特征,細胞衰老也表現(xiàn)為有一定的壽命,機體內總有細胞在不斷地衰老與死亡，同時又有細胞增殖產(chǎn)生新生細胞進行補償，不同類型細胞壽命不同，如：神經(jīng)元、胃酶原細胞、脂肪細胞、骨細胞等為緩

2、慢更新細胞（與機體幾乎等壽）。肝細胞等壽命長于３０天，為短于機體壽命的細胞。皮膚表皮細胞、角膜上皮細胞、血細胞等為快速更新的細胞，壽命短于３０天。,體外培養(yǎng)細胞的傳代數(shù)與來源物種的壽命呈正比關系,如：體外培養(yǎng)不同物種的胚胎成纖維細胞：小鼠細胞可傳12代，而其個體壽命約3年；小雞細胞可傳25代，其個體壽命近30年；龜細胞可傳140代，其個體壽命約200年。,體外培養(yǎng)細胞的傳代數(shù)與其來源個體的年齡成反比關系,如：體外培養(yǎng)人胚胎的

3、成纖維細胞可傳40-60代；出生至15歲以下的成纖維細胞可傳20-40代；15歲以上者的成纖維細胞可傳10-30代。,衰老細胞與“青年期”細胞的比較,生長旺盛細胞富有微絨毛,衰老細胞缺乏微絨毛，體積縮小，呈園球形。,（一）細胞衰老的概念,細胞衰老： 指細胞維持其內環(huán)境恒定的能力及對內外環(huán)境變化適應能力降低的總現(xiàn)象。,即，細胞的結構老化，功能衰退。,（二）細胞衰老的特征,形態(tài)特征1、細胞內原生質水分減少2、老年色素等“垃圾”

4、的積累3、細胞核固縮4、細胞尼氏小體含量下降,生化反應改變1.氨基酸、蛋白質合成速率下降2.不溶性蛋白質增多3.衰老細胞內酶的活性下降。4..細胞增殖周期延長,二、細胞衰老的機理,與細胞衰老有關的因素多而且復雜，關于細胞衰老的學說也很多，現(xiàn)已提出300多個，它們之間有的部分相互補充，有的部分相互重疊。大致可歸納為以下２個方面：,（1）衰老因子的積累引起細胞衰老（2）細胞遺傳程序的表達引起衰老,（一）衰老因子積累說,衰老因子

5、：細胞代謝過程中積累的一些 代謝廢物（如脂褐質、殘余體） 代謝差錯（如DNA突變、蛋白質交聯(lián)） 有害的中間代謝產(chǎn)物（自由基）等。,,隨著細胞年齡的增長，在細胞內常發(fā)生核酸、蛋白質、酶等大分子合成差錯、有害中間產(chǎn)物及代謝廢物等衰老因子的不斷積累，當這些衰老因子少的時候可以修復，當衰老因子積累過多或修復系統(tǒng)出現(xiàn)差錯不能有效修復的時候，就會造成細胞內的代謝障礙，引起細胞衰老。,“衰老

6、因子積累說”內容：,脂褐質、老年色素、類蠟體、殘余體等的積累占據(jù)細胞內有限的空間，阻礙細胞生命活動的進行，使細胞工作效率下降，引起衰老。,代謝廢物的影響：,在環(huán)境因素的作用下，DNA突變是經(jīng)常發(fā)生的，一般情況下可被修復，但修復系統(tǒng)也可能受致修復功能下降，導致功能蛋白不能合成或合成廢品蛋白，使細胞功能受阻而走向衰老。,代謝差錯的影響：,Ⅰ、自由基及其產(chǎn)生 自由基是細胞進行生物氧化過程中或受電離輻射時產(chǎn)生的一些高反應活性的化合物，它

7、們是外層軌道上具有不成對電子的分子或原子基團的總稱。如 .O2-、.H、.OH、L.、LOO.,它們的化學性質活躍，在細胞中經(jīng)常產(chǎn)生，廣泛存在。,自由基的影響,Ⅱ、自由基的危害,機體對細胞中產(chǎn)生的自由基有一定的清除機制：?保護性的酶：主要有超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶(CAT)等。 2H++O2-.+ O2-. O2+H2O2(ＳＯＤ催化) H2O2 + H2O2 2H2O+ O2 (過氧

8、化氫酶催化)?抗氧化物分子,如維生素Ｅ和維生素Ｃ，都是終止自由基反應的有效物質。?細胞內部自身隔離化，如許多氧化物的代謝主要在線粒體內進行。,Ш、自由基的清除,,,隨著細胞生命活動時間的延長，自由基過量產(chǎn)生以及清除能力的下降，導致自由基破壞細胞中多種物質，引起衰老。,（二）細胞遺傳程序學說,1.細胞內衰老鐘的程序表達Ⅰ、內容:生物體內有衰老相關基因，這些基因將在細胞生活到一定程度時開啟并表達，而導致衰老。 即衰老本身是一個遺

9、傳過程，在正常情況下控制生長發(fā)育的基因在各個發(fā)育時期有序地開啟和關閉，如同計算機的程序，故名。 有些在生命后期才開啟的基因控制著機體的衰老過程，稱為“衰老相關基因”。Ⅱ、細胞衰老鐘(cellular aging clock)學說：如圖示：,,,,,,,,,,,,(促進細胞分裂),,,,,,,,,,抑制蛋白,抑制DNA復制的蛋白質,,,,,,,,,,,,,,,圖1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,分裂終止

10、,,抑制,細胞衰老,,增殖基因,衰老相關基因,抑制衰老基因,,,,抑制DNA復制的蛋白質,抑制蛋白,圖2,支持的根據(jù)：,?衰老細胞中DNA含量減少，可能是由于阻碣基因丟失。?體外培養(yǎng)細胞都有一定的壽命（無論如何優(yōu)化條件）。?年青細胞與年老細胞融合，前者DNA合成受抑制，說明老年細胞中產(chǎn)生有DNA合成的抑制劑。?青春期總是在一定年齡到來，這時有一些基因表達，形成第二性征，好象基因程序運行到這時才表達。,2、衰老基因學說,子女的壽命與

11、雙親的壽命有關；各種動物都有相當恒定的平均壽命和最高壽命；成人早衰癥：平均39歲時出現(xiàn)衰老，47歲生命結束；嬰幼兒早衰癥：1歲時出現(xiàn)明顯的衰老，12~18歲生命結束，早衰癥患者體內解旋酶發(fā)生突變 。,左-健康9歲兒童，右-患早老癥8歲兒童,3.細胞衰老的端粒假說,人類染色體端粒是由250～1500個進化上高度保守的TTAGGG重復順序組成，是由端粒酶催化合成的。Harley等發(fā)現(xiàn)人體內成纖維細胞端粒每年約縮短14～18bp，而

12、外周血淋巴細胞則每年縮短33bp。正常人二倍體成纖維細胞在體外培養(yǎng)時隨代數(shù)的增加，細胞中的端粒以一定速率縮短，DNA每復制一次，端粒就縮短一段。人體血細胞與皮膚細胞端粒長度也隨增齡而相應縮短。因此，端粒記錄著細胞的年齡并預示它死亡的時限。,不符合甚至反對遺傳程序論的例子,蜂王可活6年之長，而工蜂只能活3～6個月。它們的基因組是相同的。壽命不同是因為在幼蟲期是否喂食蜂王漿，蜂王漿可使蜜蜂的壽限提高大約20倍。,第二節(jié) 細胞的死亡

13、,1、壞死性死亡(necrosis) ：由于某些外界因素（如局部缺血、高熱及物理化學損傷和微生物的侵襲等造成細胞急速死亡。 2、自然凋亡(apoptosis）：又稱程序化細胞死亡（programmed cell death，ＰＣＤ），指活組織中，單個細胞由于外來因素促使內在編程基因表達，通過主動的生理生化過程，而自殺死亡的現(xiàn)象。,一、細胞死亡的類型,Ａ、細胞膜通透性增加，細胞外形變得不規(guī)則。Ｂ、細胞核及線粒體腫脹，內質網(wǎng)擴張，溶酶

14、體破裂，最終細胞膜破壞，胞漿外溢，細胞解體，引起炎癥反應。 壞死是病理性死亡。,壞死的特征：,凋亡細胞的形態(tài)變化,胸腺細胞,正常,凋亡,胸腺細胞,正常,凋亡,2.細胞凋亡的過程,細胞凋亡的生化特征,◆細胞凋亡的主要特征是形成大小為 180～200bp特征性的DNA ladders,細胞色素c誘導的凋亡細胞DNA電泳圖1．細胞色素c誘導0 h2．細胞色素c誘導1 h3．細胞色素c誘導2 h4．細胞色素c誘導3 h5．

15、細胞色素c誘導4 h6．陰性對照7．Marker,凋亡的特征：,Ａ、細胞首先變圓，與鄰近細胞脫離。Ｂ、染色質固縮，常聚集于核膜呈境界分明顆粒，塊狀、或新月形小體，胞漿濃縮。Ｃ、ＤＮＡ在核小體連接區(qū)被激活的核酸內切酶降解為180--200bp或其倍數(shù)的片段。Ｄ、細胞膜突出形成質膜小泡（即細胞“出泡”現(xiàn)象）脫落后形成凋亡小體或細胞固縮形成凋亡小體，其內可保留完整的細胞器和致密的染色質。Ｅ、凋亡小體被周圍細胞吞噬，無細胞內容物外泄

16、，故無炎癥反應。,二、壞死與凋亡的區(qū)別,凋亡 壞死 胞體 變小 變大胞膜 皺縮 腫脹胞核 濃縮

17、, 溶解, 染色質固縮形成 染色質裂解 塊狀小體, 為顆粒狀, 位于膜下 散

18、在分布胞質 濃縮 腫脹結果 形成凋亡小體 細胞崩解 無炎癥反應 引起炎癥反應 只影響散在單個細胞 涉

19、及周邊大量細胞 組織結構不被破壞 組織結構被破壞,,,,,,形 態(tài) 上,凋亡 壞死生 DNA 由內切酶切為 不規(guī)則斷裂 180bp或其倍數(shù)的片段

20、 片段大小不一化 電泳結果 “梯狀”條帶 “彌散”條帶 酶 核酸內切酶等的激活 無酶的激活上 大分子 RNA和 蛋白質的合成 無 合成,,,,,,,三、細胞凋亡的基因調控,生存基因 促進細胞增殖的基因(c-myc、c

21、-abl、ras ) 促進細胞存活的基因(bcl-2、EIB、c-kit )死亡基因 細胞增殖的抑制基因(p53、RB、WT-1) 促進細胞死亡的基因(Bax、ICE、TRPM/SGP-2),細胞凋亡的意義： Ａ、細胞調亡是維持個體正常生理過程所必需的。如在生理條件下，許多退化過程都與之相關，象斷奶后乳房恢復靜息狀態(tài)，許多昆蟲 ，兩棲類動物發(fā)育過程中的變態(tài)現(xiàn)象等。 Ｂ、已衰老或病變的細胞

22、發(fā)生凋亡而被清除，這對于維持體內細胞的新陳代謝有重要意義。,線蟲Caenorhabditis elegans是研究個體發(fā)育和細胞程序性死亡的理想材料（生命周期短，細胞數(shù)量少）。線蟲神經(jīng)系統(tǒng)由302個細胞組成。這些細胞來自于407個前體細胞。也就是說105個細胞發(fā)生了程序性死亡。,肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ＡＬＳ）,蒂芬·霍金罹患的疾病。運動神經(jīng)元主宰我們肌肉動作。當運動神經(jīng)元出現(xiàn)病變時，肌肉便會慢慢的萎縮、死亡，進而侵犯呼吸