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1、機(jī)體衰老 機(jī)體的衰老表現(xiàn)為有一定的壽命。 因?yàn)?“生-老-死”是生命活動的必然規(guī)律。,第十五章 細(xì)胞的衰老與死亡第一節(jié) 細(xì)胞的衰老,機(jī)體衰老≠細(xì)胞衰老 細(xì)胞衰老是機(jī)體衰老的基礎(chǔ); 機(jī)體衰老是細(xì)胞衰老的結(jié)果。,一、細(xì)胞衰老的概念和特征,細(xì)胞衰老也表現(xiàn)為有一定的壽命,機(jī)體內(nèi)總有細(xì)胞在不斷地衰老與死亡,同時(shí)又有細(xì)胞增殖產(chǎn)生新生細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)償,不同類型細(xì)胞壽命不同,如:神經(jīng)元、胃酶原細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞等為緩
2、慢更新細(xì)胞(與機(jī)體幾乎等壽)。肝細(xì)胞等壽命長于30天,為短于機(jī)體壽命的細(xì)胞。皮膚表皮細(xì)胞、角膜上皮細(xì)胞、血細(xì)胞等為快速更新的細(xì)胞,壽命短于30天。,體外培養(yǎng)細(xì)胞的傳代數(shù)與來源物種的壽命呈正比關(guān)系,如:體外培養(yǎng)不同物種的胚胎成纖維細(xì)胞:小鼠細(xì)胞可傳12代,而其個體壽命約3年;小雞細(xì)胞可傳25代,其個體壽命近30年;龜細(xì)胞可傳140代,其個體壽命約200年。,體外培養(yǎng)細(xì)胞的傳代數(shù)與其來源個體的年齡成反比關(guān)系,如:體外培養(yǎng)人胚胎的
3、成纖維細(xì)胞可傳40-60代;出生至15歲以下的成纖維細(xì)胞可傳20-40代;15歲以上者的成纖維細(xì)胞可傳10-30代。,衰老細(xì)胞與“青年期”細(xì)胞的比較,生長旺盛細(xì)胞富有微絨毛,衰老細(xì)胞缺乏微絨毛,體積縮小,呈園球形。,(一)細(xì)胞衰老的概念,細(xì)胞衰老: 指細(xì)胞維持其內(nèi)環(huán)境恒定的能力及對內(nèi)外環(huán)境變化適應(yīng)能力降低的總現(xiàn)象。,即,細(xì)胞的結(jié)構(gòu)老化,功能衰退。,(二)細(xì)胞衰老的特征,形態(tài)特征1、細(xì)胞內(nèi)原生質(zhì)水分減少2、老年色素等“垃圾”
4、的積累3、細(xì)胞核固縮4、細(xì)胞尼氏小體含量下降,生化反應(yīng)改變1.氨基酸、蛋白質(zhì)合成速率下降2.不溶性蛋白質(zhì)增多3.衰老細(xì)胞內(nèi)酶的活性下降。4..細(xì)胞增殖周期延長,二、細(xì)胞衰老的機(jī)理,與細(xì)胞衰老有關(guān)的因素多而且復(fù)雜,關(guān)于細(xì)胞衰老的學(xué)說也很多,現(xiàn)已提出300多個,它們之間有的部分相互補(bǔ)充,有的部分相互重疊。大致可歸納為以下2個方面:,(1)衰老因子的積累引起細(xì)胞衰老(2)細(xì)胞遺傳程序的表達(dá)引起衰老,(一)衰老因子積累說,衰老因子
5、:細(xì)胞代謝過程中積累的一些 代謝廢物(如脂褐質(zhì)、殘余體) 代謝差錯(如DNA突變、蛋白質(zhì)交聯(lián)) 有害的中間代謝產(chǎn)物(自由基)等。,,隨著細(xì)胞年齡的增長,在細(xì)胞內(nèi)常發(fā)生核酸、蛋白質(zhì)、酶等大分子合成差錯、有害中間產(chǎn)物及代謝廢物等衰老因子的不斷積累,當(dāng)這些衰老因子少的時(shí)候可以修復(fù),當(dāng)衰老因子積累過多或修復(fù)系統(tǒng)出現(xiàn)差錯不能有效修復(fù)的時(shí)候,就會造成細(xì)胞內(nèi)的代謝障礙,引起細(xì)胞衰老。,“衰老
6、因子積累說”內(nèi)容:,脂褐質(zhì)、老年色素、類蠟體、殘余體等的積累占據(jù)細(xì)胞內(nèi)有限的空間,阻礙細(xì)胞生命活動的進(jìn)行,使細(xì)胞工作效率下降,引起衰老。,代謝廢物的影響:,在環(huán)境因素的作用下,DNA突變是經(jīng)常發(fā)生的,一般情況下可被修復(fù),但修復(fù)系統(tǒng)也可能受致修復(fù)功能下降,導(dǎo)致功能蛋白不能合成或合成廢品蛋白,使細(xì)胞功能受阻而走向衰老。,代謝差錯的影響:,Ⅰ、自由基及其產(chǎn)生 自由基是細(xì)胞進(jìn)行生物氧化過程中或受電離輻射時(shí)產(chǎn)生的一些高反應(yīng)活性的化合物,它
7、們是外層軌道上具有不成對電子的分子或原子基團(tuán)的總稱。如 .O2-、.H、.OH、L.、LOO.,它們的化學(xué)性質(zhì)活躍,在細(xì)胞中經(jīng)常產(chǎn)生,廣泛存在。,自由基的影響,Ⅱ、自由基的危害,機(jī)體對細(xì)胞中產(chǎn)生的自由基有一定的清除機(jī)制:?保護(hù)性的酶:主要有超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)等。 2H++O2-.+ O2-. O2+H2O2(SOD催化) H2O2 + H2O2 2H2O+ O2 (過氧
8、化氫酶催化)?抗氧化物分子,如維生素E和維生素C,都是終止自由基反應(yīng)的有效物質(zhì)。?細(xì)胞內(nèi)部自身隔離化,如許多氧化物的代謝主要在線粒體內(nèi)進(jìn)行。,Ш、自由基的清除,,,隨著細(xì)胞生命活動時(shí)間的延長,自由基過量產(chǎn)生以及清除能力的下降,導(dǎo)致自由基破壞細(xì)胞中多種物質(zhì),引起衰老。,(二)細(xì)胞遺傳程序?qū)W說,1.細(xì)胞內(nèi)衰老鐘的程序表達(dá)Ⅰ、內(nèi)容:生物體內(nèi)有衰老相關(guān)基因,這些基因?qū)⒃诩?xì)胞生活到一定程度時(shí)開啟并表達(dá),而導(dǎo)致衰老。 即衰老本身是一個遺
9、傳過程,在正常情況下控制生長發(fā)育的基因在各個發(fā)育時(shí)期有序地開啟和關(guān)閉,如同計(jì)算機(jī)的程序,故名。 有些在生命后期才開啟的基因控制著機(jī)體的衰老過程,稱為“衰老相關(guān)基因”。Ⅱ、細(xì)胞衰老鐘(cellular aging clock)學(xué)說:如圖示:,,,,,,,,,,,,(促進(jìn)細(xì)胞分裂),,,,,,,,,,抑制蛋白,抑制DNA復(fù)制的蛋白質(zhì),,,,,,,,,,,,,,,圖1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,分裂終止
10、,,抑制,細(xì)胞衰老,,增殖基因,衰老相關(guān)基因,抑制衰老基因,,,,抑制DNA復(fù)制的蛋白質(zhì),抑制蛋白,圖2,支持的根據(jù):,?衰老細(xì)胞中DNA含量減少,可能是由于阻碣基因丟失。?體外培養(yǎng)細(xì)胞都有一定的壽命(無論如何優(yōu)化條件)。?年青細(xì)胞與年老細(xì)胞融合,前者DNA合成受抑制,說明老年細(xì)胞中產(chǎn)生有DNA合成的抑制劑。?青春期總是在一定年齡到來,這時(shí)有一些基因表達(dá),形成第二性征,好象基因程序運(yùn)行到這時(shí)才表達(dá)。,2、衰老基因?qū)W說,子女的壽命與
11、雙親的壽命有關(guān);各種動物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命;成人早衰癥:平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰老,47歲生命結(jié)束;嬰幼兒早衰癥:1歲時(shí)出現(xiàn)明顯的衰老,12~18歲生命結(jié)束,早衰癥患者體內(nèi)解旋酶發(fā)生突變 。,左-健康9歲兒童,右-患早老癥8歲兒童,3.細(xì)胞衰老的端粒假說,人類染色體端粒是由250~1500個進(jìn)化上高度保守的TTAGGG重復(fù)順序組成,是由端粒酶催化合成的。Harley等發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)成纖維細(xì)胞端粒每年約縮短14~18bp,而
12、外周血淋巴細(xì)胞則每年縮短33bp。正常人二倍體成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)隨代數(shù)的增加,細(xì)胞中的端粒以一定速率縮短,DNA每復(fù)制一次,端粒就縮短一段。人體血細(xì)胞與皮膚細(xì)胞端粒長度也隨增齡而相應(yīng)縮短。因此,端粒記錄著細(xì)胞的年齡并預(yù)示它死亡的時(shí)限。,不符合甚至反對遺傳程序論的例子,蜂王可活6年之長,而工蜂只能活3~6個月。它們的基因組是相同的。壽命不同是因?yàn)樵谟紫x期是否喂食蜂王漿,蜂王漿可使蜜蜂的壽限提高大約20倍。,第二節(jié) 細(xì)胞的死亡
13、,1、壞死性死亡(necrosis) :由于某些外界因素(如局部缺血、高熱及物理化學(xué)損傷和微生物的侵襲等造成細(xì)胞急速死亡。 2、自然凋亡(apoptosis):又稱程序化細(xì)胞死亡(programmed cell death,PCD),指活組織中,單個細(xì)胞由于外來因素促使內(nèi)在編程基因表達(dá),通過主動的生理生化過程,而自殺死亡的現(xiàn)象。,一、細(xì)胞死亡的類型,A、細(xì)胞膜通透性增加,細(xì)胞外形變得不規(guī)則。B、細(xì)胞核及線粒體腫脹,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張,溶酶
14、體破裂,最終細(xì)胞膜破壞,胞漿外溢,細(xì)胞解體,引起炎癥反應(yīng)。 壞死是病理性死亡。,壞死的特征:,凋亡細(xì)胞的形態(tài)變化,胸腺細(xì)胞,正常,凋亡,胸腺細(xì)胞,正常,凋亡,2.細(xì)胞凋亡的過程,細(xì)胞凋亡的生化特征,◆細(xì)胞凋亡的主要特征是形成大小為 180~200bp特征性的DNA ladders,細(xì)胞色素c誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞DNA電泳圖1.細(xì)胞色素c誘導(dǎo)0 h2.細(xì)胞色素c誘導(dǎo)1 h3.細(xì)胞色素c誘導(dǎo)2 h4.細(xì)胞色素c誘導(dǎo)3 h5.
15、細(xì)胞色素c誘導(dǎo)4 h6.陰性對照7.Marker,凋亡的特征:,A、細(xì)胞首先變圓,與鄰近細(xì)胞脫離。B、染色質(zhì)固縮,常聚集于核膜呈境界分明顆粒,塊狀、或新月形小體,胞漿濃縮。C、DNA在核小體連接區(qū)被激活的核酸內(nèi)切酶降解為180--200bp或其倍數(shù)的片段。D、細(xì)胞膜突出形成質(zhì)膜小泡(即細(xì)胞“出泡”現(xiàn)象)脫落后形成凋亡小體或細(xì)胞固縮形成凋亡小體,其內(nèi)可保留完整的細(xì)胞器和致密的染色質(zhì)。E、凋亡小體被周圍細(xì)胞吞噬,無細(xì)胞內(nèi)容物外泄
16、,故無炎癥反應(yīng)。,二、壞死與凋亡的區(qū)別,凋亡 壞死 胞體 變小 變大胞膜 皺縮 腫脹胞核 濃縮
17、, 溶解, 染色質(zhì)固縮形成 染色質(zhì)裂解 塊狀小體, 為顆粒狀, 位于膜下 散
18、在分布胞質(zhì) 濃縮 腫脹結(jié)果 形成凋亡小體 細(xì)胞崩解 無炎癥反應(yīng) 引起炎癥反應(yīng) 只影響散在單個細(xì)胞 涉
19、及周邊大量細(xì)胞 組織結(jié)構(gòu)不被破壞 組織結(jié)構(gòu)被破壞,,,,,,形 態(tài) 上,凋亡 壞死生 DNA 由內(nèi)切酶切為 不規(guī)則斷裂 180bp或其倍數(shù)的片段
20、 片段大小不一化 電泳結(jié)果 “梯狀”條帶 “彌散”條帶 酶 核酸內(nèi)切酶等的激活 無酶的激活上 大分子 RNA和 蛋白質(zhì)的合成 無 合成,,,,,,,三、細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控,生存基因 促進(jìn)細(xì)胞增殖的基因(c-myc、c
21、-abl、ras ) 促進(jìn)細(xì)胞存活的基因(bcl-2、EIB、c-kit )死亡基因 細(xì)胞增殖的抑制基因(p53、RB、WT-1) 促進(jìn)細(xì)胞死亡的基因(Bax、ICE、TRPM/SGP-2),細(xì)胞凋亡的意義: A、細(xì)胞調(diào)亡是維持個體正常生理過程所必需的。如在生理?xiàng)l件下,許多退化過程都與之相關(guān),象斷奶后乳房恢復(fù)靜息狀態(tài),許多昆蟲 ,兩棲類動物發(fā)育過程中的變態(tài)現(xiàn)象等。 B、已衰老或病變的細(xì)胞
22、發(fā)生凋亡而被清除,這對于維持體內(nèi)細(xì)胞的新陳代謝有重要意義。,線蟲Caenorhabditis elegans是研究個體發(fā)育和細(xì)胞程序性死亡的理想材料(生命周期短,細(xì)胞數(shù)量少)。線蟲神經(jīng)系統(tǒng)由302個細(xì)胞組成。這些細(xì)胞來自于407個前體細(xì)胞。也就是說105個細(xì)胞發(fā)生了程序性死亡。,肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS),蒂芬·霍金罹患的疾病。運(yùn)動神經(jīng)元主宰我們肌肉動作。當(dāng)運(yùn)動神經(jīng)元出現(xiàn)病變時(shí),肌肉便會慢慢的萎縮、死亡,進(jìn)而侵犯呼吸
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