中藥單一成分劑量-效應關系的統(tǒng)計設計方法研究.pdf

1、劑量-效應關系研究是確定臨床用藥劑量的基礎，主要在II期臨床試驗階段進行。II期為探索性試驗，主要通過對藥物的安全性和療效進行研究，評價新藥的有效性，確定劑量-效應關系和最小有效劑量[1]。
　　長期以來，我國臨床試驗中最為突出的問題之一是忽視創(chuàng)新藥物臨床試驗的劑量和給藥方案的研究[2]，其原因一方面由于量效關系研究尚屬新藥研發(fā)的初級階段，前期藥物療效及安全性信息不足，而研究中如設置多個劑量組，可能導致研發(fā)周期延長并可能由此帶來安

2、全性問題；另一方面多布點臨床試驗設計可能需要更大樣本量，申辦機構不愿承擔因此導致的風險和經濟支出。這已成為制約我國創(chuàng)新藥研發(fā)水平提升的主要阻力。
　　如何在考慮試驗成本的同時科學設計劑量探索方案，是解決上述問題的關鍵。劑量探索試驗中，樣本量有限，如果設置少數(shù)幾個劑量組，則可探索劑量點勢必減少，因此可能無法獲得最佳有效劑量；如果探索劑量點增加，則難免因各組受試者減少引起試驗誤差增大，繼而導致研究失敗或錯誤。針對這一問題，本課題基于I

3、I期劑量探索試驗研究了單調升關系的logistic模型與“傘形”二次函數(shù)模型，不同分組設置對擬合劑量-效應曲線的影響，并對劑量布點設計應用比較進行了研究，以期待能為II期臨床試驗的統(tǒng)計設計方法提供合理建議。具體內容如下：
　　1．不同方差下logistic模型與“傘形”模型量效關系研究中分組設置對擬合量效曲線的影響。結果顯示：方差相同時，logistic量效關系擬合模型正確率隨組數(shù)的增加先逐步增大而后逐步減小，正確率最大的分組設計

4、為5組；不同方差比較時，正確率隨方差增大逐步減?。痪科湓颍簂ogistic模型試驗分組（不包括安慰劑組）劑量布點設置較多時，分布較為分散，易于體現(xiàn)曲線的形態(tài)特點，此時隨組數(shù)增加（3-5組），擬合正確率逐步增長；而后布點增加（6-9組），引起組中樣本量明顯減少，試驗誤差增加，此時擬合正確率隨組數(shù)增加逐步減小。②方差相同時，“傘形”量效關系擬合模型正確率4組正確率最高；3-9組擬合正確率隨組數(shù)增加先逐步增加后逐步下降；但加入R2>0.5的

5、條件后，方差較大時，模型擬合正確率隨組數(shù)增加逐步下降。方差較小時，模型擬合正確率隨組數(shù)增加先逐步增加后逐步減?。欢魏瘮?shù)模型并非全劑量探索，因此擬合正確率較logistic模型擬合結果差。試驗設計為3組（包括安慰劑組）時擬合正確率普遍較高，但各備擇模型的R2近乎相等，難以區(qū)分模型形態(tài)，本質上擬合結果最為不理想。兩模型擬合正確率均隨方差的減小逐步增大。方差越小，模擬數(shù)據(jù)集與量效曲線的原數(shù)據(jù)越接近，因而擬合正確率越高。
　　2．不同樣

6、本量下logistic模型與“傘形”模型量效關系研究中分組設置對擬合量效曲線正確率的影響。結果顯示：logistic模型與“傘形”量效關系模型擬合正確率，隨試驗樣本量增大逐步提高。究其原因：樣本量越大，同一分組比較各組受試者越多，誤差越小，模擬數(shù)據(jù)與原量效曲線數(shù)據(jù)越接近，因而擬合正確率越高。
　　3．不同劑量探索范圍下logistic模型與“傘形”模型量效關系研究中分組設置對擬合量效曲線正確率的影響。結果顯示：①劑量探索范圍越大，

7、擬合正確率越高。②不同劑量探索范圍比較，logistic模型擬合正確率最高組集中在5-7組；二次函數(shù)分3-4組時模型擬合正確率最高，劑量探索范圍較大時，模型擬合正確率隨分組增加先逐步增加后逐步下降，劑量探索范圍較小時，模型擬合正確率隨分組增加逐步下降。
　　4．不同劑量分布方式下logistic模型與“傘形”模型量效關系研究中分組設置對擬合量效曲線正確率的影響。結果顯示：等差分布劑量點擬合正確率高于等比分布劑量點設計。尤其對log

8、istic模型來說等比設計大部分劑量點分布在曲線的前段，無法全面反映曲線中后段的量效關系變化，易于與Emax等模型混淆，因此擬合正確率偏低。
　　5．不同方差與樣本量下logistic模型與“傘形”模型量效關系研究中分組設置對擬合量效曲線中決定系數(shù)的影響。結果顯示：①相同分組設置比較，方差越小，決定系數(shù)R2越大。
　　本研究的主要內容為以下三點：①本文引入模型對試驗分組進行探討，為臨床量效學研究設計提供參考依據(jù)及建議。②模擬