化療輔助用藥規(guī)范

1、腫瘤化療輔助用藥的規(guī)范化應(yīng)用,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院馮奉儀,抗癌化療藥物的不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經(jīng)毒性泌尿生殖系統(tǒng)毒性皮膚粘膜損害局部刺激、靜脈炎過敏及其它的不良反應(yīng),化療不良反應(yīng)的結(jié)果,長期或暫時(shí)影響病人的生活質(zhì)量限制化療的劑量和療程影響療效嚴(yán)重者可危及生命,化療輔助用藥的研制開發(fā),預(yù)防和治療化療的不良反應(yīng)對(duì)化療藥的抗腫瘤作用不產(chǎn)生任何影響安全，不增加病人的損害使用方便價(jià)

2、格低廉目前大多數(shù)化療輔助用藥的作用范圍都相對(duì)較小，僅作用于不良反應(yīng)的某一特定方面,5-HT3 受體拮抗劑,化療惡心嘔吐的危害,患者:脫水、電解質(zhì)紊亂、病情加重 虛弱、精神擾郁 無法忍受嘔吐、畏懼甚至拒絕化療醫(yī)生:被迫減少化療的劑量和頻次 不易取得患者的合作 惡心嘔吐嚴(yán)重時(shí)被迫更改治療方案家屬:增加患者家屬的負(fù)擔(dān)

3、 加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 增加護(hù)理和請(qǐng)洗的工作量,癌癥患者對(duì)治療不良反應(yīng)嚴(yán)重性順序(評(píng)分),不良反應(yīng) 順序(評(píng)分) 不良反應(yīng) 順序(評(píng)分)嘔吐 1(168) 持續(xù)疲勞 8(47)惡心 2(156) 失眠 9(40)脫發(fā)

4、 3(108) 影響家庭/伴侶 10(39)顧慮將化療 4 (96) 影響工作/家務(wù) 11(34)在門診化療 5 (54) 焦慮/緊張 12(29)需接受注射 6 (53) 擾郁 13(26)呼吸短促 7(49) 體重

5、下降 13(26)引自Coates, et al:Eur Cancer 1983,19:203-208,,,,抗癌細(xì)胞毒藥物致吐的強(qiáng)度,輕度 VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA(1000mg Ara-C20~2250mg VLB VM-26 L-ASP CCY

6、MMC中-高度 DDP/=75mgt MTX>250mg PCZ高度 DDP>/=75mg/m2 DTIC>500mg CTX>1000mg(>90%) Ara-C>1000mg BCNU>/=200mg HN2 CCNU>/=60mg,,,,,,,常用抗癌藥致吐

7、的持續(xù)時(shí)間,藥物 持續(xù)時(shí)間 DDP 1~72h DTIC 1~12h HN2 0.5~36h ADM 2~48h DNR

8、 2~48h CTX 8~24h PCZ 8~24h MMC 1~72h ACD 12~24h 亞硝脲類

9、 2~24h,,,,化療致惡心嘔吐的主要因素,抗癌藥的致吐性及劑量性別，女性多見嗜酒，酗酒者輕以往化療史，首程化療者易控制精神因素，焦慮擾郁者多見,惡心嘔吐的過程及類型,三期惡心 ( Nausea )干嘔 ( Retching and Vomiting )嘔吐后期 ( Post-Vomiting )類型急性嘔吐 ( Acute Vomiting)：24小時(shí)內(nèi)遲發(fā)性嘔吐 ( Delayed Vomiting

10、)：化療后2~6天預(yù)期性嘔吐 (Anticipatory Vomiting)：尚未化療，化療前引起的條件反射,遲發(fā)性嘔吐,化療后24小時(shí)以后發(fā)生，往往持續(xù)2~4天，高峰期大約在48~72小時(shí)，可能有20~93%出現(xiàn)。 最常出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見到。,預(yù)期性嘔吐,以往經(jīng)歷過多個(gè)療程的化療，尤其有過嚴(yán)重嘔吐及。多由條件反射引起。條件刺激：光線、味道、聲音、護(hù)士的衣著顏色?？赡苡?/p>

11、長期存在的現(xiàn)象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。發(fā)生率70~80%。,止吐藥物的主要類型,苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃復(fù)安、Metoclopramide)丁酰苯類：氟哌啶(Droperidol)丁酰苯替代物：嗎丁啉(Domperidol)吩噻嗪類：氯丙嗪(Chlorpromazine)皮質(zhì)固醇類：地塞米松(Dexamethasone)、甲基強(qiáng)的松(Methylpredinsolene)苯駢二氮卓類：氯羥去甲安定(Loraze

12、pam),Metoclopramide(胃復(fù)安)化療止吐給藥劑量和方法,多巴胺受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑輕度嘔吐：20-30mg iv 化療前，然后每2-4小時(shí)1-3mg/kg po嚴(yán)重嘔吐：1-3mg/kg iv 15分鐘，每2-3小時(shí)1次?；熐?0分鐘開始，然后持續(xù)注射0.4mg/kg/h至12小時(shí)后，每2-4小時(shí)口服1-3mg/kg副作用：鎮(zhèn)靜狀態(tài)(30%)、腹瀉(15-30%)、錐體外系反應(yīng)(20%)，兒童發(fā)生率更

13、高,多巴胺受體拮抗劑,有其它中樞性作用(廣泛CNS作用)副作用：低血壓、鎮(zhèn)靜、焦慮不安、錐體外系反應(yīng)(Extrapyramidal Reactions)表現(xiàn)為舌頭在口內(nèi)擺動(dòng)、牙磨動(dòng)、頜緊鎖、坐立不安、肢體不自主擺動(dòng)(靜坐不能)、控制眼球活動(dòng)肌肉痙攣(眼球轉(zhuǎn)動(dòng)性危像)、頸部肌肉痙攣(斜頸、頸扭傷)、肌張力障礙(運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重紊亂),細(xì)胞毒藥物致吐的神經(jīng)生理學(xué),細(xì)胞毒藥物

14、? 腸道粘膜嗜鉻細(xì)胞損傷釋放5-HT ? 刺激傳入迷走神經(jīng)5-HT3受體 并可直接刺激或通過化學(xué)感受器觸發(fā)帶 (CTZ)的5-TH3受體 ? 興奮延髓后區(qū)嘔吐中樞(VC)

15、 ? 呼吸肌及腹部肌肉收縮嘔吐反射,化療,腸細(xì)胞受損傷,5－HT釋放,肝門靜脈,（5－HT3受體）迷走神經(jīng),,,,（5－HT3受體） CTZ,嘔吐中樞,嘔吐,,,,,,,,,外周,中樞,X,X,,,5-HT3受體拮抗劑的作用位點(diǎn),5-HT3受體拮抗劑止吐機(jī)理,5-HT3受體拮抗劑高選擇的與5-HT3受體相結(jié)合5-TH3受體拮抗劑不與5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、

16、D2型受體、毒覃鹼受體及組織胺H1 受體均無結(jié)合,5-HT3受體拮抗劑,藥名 商品名 Ondansetron Zofran Granisetron Kytril Tropisetron Novoban Batanopride

17、 Zacopride Azasetron Serotone Ramosetron Nasea,Ondansetrpn(Zofran、樞復(fù)寧),第一個(gè)單獨(dú)作用于5-HT3受體的高選擇性拮抗劑對(duì)含DDP或不含DDP化療的止吐作用優(yōu)于大劑量胃復(fù)安(74%:54%)對(duì)放療引起的嘔吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：

18、頭痛(6%)、便秘(2%),Ondansetron與 Metoclopramide,對(duì)急性嘔吐有效率(CR+Major) Ondansetron(%) Metoclopramide(%) P值DDP 73 41 <0.001非DDP 74

19、 54 <0.001放療 100 70 <0.001,,,,Ondansetron 與Metoclopramide,對(duì)遲發(fā)性嘔吐的有效率(%) Ondansetron Metoclopramide P值DDP

20、 53 59 <0.485非DDP 83 66 <0.001放療 92 79 <0.081,,,,Ondansetron 與Met

21、oclopramide,副作用 Ondansetron(%) Metoclopramide(%) (461例) (403例)錐體外系 0 3頭痛 11 6乏力 5

22、 8便秘 4 1腹瀉 2 5肝功能異常 2 2,,,,Granisetron(Kytril 凱特瑞),與5-HT3受體親和性特別高起效快，可在嘔吐期間使用對(duì)強(qiáng)致吐性藥物有很好的抗吐作用可連續(xù)使用

23、多周期，耐受性高劑量單一，不需調(diào)整，使用方便病人愿意選擇無錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛、便秘、皮疹、肝酶?,Kytril與Zofran比較,Kytril Zofran療效 作用時(shí)間長 作用時(shí)間短 適用于預(yù)防和治療 適用于預(yù)防劑量 線性劑量 非線性劑量 反應(yīng)

24、關(guān)系 反應(yīng)關(guān)系 一次劑量 復(fù)雜/多次給藥 適于所有患者選擇性 高選擇性 5-HT拮抗劑 5-TH拮抗劑,,,,,,Kytril(凱特瑞)對(duì)中度致吐化療止吐療效,完全緩解 無效Kytril(3mg) 80% * 6.2%*

25、Zofran(8mg) 69% * 14.6%*Navoban(5mg) 75% 13.8%*N=130化療方案：中度致吐方案引自Jantumen et al.Eur J Cancer.1993:29A 12:1669-72,,,,Kytril與Zofran比較,Kytril 3mg 1/日與Zofran 8mg 3/日療效相當(dāng)

26、 完全緩解率 Kytril 39%-46% Zofran 38%-40% N=309 化療方案：中度致吐方案引自A.Nobel,et al.Eur J Cancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88,,,Kytril特點(diǎn),單一劑量(3mg)與Zofran三劑(24m

27、g)療效相當(dāng)給藥方便，化療前半小時(shí)30秒迅速輸入無明顯的藥物相互作用肝、腎功能不全無需調(diào)整劑量心臟病患者使用不受限制能用于預(yù)防和治療急性和遲發(fā)性嘔吐,Tropisetron(Novoban 歐必停),外周神經(jīng)原傳入5-HT3受體有直接作用體內(nèi)T1/2?為8小時(shí)，作用時(shí)限24小時(shí)，可每天給藥1次成人用藥劑量5mg/天，療程可6天不引起錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛、便秘、眩暈、疲勞,Ramosetron(Nasea 奈西雅)

28、,5-HT3受傳高選擇性拮抗劑，作用部位在腸道對(duì)受體結(jié)合的抑制作用 ( 動(dòng)物 ) 稍強(qiáng)于Ondansetron和Granisetron作用迅速持久，T1/2? >5小時(shí)每日1次0.3mg iv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服不良反應(yīng)：頭痛、頭重、腹瀉、身體熱感、舌麻、肝酶升高無錐體外系反應(yīng)(日本出之內(nèi)),5-HT-3受體拮抗劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(健康志愿者),參數(shù) Zo

29、fran Kytril NovobanCmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml(劑量) (0.15mg/kg iv) (40ug/kg iv) (10mg iv) 24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml (8mg PO)

30、 (1mg PO)CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg(劑量) (0.15mg/kg iv) (40ug/kg iv) (主要代謝物) 0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg (8mg PO) (1mg PO)

31、 (較少代謝物)T1/2 3.1-6.2小時(shí) 6.2小時(shí) 7-9小時(shí) (8mg PO) (1mg PO) (主要代謝物),,,,,,5-HT3受體拮抗劑的藥代動(dòng)力參數(shù)(癌癥患者),參數(shù) Zofran Kytril Novoban口服生物利用度 56%

32、 無報(bào)道 52-66%蛋白結(jié)合率 70-76% 65% 59-71%尿中排出原形藥物 5% 12% 21-39%老人中CL下降 是 是 否肝功不良CL下降 是 是 是腎功不良CL下降 無報(bào)道 否 是,,,,5-HT3受

33、體拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(癌癥患者),參數(shù) Zofran Kytril NovobanCL 無報(bào)道 0.38L/h/kg 無報(bào)道(劑量) (40ug/kg iv) 0.52L/h/kg

34、 (1mg bid po)T1/2 無報(bào)道 9.0小時(shí) 無報(bào)道(劑量) (40ug/kg iv),,,,,Novoban Zofran Kytril比較,化學(xué)結(jié) 吲哚環(huán) 吲哚并 異吲唑 與5-HT主環(huán)構(gòu)特點(diǎn) 吡喃環(huán) 環(huán) 結(jié)構(gòu)相同5-HT3受 8.81

35、 8.07 8.42 親和力強(qiáng)體親和力分布容積 554 140 234 分布容積大消除半 8-12h 3h 3.9-8h 半衰期長衰期給藥次數(shù) 1/日 3-4/日 1/日 給藥次數(shù)少,,,,,,,5-HT3受體拮抗劑對(duì)急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐的療效,急性嘔吐 遲發(fā)性嘔吐有效率(%) 80~90

36、<50,,,,5-HT3受體拮抗劑對(duì)中-重度致嘔性化療止吐的療效,5-HT3受體拮抗劑 完全控制率(%) 中度致嘔性 重度致嘔性 化療藥 化療藥Zofran 50~89 46~58

37、Kytril 50~76 46~70Novoban 75+/- 47~73Dolasetron 44~83 48~57,,,,,5-HT3受體+地塞米松,止吐有效率?：Zofran 64%

38、 Zofran+DXM 91% (p<0.0005)地塞米松止吐機(jī)制不明干擾膠質(zhì)細(xì)刺中前列腺素中介過程?,影響止吐療效的主要因素,慢性酒精攝取歷史(飲酒歷史)年齡性別以往化療的情況化療藥物的致吐強(qiáng)度止吐治療止吐治療使用的療程數(shù),惡心嘔吐的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),惡心(病人的主觀感覺)：VAS 4度測定 0 1 2 3 4

39、 無惡心 嚴(yán)重惡心嘔吐 Complete response(24小時(shí)內(nèi)無嘔) Major response(1-2次嘔吐) Minor response(3-5次嘔吐) Failure (>

40、5次嘔吐)一次嘔吐：24小時(shí)內(nèi)1次嘔吐或5分鐘內(nèi)1-5次干嘔,,止吐治療原則,對(duì)輕、中度致吐藥和分段放療，單藥使用已足夠?qū)χ囟戎峦禄騎BI，需聯(lián)合使用止吐藥物聯(lián)合用藥時(shí)考慮不同作用方式的藥物選擇止吐藥物時(shí)應(yīng)考慮病人的年齡及對(duì)此藥物的接受能力止吐藥物應(yīng)在化、放療前合適時(shí)間預(yù)防性使用5-HT3受體拮抗劑對(duì)遲發(fā)性嘔吐(DV)也有效，DV對(duì)病人影響較小，不需專門考慮,造血細(xì)胞集落刺激因子 (CSFS),C

41、SFS生物學(xué)功能及藥理作用,造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，與特殊的細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化終未細(xì)胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞的減少,G-CSF、GM-CSF作用,特異性的作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞(CFU-GM)促進(jìn)其增殖分化，增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的游走、吞噬和殺菌功能GM

42、-CSF還有增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬能力,G-CSF、GM-CSF臨床應(yīng)用,預(yù)防常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少為一級(jí)預(yù)防，對(duì)于初次化療者不應(yīng)作為常規(guī)給藥。經(jīng)歷過化療而致的發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少為了不減少化療藥物的劑量及延期化療 預(yù)防性的應(yīng)用為二級(jí)預(yù)防。治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少，尤其合并發(fā)熱者可減少嚴(yán)重感染、敗血癥、休克、多臟器功能衰竭的并發(fā)癥,G-CSF、GM-CSF的臨床應(yīng)用,增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時(shí)間提高

43、劑量強(qiáng)度。骨髓(外周血細(xì)胞)移植，移植后骨髓造血功能的恢復(fù)，移植前的動(dòng)員。髓性惡性腫瘤的輔助治療，急性髓性白血病的誘導(dǎo)治療后及MDS但不宜長期使用。,G-CSF、GM-CSF不良反應(yīng),骨痛 發(fā)生率15~39%，與劑量相關(guān)。發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。罕見副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過敏、毛細(xì)血管滲漏綜合癥、呼吸困難。,G-CSF、GM-CSF的用法,推薦劑量：2.5~5?g/kg/d 皮下或靜脈注射

44、用藥時(shí)間：化療結(jié)策后24~72小時(shí)開始應(yīng)用，持續(xù)用致中性粒細(xì)胞最低點(diǎn)過后計(jì)數(shù)>10 x 109為止。 G-CSF、GM-CSF不能與化放療同時(shí)應(yīng)用。,CSFS的臨床研究,以腫瘤療效 (RR、ST、TTP、QOL)及毒性和醫(yī)療費(fèi)用為目的。惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研究。GM-CSF調(diào)節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、 促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的相關(guān)研究。,氨磷訂

45、 (Amifostine，Ethyol),Ethyol作用機(jī)制,AKP活化Ethyol WR1605 脫磷酸化基團(tuán) (含游離巰基)WR1605清除氧自由基、修復(fù)損傷的分子，并可與烷化劑、鉑類的活性基團(tuán)結(jié)合保護(hù)正常組織。腫瘤組織 PH低，AKP含量少活性低。游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺、心臟的濃度可達(dá)到腫瘤組織

46、的100倍。,,Ethyol的臨床應(yīng)用,減輕大劑量、多療程DDP化療行所致的腎毒性為本藥注冊(cè)的適應(yīng)癥。減輕血液學(xué)毒性尚有待證實(shí)。減輕神經(jīng)毒性和耳毒性，目前的臨床資料尚不支持用于預(yù)防DDP和紫杉類藥物的神經(jīng)毒性和耳毒性。,Ethyol的不良反應(yīng),低血壓惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口腔金屬味偶有過敏、低血鈣,Ethyol用法,劑量：910mg/m2 + NS 用法：患者臥床化療前30分鐘靜脈滴注

47、 15分鐘，每3~5分鐘量一次血壓， 如出現(xiàn)明顯血壓下降需暫停輸注。,雙 膦 酸 鹽,晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率,乳腺癌 65-75% 前列腺癌 65-75% 甲狀腺癌 60% 宮頸癌 50%

48、 膀胱癌 42% 肺癌 30-40% 腎癌 20-25%,骨轉(zhuǎn)移類型,溶骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞的骨吸收，表現(xiàn)為溶骨性病變，除原發(fā)的MM外，多為實(shí)體瘤的腺癌轉(zhuǎn)移而來成骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞通過破壞骨表面準(zhǔn)備位點(diǎn)為成骨細(xì)胞提供構(gòu)建腫瘤的基礎(chǔ)混合性骨

49、轉(zhuǎn)移,骨轉(zhuǎn)移疼痛,腫瘤相關(guān)因子釋放?破骨細(xì)胞活性 ? ? 溶骨性骨質(zhì)破壞 疼痛介質(zhì)：前列腺素、乳酸、白介素II TNF腫瘤侵犯骨膜、周圍神經(jīng)、軟組織,骨轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥,頑固性疼痛功能障礙病理

50、性骨折脊髓壓迫高鈣血癥,雙膦酸鹽藥理作用,OH OH 雙膦酸鹽為焦磷酸鹽類似物，以 (C) 一個(gè)碳原子取代中間的氧原子使O= P- O -P =O 其能抵抗水解，一條側(cè)鏈的部分 羥基可使鈣離子晶體和骨質(zhì)無機(jī)

51、 OH OH 監(jiān)高度親和，另一側(cè)鏈的差別使 不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力 焦磷酸鹽 不同,,,,,雙膦酸鹽的藥理作用,雙膦酸鹽與骨有高度親合力 ? 優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)

52、 骨形成或吸收加速部位 ? 沉積 骨表面 ? 破骨細(xì)胞攝取 抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞,雙膦酸鹽的藥理作用,吸附在骨小梁表面抑制破骨細(xì)

53、胞前體轉(zhuǎn)化為成熟破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞活性 ?,不同類型的雙膦酸鹽,通用名 專用名 相對(duì)強(qiáng)度 目前狀況Etidronate Didronel 1 FDA-O (PO)Clodronate Bonefos 10 FDA-HC(氯膦酸鈉)

54、 (骨膦) 已完成III期臨床研究Tiludronate Skelid 10 FDA-OPamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV(帕米膦酸鈉) (阿可達(dá))

55、 FDA-HC(IV)Alcdronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)(阿倫膦酸鈉) (固邦)Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期臨床研究 (邦助力)Zolcdronate (擇泰)

56、 100000 已完成III朝臨床研究,,,,帕米膦酸鈉在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人隨機(jī)臨床研究 (n=382),結(jié)果 帕米膦酸鈉 安慰劑 P值 90mg iv 1/月 x 12出現(xiàn)第一次并發(fā)癥 中位時(shí)間 13.1月

57、7.0月 0.005發(fā)生并發(fā)癥患者比例 43% 56% 0.008疼痛程度改變 0.046體力狀態(tài)評(píng)分 0.027引自 N Engl J Med,1996,335:1785-1791,,

58、,,雙膦酸鹽在預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移隨機(jī)、雙盲、安慰劑臨床研究,作者 藥物 病例數(shù) 結(jié)果 P值Kanis 骨膦 133 骨M病例數(shù)少于 對(duì)照組(15/19 ) 無差異Van Holtcn- 帕米膦酸 124 第

59、一次影像學(xué)出現(xiàn)Vcrzantvoort 二鈉 骨M的時(shí)間和轉(zhuǎn)移數(shù)目， 二組無明顯差異,,,,雙膦酸鹽類藥物臨床應(yīng)用,對(duì)總生存沒有影響，可減少由于骨轉(zhuǎn)移引起的并發(fā)癥 (病理性骨折、骨折所致脊髓壓迫、疼痛、高鈣血癥)有骨ECT異常，而無影像學(xué)確診骨破壞，無疼痛者不推薦應(yīng)用；對(duì)僅有骨外其它

60、器官轉(zhuǎn)移者不應(yīng)使用輔助治療研究結(jié)果很不一致，不推薦使用可用于MM治療尚不能代替目前癌痛的標(biāo)準(zhǔn)治療，三階梯止痛和局部放療,雙膦酸鹽的研究方向,明確開始治療和停止治療的臨床指征用藥療程明確作為輔助治療在預(yù)防骨轉(zhuǎn)移中的作用與其它方法綜合治療骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用,帕米膦酸鈉臨床研究(Hortobbagyl),382例晚期溶骨性骨轉(zhuǎn)移乳腺癌 帕米膦酸鈉 安慰劑 P值首次出

61、現(xiàn)骨M并發(fā)癥中位時(shí)間90mg iv 1/月x12 13.1m 7.0m 0.005 90mg iv 1月x24 13.9m 7.0m <0.001骨M并發(fā)癥比例 43% 56% 0.008疼痛程度改善

62、 0.046體力狀況評(píng)分改善 0.027,,,,口服氯磷酸鈉臨床研究(Patterson),氯磷酸鈉 安慰劑 P值 (1600mg po)高鈣血癥 28 52 <0.01椎體骨折

63、 84 124 <0.025椎體變形 168 252 <0.001各種晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照,,,,雙膦酸鹽的不良反應(yīng),體溫升高，流感樣癥狀一過性疼痛，一過性肌病、關(guān)節(jié)病胃腸道反應(yīng)腎功損害注射局部疼痛,美 斯 鈉 ( Mes

64、na ),Mesna藥理作用,尿路保護(hù)劑預(yù)防IFO、CTX的出血性膀胱炎 血漿中氧化 Mesna DimesnaMesna、Dimesna具有很強(qiáng)的親水性，尿路中濃度高 游離 Mesna

65、 磺酸基團(tuán) 結(jié)合 結(jié)合丙烯醛 4-羥基-Oxazaphophorine代謝物磷酸異惡唑代謝物的解毒劑,,,,,Mesna臨床應(yīng)用,不影響IFO、CTX的療效與IFO聯(lián)合應(yīng)用：分別在IFO用藥的0,4,8小時(shí)靜脈推注IFO劑量的20%。若IFO持續(xù)輸注，IFO前靜推20%，余40%持續(xù)輸注到IFO結(jié)束

66、12~24小時(shí)間與HD-CTX (1.0~3.0g/m2)聯(lián)合應(yīng)用：Mesna總劑量為CTX的40%，分別在CTX前、后3,6,9小時(shí)靜脈推注既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受過放療患者,白 介 素-11 (rhIL-11),血小扳生長因子,促血小扳生長素(TPO)干細(xì)胞因子(c-kit片段)白細(xì)胞介素1,3,6,11GM-CSF,IL-11生物學(xué)特性,由原始骨髓基質(zhì)細(xì)胞系產(chǎn)生刺激原始造血干細(xì)

67、胞生長促進(jìn)巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟緩解骨髓抑制血小板減少，促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)1997年美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名：Nemega,rhIL-11臨床研究,93例第1周期化療需輸注Pt者隨機(jī)分3組 rhIL-11 50?g/kg、25 ?g/kg、安慰劑 50 ?g/kg組需再次輸注血小板為9/17，安慰劑組高達(dá)27/28 (p<0.05),rhIL-11臨床研究(77例乳腺癌),rhIL-

68、11 安慰劑 P值Pt輸注 13/40(32.5%) 22/37(59%) 0.03一線化療 27% 41%再次化療 36% 87.5%Pt恢復(fù)至>5萬/mm2MT 9.3天 13.0天 0.01化療方案：CTX 32