胃癌輔助化療李玉升

1、胃癌輔助化療新進(jìn)展,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 李玉升,胃癌D2根治術(shù)后輔助化療,v.1.2011 NCCN 胃癌臨床實(shí)踐指南繼續(xù)推薦R0術(shù)后淋巴結(jié)陽性或T3T4或T2N0胃癌高?；颊咻o助化放療,北美0116試驗(yàn)提示：胃癌術(shù)后患者，在局部放療之前，放療的同時(shí)，以及同步化放療之后，應(yīng)用LV5-FU化療5周期的胃癌術(shù)后同期化放療的方法，使胃癌術(shù)后患者的5年OS 改善約15%，這是美國(guó)的胃癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療。ESMO專家組認(rèn)為由于腹部化放

2、療的遲發(fā)性不良反應(yīng)，以及該研究的手術(shù)質(zhì)量問題 (D2切除不到10%，D1切除36%，D0切除54%)，胃癌術(shù)后輔助同期化放療的方法在歐洲未被廣泛認(rèn)可。 近年來非隨機(jī)的一些試驗(yàn)證實(shí)胃癌D2切除后輔助化放療有潛在生存益處。隨著放療技術(shù)的提高和更強(qiáng)的化放療方案應(yīng)用，胃癌術(shù)后輔助化放療的益處有可能進(jìn)一步提高。,2024/3/9,亞洲胃癌患者無論僅有局部病變或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，中位生存時(shí)間明顯優(yōu)于美國(guó)白人或黑人胃癌

3、患者；但有遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者預(yù)后相似。 2011 ASCO Abs 1548,北美胃癌患者僅占全世界的3%,相關(guān)經(jīng)驗(yàn)僅供參考,,NCCN指南中文版根據(jù)中國(guó)國(guó)情推薦胃癌患者根治術(shù)后輔助化療,,日本經(jīng)驗(yàn)：1059例D2根治術(shù)后II/III期胃癌，隨機(jī)分為治療組 (S-1 80-120mg /d,連續(xù)4周,休息2周,術(shù)后45天內(nèi)開始,持續(xù)1年)和術(shù)后觀察組。輔助化療 3年生存率提高 10%；5年生存率提高11.2% (72.6%vs6

4、1.4%)。HR： II/IIIA/ IIIB期分別為 0.48, 0.69, 0.79。,胃癌患者術(shù)后輔助輔助化療薈萃分析JAMA 2010,2024/3/9,2011-6-3至2011-6-7第47屆ASCO年會(huì)在美國(guó)芝加哥召開?！禔SCO Daily》頭版頭條報(bào)道：XELOX 輔助化療改善D2根治術(shù)后胃癌患者DFS,,可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受過放化療1035例,XELOX

5、希羅達(dá): 1000mg/m2 bid, d1–15 q3w奧沙利鉑: 130mg/m2 d1 q3w8 周期,術(shù)后觀察,CLASSIC 研究設(shè)計(jì),隨機(jī)化,主要終點(diǎn): 3年DFS次要終點(diǎn)：OS、反應(yīng)率及安全性,,,2011 ASCO Abs LBA 4002,CLASSIC 研究由韓國(guó)、中國(guó)參加,研究最終入組1035個(gè)病人，為歷史上最大規(guī)模的國(guó)際多中心胃癌輔助臨床研究首個(gè)含中國(guó)患者的胃癌國(guó)際多中心三期輔助化療研究

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1035,910,125,0,200,400,600,800,1000,總數(shù),韓國(guó),中國(guó),,總數(shù),,入組患者,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,入組患者基線特征,ITT 人群, 大多數(shù)腫瘤位于胃竇（下1/3）和胃體（中1/3）；*AJCC/UICC分期 第六版,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,15,XELOX組3年DFS顯著高于觀察組

7、,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,DFS,,,,,,,,,,,,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,,,,,3年絕對(duì)差值: 14.0%,,XELOX (n=520) 74%,,,觀察組 (n=515) 60%,HR=0.56 (0.44–0.72)p<0.0001,3年D

8、FS,時(shí)間 (月),ITT人群,XELOX方案輔助化療顯著減少胃癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)44%,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,不同亞組的3年DFS,類別,亞組,n,HR,,性別,女性,男性,304,731,0.81,0.49,,,,,,,,,年齡組, 歲,<65,≥65,766,269,0.63,0.46,,,,,,,,,All,All,1,035,0.58,,,,,淋巴結(jié)狀態(tài),N0,N1/2,103,932,0

9、.83,0.56,,,,,,,,,疾病分期,II期,IIIA期,IIIB期,515,377,143,0.55,0.56,0.57,,,,,,,,,,,,,HR (95% CI),ITT 人群,,,,17,XELOX：有改善OS趨勢(shì),,,,,,,,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,OS,,,,,,,,,,,,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,,,,,,,,,,

10、,,XELOX (n=520),,,觀察組 (n=515),HR=0.74 (0.53–1.03)p=0.0775,時(shí)間 (月),520,451,395,304,216,120,35,16,468,515,441,378,286,203,112,34,12,458,XELOX,觀察組,剩余例數(shù)t,ITT 人群中位隨訪 34.4個(gè)月 (范圍 16–51),胃癌術(shù)后輔助化療3年DFS與5年OS,韓國(guó)

11、 GASTRIC組 對(duì)胃癌根治術(shù)后患者輔助化療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行 IPD meta分析。通過多變量分析，研究3年DFS替代5年OS的有效性。結(jié)果13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)3161例，3年腫瘤復(fù)發(fā)率71%。在臨床試驗(yàn)水平有12項(xiàng)獲得了兩個(gè)終點(diǎn)在0.05顯著性水平上的相同的結(jié)果，總體生存率和無病生存率的危險(xiǎn)比間的R2值等于0.85。結(jié)論 本研究初步結(jié)果顯示，5年OS和3年DFS高度相關(guān)，提示胃癌術(shù)后輔助化療 3年DFS可能是5年OS的一個(gè)良好的替代

12、指標(biāo)。ASCO 2009（結(jié)腸癌輔助化療MOSIC試驗(yàn)結(jié)論相似）,XELOX safety population, n=496,XELOX組的不良事件,復(fù)發(fā)情況,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,Total n=1035,Total n = 1059,Total n = 397,Total n = 546,Total n = 304,20115 6個(gè)月,20074q6w, 1年,20063q4w

13、, 6周期,19951q43d, 7周期,1999218個(gè)月,DFS HR,*,* 無顯著性差異,CLASSIC是迄今為止降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最多的大型臨床研究,1. Mario Lise, et al. JCO; 13(11): 2757-63. 2. T Nakajima, et al. The Lancet; 354: 273-73. D. Nitti et al. Annals of Oncology; 17(2):

14、262-9. 4. N Engl J Med 357;1810-20; 5. Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,,300例以上對(duì)照單純手術(shù)的胃癌輔助化療研究,,,,,無顯著差異,,32％,44％,25％,22％,Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Folinic Acid As Adjuvant Therapy for St

15、age III Colon Cancer. JCO 2011,1886例III期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療隨機(jī)接受XELOX 組 944例(oxaliplatin 130 mg/m2 d1 plus capecitabine 1,000 mg/m2 bid d1-14 q3 weks X 24周 ;或LV5-FU組942例（Mayo Clinic 方案 664 例 X 24 周 和Roswell Park 方案 278例 X 32 周）.

16、結(jié)果：隨診 57 個(gè)月后,XELOX組 295 例復(fù)發(fā) (31.3%) ；LV5-FU組（Mayo方案組和Roswell Park組）353 例復(fù)發(fā) (37.5%)； DFS[HR] 0.80; P = .0045). 3年 DFS XELOX 70.9% vs LV5-Fu 66.5%. OS: XELOX vs LV5-FU HR 0.87 P = .148. 5-year OS : XELOX 77.6% vs LV5-FU 7

17、4.2%。評(píng)論：希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療改善III期結(jié)腸癌術(shù)后DFS。,結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療6個(gè)月是廣泛的共識(shí),study Duration 5yDFS 5yOS----------------------------------------------------------------------------------------------------

18、--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Intergroup0089 5-FU/Lev 12月 55% 64%N=3759

19、 Mayo 6月 60% 66% RP 8月 58% 66% 5-FU/LV/Lev 6月 49% 54%Intergroup n=891 5-

20、EU/Lev 12月 63% 68% 0089-45-61 5-FU/Lev 6月 63% 70% 5-FU/LV 12月 57% 65% 5-FU/LV

21、 6月 68% 81%GERCOR n=905 5-FU/LV 6月 68% 81% 5-FU/LV 9月 67% 78%SAFFA n=801 5-FU/LV 6月 67%

22、 72% PVI 5-FU 3月 73% 76%---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

23、-------------------------------------------------------------------------,借鑒結(jié)腸癌經(jīng)驗(yàn)(1)：延遲術(shù)后輔助化療可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,801例II/III期結(jié)腸癌，術(shù)后輔助化療6個(gè)月。5年無復(fù)發(fā)存率66.7%--73.3%，5年OS 71.5%--75.7%。 術(shù)后8周內(nèi)開始輔助化療有明顯生存益處(p=0.044)。

24、 Annals of Oncology 2005 分析手術(shù)切除的III期結(jié)腸癌4,382例，與術(shù)后1個(gè)月內(nèi)開始輔助化療的患者相比： 術(shù)后2-3個(gè)月內(nèi)開始輔助化療者，死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.41； 術(shù)后3個(gè)月以上開始輔助化療者，死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.62。 Cancer 2006

25、,借鑒結(jié)腸癌經(jīng)驗(yàn)(2)：縮短術(shù)后輔助化療可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,分析14357例結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療的起始時(shí)間(TTAC)與預(yù)后關(guān)系。結(jié)果證實(shí)結(jié)直腸癌患者術(shù)后 TTAC 每延遲4周,死亡風(fēng)險(xiǎn)就增加12%。 2011 ASCO GI分析1995年-1999年間，5744例 III 期結(jié)腸癌患者接受術(shù)后輔助化療vs術(shù)后觀察，比較不同輔助化療時(shí)限與存活。 613例進(jìn)行術(shù)后輔助化療時(shí)間4個(gè)月，與未接觀察的患者相比，兩組

26、死亡率無明顯差別。 1091例接受輔助化療5-7個(gè)月的患者，其腫瘤相關(guān)死亡率僅為術(shù)后輔助化療4個(gè)月患者的1/2。 JCO 2006,小 結(jié),CLASSIC研究證實(shí)XELOX方案應(yīng)作為胃癌D2術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案XELOX組3年mDFS提高 14%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44％ 本研究是亞洲

27、胃癌術(shù)后輔助化療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最多的大型臨床研究亞組分析顯示XELOX明顯改善II期，IIIA期和IIIB期胃癌患者術(shù)后DFS，對(duì)>65歲、LNM+的男性胃癌DFS改善更明顯XELOX方案用于胃癌術(shù)后輔助化療的安全性較好,全面獲益，引領(lǐng)標(biāo)準(zhǔn)－ XELOX胃癌術(shù)后輔助化療,,局部晚期胃癌的新輔助化療,局部晚期胃癌多學(xué)科治療的選擇--病例分享,患者男，68歲，既往體健。2010年2月起上腹部不適，無便血，無淺表淋巴結(jié)腫大 ，無藥敏

28、史；胃鏡提示胃體巨大潰瘍，活檢病理胃分化差的腺癌；胸腹盆腔增強(qiáng)CT掃描：腫瘤侵犯肝臟、網(wǎng)膜，腹腔腹膜后腫大淋巴結(jié)融合成團(tuán)。胸部、盆腔未見腫瘤情況;CA72-4，CA199明顯升高;上消化道造影見病灶周圍網(wǎng)膜包裹明顯；肝腎功能電解質(zhì)、Hb 8g/dl，粒細(xì)胞/血小板/心電圖等大致正常。臨床分期與預(yù)后？首選治療？1.盡快手術(shù) ， 2.射頻消融、介入治療 3.姑息放療 ， 4.新輔助化療， 5.其他,III期胃癌需要提高總生存

29、率,IIIA期：T2N3M0,T3N2Mo,T4aN1M0IIIB期：T3N3M0,T4aN2M0,T4bN0-1M0IIIC期：T4a/bN3M0,T4bN2m0------------------------------------------------------------------------------- 1年 2年 3年 4年 5

30、年生存率 No-------------------------------------------------------------------------------IIIA 66.5 42.4 29.9 23.5 19.0 882IIIB 61.6 35.4 22.9 17.8 14.0 1367

31、IIIC 47.4 21.8 14.2 11.0 8.0 934------------------------------------------------------------------------------- ASCO 2010,對(duì)于有不能切除的局部晚期胃癌患者，通過有效的新輔助化療，爭(zhēng)取獲得根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。,局部晚期胃癌的新輔助化療,德國(guó)作者

32、分析218例局部晚期胃癌的存活，與未接受新輔助化療單純手術(shù)的患者相比，接受術(shù)前新輔助化療的局部晚期胃癌患者的OS明顯改善（p<0.0001）。進(jìn)一步亞組分析，術(shù)前化放療僅對(duì)食管癌和胃食管連接部癌有生存益處。 ASCO 2010 國(guó)內(nèi)分析12個(gè)隨機(jī)研究1447例局部晚期但可切除胃癌，與單純手術(shù)切除相比，術(shù)前新輔助化療明顯提高R0 切除率(p=0.002), 改善5年生存率(p=0.03) 。

33、 ASCO 2010,仔細(xì)的臨床檢查是多學(xué)科治療的基礎(chǔ),準(zhǔn)確臨床分期決定首選治療,基于MAGIC試驗(yàn)和REAL2試驗(yàn)結(jié)果: 新版指南繼續(xù)推薦 ECF 及其改良方案用于胃癌術(shù)前術(shù)后新輔助化療。,選擇有效的胃癌新輔助化療方案,MAGIC 試驗(yàn)--胃癌新輔助化療,---------------------------------------------------------------

34、手術(shù)+化療組 單純手術(shù)組 p --------------------------------------------------------------- No 250 253 5年生存率 36% 23% .009 腫瘤直徑 3cm 5cm T1/

35、T2 54% 36% .01 --------------------------------------------------------------- 英國(guó)胃癌ECF方案術(shù)前術(shù)后輔助化療各3周期，5年生存率提高13%。總共有88%的患者完成術(shù)前3周期化療，55%的者完成術(shù)后3周期化療。40%的患者完成全部6周期的術(shù)前術(shù)后新輔助化療。,英國(guó)

36、61 個(gè)中心 1,002例晚期胃癌和食管癌，隨機(jī)接受ECF，EOF，ECX，EOX 方案化療,EOX治療晚期更有優(yōu)勢(shì): REAL-2試驗(yàn)結(jié)果,No RR% 非血液學(xué)毒性% ANC減少% 1y% MST(m)--------------------------------------------------------------------------- ECF 263 41 36

37、 42 37.7 9.9 EOF 245 42 42 30 40.4 9.3 ECX 250 46 33 51 40.8 9.9 EOX 244 48 45 28 46.8 1

38、1.2---------------------------------------------------------------------------- ECX方案：EPI 50mg/2 d1 , Oxal 130mg/m2 d2, Xeloda 1

39、000mg/m2 bid po d1-14 q3wks,卡培他濱替代5-FU的ECX方案為術(shù)前化療的選擇,2024/3/9,指南重點(diǎn)推薦DCF及其該良方案,,,,V-325研究：與DDP/5-FU相比，DCF化療后明顯延緩?fù)砥谖赴┗颊逰PS下降速度。,V-325研究： DCF化療明顯延緩?fù)砥谖赴┗颊唧w重下降和食欲下降的速度,Pain-free su

40、rvival,pain-related opioid intake,weight loss,worsening of appetite,多西他賽，奧沙利鉑，卡培他濱治療進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性胃癌：德國(guó) AIO研究組.,49 例可評(píng)價(jià) : 多西他賽 35 mg/m2 d1，d8， 奧沙利鉑 70 mg/m2 on d1，d8, 卡培他濱 800 mg/m2 bid d1-14 q3wks。RR : 45% ； mPFS of 6.3 月

41、； 8例(16%) 獲R0切除 。評(píng)論: DOX 是治療晚期胃癌有效和耐受性好的化療方案，與其他含 5-FU civ的三藥化療方案相比(PFS: DCF方案 5.6 月；FLOT 方案 5.2 月), (Van Cutsem et al, J Clin Oncol 2006; Al Batran et al. in the phase II AIO trial, Ann Oncol 2008)。 DOX 證實(shí)口服氟尿嘧啶類可使晚

42、期胃癌患者受益。J Clin Oncol 28:15s, 2010 (abstr 4099),術(shù)前新輔助化療序貫手術(shù)切除：病例分享(續(xù)1),2010-3-15 胃鏡：低分化腺癌，cT4N2M02010年3月23日至2010年4月26日給與新輔助化療 DOX方案(多西他賽 60mg/ m2 d1, 奧沙利鉑130mg/m2 d2, 卡培他濱 1000mg/2 po bid d1-14 q3wks) 化療共 2周期；2010年4月27

43、日再次復(fù)查胸腹盆增強(qiáng)CT掃描：胃竇區(qū)胃壁腫瘤明顯縮小，肝臟/網(wǎng)膜受侵病變消失，腹腔及腹膜后淋巴結(jié)明顯減少、縮小。療效評(píng)價(jià)PR。請(qǐng)腹部外科會(huì)診；2010年5月5日腹部外科：遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)，術(shù)后病理胃壁組織內(nèi)見低分化腺癌伴炎細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤細(xì)胞中度退變，間質(zhì)纖維化和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，符合中度治療后改變。可見脈管瘤栓，腫瘤侵透肌層達(dá)漿膜下脂肪，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10/21，免疫組化HER2-，EGFR+，VEGF+。術(shù)后pTNM T3N3M0，進(jìn)一步

44、治療？,新輔助治療指的是在決定實(shí)施手術(shù)之前進(jìn)行的放療或全身治療(包括化療、激素治療和免疫治療)；如果手術(shù)不能進(jìn)行，所給予的治療則不再被定義為新輔助治療。,新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療結(jié)果病例討論(續(xù)2),2010-3-23 胃鏡低分化腺癌，cT4N3M0:DOX新輔助化療2周期2010-5-5胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理T3N3M02010-5-27胸腹盆CT掃描：未見腫瘤情況患者高齡，術(shù)后消化道功能欠佳，乏力，ECOG 1?；颊呒?/p>

45、家屬要求較長(zhǎng)時(shí)間休養(yǎng)2010-7-2至2010-8-26 ，再與患者及其親屬討論，給與 XELOX方案輔助化療3周期2010-9-15 胸腹盆CT掃描未見腫瘤情況2010-12-19（術(shù)后7.5月）胸腹盆CT掃描：腹膜后淋巴結(jié)1.2cm,考慮轉(zhuǎn)移，CA72-4/CA19-9再次升高目前分期？治療策略：局部放療？同步化放療?全身化療？,癌癥五種TNM分期特點(diǎn)：臨床分期、病理分期、治療后分期、復(fù)治后分期與尸檢后分期,,v.1.201

46、1 NCCN胃癌指南首次提出胃癌二線化療，化療方案包括9個(gè)含CPT-11和4個(gè)含紫杉類方案。,新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療結(jié)果-病例分享(續(xù)3),2010-3-23 胃鏡低分化腺癌，cT4N3M0: DOX 新輔助化療2周期2010-5-5胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理T3N3M02010-7-2至2010-8-26 XELOX方案輔助化療3周期2010-12-19胸腹盆CT掃描：腹膜后淋巴結(jié)1.2cm，考慮轉(zhuǎn)移，CEA/CA19

47、9再次升高2011-1-10含紫杉醇方案化療2周期2011-2-14胸腹盆腔增強(qiáng)CT掃描，腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)較前略縮小，0.9x1.2cm—繼續(xù)治療2011-4-18(二線化療3.5月后)胸腹盆CT掃描：腹膜后淋巴結(jié)較前增大1.8x1.3cm(PD)—請(qǐng)放射治療科會(huì)診：希羅達(dá)同步化放療，末次治療2011-6-6。2011-6-17 CT 腹膜后淋巴結(jié)明顯縮小，大部分基本消失；縱膈多發(fā)淋巴結(jié)，較前有增大，CA19-9 99.59u/