滅菌、無菌工藝驗證

1、1滅菌滅菌無菌工藝驗證指導原則（第二稿）無菌工藝驗證指導原則（第二稿）目錄目錄1概述.................................................................................................................................................12制劑濕熱滅菌工藝.......................

2、..................................................................................................32.1濕熱滅菌工藝的研究..........................................................................................................32.

3、1.1濕熱滅菌工藝的確定依據(jù)......................................................................................32.1.2過度殺滅法的工藝研究...........................................................................................42.1.3殘存概率法的工

4、藝研究...........................................................................................52.2濕熱滅菌工藝的驗證..........................................................................................................62.2.1物

5、理確認...................................................................................................................62.2.2生物學確認...........................................................................................

6、...................83制劑無菌生產(chǎn)工藝.......................................................................................................................103.1無菌生產(chǎn)工藝的研究..........................................................

7、..............................................103.1.1無菌分裝生產(chǎn)工藝的研究.....................................................................................103.1.2過濾除菌生產(chǎn)工藝的研究.....................................................

8、...............................113.2無菌生產(chǎn)工藝的驗證.......................................................................................................113.2.1培養(yǎng)基模擬灌裝試驗........................................................

9、.....................................123.2.2除菌過濾系統(tǒng)的驗證............................................................................................144原料藥無菌生產(chǎn)工藝...............................................................

10、....................................................164.1無菌原料藥生產(chǎn)工藝特點...............................................................................................174.1.1溶媒結晶工藝............................................

11、............................................................184.1.2冷凍干燥工藝........................................................................................................184.2無菌原料藥工藝驗證.............................

12、..........................................................................184.2.1驗證批量................................................................................................................194.2.2最差條件............

13、....................................................................................................191概述概述無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，一般包括注射劑、無菌原料藥及滴眼劑等。從嚴格意義上講，無菌藥品應完全不含有任何活的微生物，但由于目前檢驗手段的局限性，絕對無菌的概念不能適用于對整批產(chǎn)品的無菌性評價，因

14、此目前所使用的“無菌”概念，是概率意義上的“無菌”。一批藥品的無菌特性只能通過該批藥品中活微生物存在的概率低至某個可接受的水平，即無菌保證水平（SterilityAssuranceLevelSAL）來表征。而這種概率意義上的無菌保證取決于合理且經(jīng)過驗證的滅菌工藝過程、良好的無菌保證體系以及生產(chǎn)過程中嚴格的GMP管理。3由于滅菌除菌工藝驗證的工作在我國開展的時間不長，基礎還不牢靠，因此必然在實際工作中會遇到很多難以預料的問題，故本指導原則

15、只是一個一般性原則，藥物研發(fā)者應從藥物研發(fā)的客觀規(guī)律出發(fā)，具體問題具體分析，必要時根據(jù)實際情況采用其他有效的方法和手段。同時，本指導原則作為階段性產(chǎn)物，必將隨著藥物研究者與評價者對滅菌工藝研究與驗證的認知加深，而不斷進行修訂與完善。2制劑濕熱滅菌工藝制劑濕熱滅菌工藝2.1濕熱滅菌工藝的研究濕熱滅菌工藝的研究2.1.1濕熱滅菌工藝的確定依據(jù)濕熱滅菌工藝的確定依據(jù)滅菌工藝的選擇一般按照滅菌工藝的決策樹（詳見附件1）進行，濕熱滅菌工藝是決策樹

16、中首先考慮的滅菌工藝。濕熱滅菌法是利用高壓飽和蒸汽、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。高溫在殺滅微生物的同時，可能對藥品的質量也有所影響。如果產(chǎn)品不能耐受濕熱滅菌，則需要考慮采用無菌生產(chǎn)工藝。所以，對于藥品的滅菌工藝的考察和確定，首先是考察其能否采用濕熱滅菌工藝，能否耐受濕熱滅菌的高溫。目前濕熱滅菌方法主要有兩種：過度殺滅法（F0≥12）和殘存概率法（8≤F012）。用其它F0值小于8的終端滅菌條件

17、的工藝，則應該按照無菌生產(chǎn)工藝要求。以上兩種濕熱滅菌方法都可以在實際生產(chǎn)中使用，具體選擇哪種滅菌方法，在很大程度上取決于被滅菌產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性。藥物是否能耐受濕熱滅菌工藝的高溫，除了與藥物活性成分的化學性質相關外，還與活性成分存在的環(huán)境密切相關，所以在初期的工藝設計過程中需要通過對藥物熱穩(wěn)定性進行綜合分析，以確定能否采用濕熱滅菌工藝。2.1.1.1活性成分的化學結構特點與穩(wěn)定性活性成分的化學結構特點與穩(wěn)定性通過對活性成分的化學結構進行分析