《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》第17章演示稿_第1頁
已閱讀1頁,還剩82頁未讀, 繼續(xù)免費閱讀

下載本文檔

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡介

1、,,生物利用度與生物等效性評價(第十六章 第二節(jié)),,,生物利用度與生物等效性的基本概念 生物利用度的參數(shù) 絕對生物利用度的評價 相對生物利用度的評價 生物利用度的測定方法 生物利用度研究的試驗設(shè)計與基本要求,藥物活性成分,血液循環(huán),,作用部位,,,產(chǎn)生療效,釋放、吸收,吸收程度,吸收速度,,,,,,,一致性,重現(xiàn)性,,澳大利亞曾發(fā)生過抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊劑引起廣泛中毒事件。主要是將原處方中的賦

2、形劑硫酸鈣改為乳糖,增加了苯妥英鈉的吸收,使血藥濃度超過了安全濃度所造成。,生物利用度的定義,生物利用度(bioavailability,BA) 是指藥物或制劑服用后,藥物活性成分被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度。,生物利用度的程度(EBA)extent of bioavailability,,生物利用度的速度(RBA)rate of bioavailability,,與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比,試驗制劑中被吸收藥物總

3、量的相對比值,,與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑比較,試驗制劑中主藥的吸收速度的相對比值,生物利用度—測定指標(biāo),,,,生物利用度—標(biāo)準(zhǔn)參比制劑,絕對生物利用度absolut bioavailability,,相對生物利用度relative bioavailability,靜脈注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑,口服溶液劑,或市場認(rèn)可、吸收較好且臨床有效的制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑,,,,,,新藥研究;控釋、緩釋制劑,生物利用度研究的應(yīng)用范圍,,用于預(yù)防、治療嚴(yán)重疾

4、病的藥物;特別是治療量與中毒劑量很接近的藥物,劑量-反應(yīng)曲線陡峭的藥物,口服制劑劑型改革,仿制產(chǎn)品、改變處方、改變工藝,,,,,生物等效性(bioequivalence)的概念,目的:評價同一藥物的兩種制劑(或多種制劑)體內(nèi)質(zhì)量的一致性。,是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。,原創(chuàng)藥(Innovator Product),如果兩制劑含等量的相同活性成分,具有相同的劑型,符合

5、同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效,因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。,藥學(xué)等效性(Pharmaceutical equivalence),是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下,服用相同劑量,其活性成分吸收程度和速度無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。生物等效不能絕對保證所有藥物的治療等效,但從目前研究結(jié)果來看,用生物等效來研究治療等效是較合適的。,生物等效性

6、(Bioequivalence,BE),如果兩制劑含有相同活性成分,并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性,可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。要確定兩制劑是否治療等效,測臨床反應(yīng)是比較理想的,但從臨床上直接定量有一定困難,常用間接的方法來評價治療等效。,治療等效性(herapeutic equivalence),藥學(xué)等效性(Pharmaceutical equivalence),生物等效性(Bioequivalence,BE),治療等效

7、性(herapeutic equivalence),通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法,以藥物動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo),根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。,,生物利用度是一個相對概念,與療效的意義并不完全相同,它僅僅是一個用于比較各種制劑之間利用度的尺度。,如果兩制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和安全性問題,生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān),吸收程度相同但吸收速度

8、不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同(如某一化合物的鹽、酯等)或劑型不同(如片劑和膠囊劑)的藥物制劑也可能治療等效。,如果兩個制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分,具有相同劑型,并且經(jīng)過證明具有生物等效性,則兩個制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。從廣義上講,這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型,如片劑和膠囊劑。與原創(chuàng)藥基本相似藥物是可以替換原創(chuàng)藥使用的。,基本相似藥物(Essent

9、ially similar product),生物利用度和生物等效性均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物利用度強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對量和速度,是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案(如給藥劑量和給藥間隔)的重要依據(jù)之一。生物等效性則重點在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較,是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù),是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。,,,,,,,,AUC,tma

10、x,Cmax,生物利用度的參數(shù),生物利用度的參數(shù),AUC,Cmax,tmax,,,吸收程度,吸收速度,,,,,,,,,,,,,,,,,,由 lgC~t 曲線尾段直線的斜率( )求得 的單位:以 或 表示,絕對生物利用度的測定,常用同一藥物的靜脈注射劑與被測制劑進(jìn)行對照測定的方法可采用血藥濃度法或尿藥濃度法。,絕對生物利用度的評價,用尿藥法測定生物利用度

11、時,要求有一定的恒定藥物從尿中排泄,并且尿樣應(yīng)收集完全也可利用尿中代謝物的總排泄量計算用尿藥法測定時,必須有相當(dāng)量的原形藥物或代謝物經(jīng)腎由尿排泄交叉實驗必須控制條件完全一致,以消除個體差異,相對生物利用度需要評價藥物吸收后相對生物利用度的程度和速度相對生物利用度的數(shù)據(jù)往往是用以比較或評價同一藥物的不同劑型或不同廠家生產(chǎn)的同一制劑之間的生物等值(包括吸收程度和吸收速度),相對生物利用度的評價,,,,,,,,MTC,MEC,C,t,

12、,,生物利用度的測定方法,血藥濃度法,尿藥濃度法,藥理效應(yīng)法,單劑量給藥法,給受試者試驗制劑或參比制劑,,測定血(血清、血漿、全血)中原形藥物濃度,計算生物利用度參數(shù),,血藥濃度法,多劑量給藥法,,,單劑量給藥法,多劑量給藥法,,多劑量給藥法,藥物吸收程度相差不大,但吸收速度有較大差異生物利用度個體差異較大緩釋、控釋制劑的生物利用度測定當(dāng)單劑量給藥后原藥或代謝產(chǎn)物濃度很低,不能用相應(yīng)的分析方法精密測得,藥物或代謝物大部分(>7

13、0%)經(jīng)尿排泄排泄量與藥物吸收量的比值基本恒定取樣無損傷、樣品量大、藥物濃度較高、無蛋白間接測定生物利用度、影響因素多,尿藥濃度法,當(dāng)藥物的效應(yīng)與劑量存在明顯的量效關(guān)系,血藥濃度與藥理效應(yīng)同步變化時,可考慮用藥理效應(yīng)法進(jìn)行生物利用度的測定選擇這種方法時需要慎重,影響藥物效應(yīng)的因素很多,如受試者的生理狀況等,往往使觀察的結(jié)果變化較大,難以準(zhǔn)確測定藥物的反應(yīng)強(qiáng)度,會引起生物利用度較大的差異,藥理效應(yīng)法,藥理效應(yīng)法在中藥藥動學(xué)中的應(yīng)用

14、,藥理效應(yīng)法是藥物動力學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合研究的一種方法。即以藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度為測定指標(biāo),通過將劑量-效應(yīng)關(guān)系和時間-效應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)換為時間-劑量關(guān)系,不需測定血藥濃度而求解出藥動學(xué)參數(shù)的方法。該法始于20世紀(jì)60年代 Levy 的工作,并在70年代由 Smolen 系統(tǒng)提出,故該法又稱 Smolen 法。,中藥所含成分極為復(fù)雜,其藥理效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)一般不明確,難以用體液濃度法研究其藥動學(xué)特征。部分研究較深入的中藥表明:中藥具有多種藥理效

15、應(yīng),每種藥理效應(yīng)一般是由多種有效成分相互作用產(chǎn)生的綜合結(jié)果,這些有效成分含量很低,很難用一般的檢測方法測定其在體內(nèi)的經(jīng)時變化。,即使能測定某種單一有效成分的體內(nèi)血藥濃度并獲得參數(shù),但由于各成分之間能相互影響各自的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程,因此用單一成分獲得的藥動學(xué)參數(shù)并不一定能反映含有該成分的中藥藥動學(xué)過程。例如給予家兔靜脈天麻制劑,測其天麻素的t1/2為5.7 h,而單獨靜脈給予天麻素的t1/2僅為0.5 h。,1. 建立劑量-效應(yīng)曲線,

16、以不同劑量組,按同一途徑給藥,記錄各劑量組的藥理效應(yīng)(一般取峰值)。以劑量的對數(shù)為橫坐標(biāo),相應(yīng)的藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖,得到藥物的劑量-效應(yīng)曲線。,對于多數(shù)藥物來說,在藥物最大藥效的20%~80%之間,該曲線有線性區(qū)域,符合下述關(guān)系式:,(式 1),式中: E 為藥理效應(yīng)強(qiáng)度; D 為給藥劑量; m 為劑量-效應(yīng)曲線直線 段斜率; e 為截距。,2. 建立時間-效應(yīng)曲線,確定某

17、一劑量,單劑量給藥后觀察不同時間藥理效應(yīng)強(qiáng)度的變化;以時間為橫坐標(biāo),藥理效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo),繪制效應(yīng)-時間曲線。,其時-效曲線關(guān)系式(式 2)如下:,式中 E 為 t 時間的藥理效應(yīng)強(qiáng)度; E0 為給藥后瞬間的作用強(qiáng)度,在圖中表現(xiàn)為效應(yīng)-時間曲線在縱坐標(biāo)上的截距; m 仍為量效曲線直線段的斜率; k 為藥物的表觀一級消除速度常數(shù)。由上式直線斜率可求出藥物的 k 值。,3. 建立藥量-時間曲線,

18、將圖8-1與8-2結(jié)合起來,由圖8-2曲線上各時間的藥理效應(yīng)值在圖8-1曲線上反查出相應(yīng)的劑量值(藥理效應(yīng)劑量水平值),并以該值為縱坐標(biāo),其相應(yīng)時間為橫坐標(biāo),繪制“劑量-時間曲線”,此曲線與“血藥濃度-時間”曲線類同。,,,,,方程式推導(dǎo)如下: 將(式 1)代入(式 2)得(式 3):,,(式 1),(式 2),(式 3),當(dāng) t = 0 時,由(式 3)式可得(式 4): 將(式 4)式代入(式 3)得:,,(式 3),

19、(式 4),上式即為“劑量-時間”關(guān)系方程式。其與單室模型靜注血藥濃度公式相似,但其含義不完全相同。,,,在實際應(yīng)用中,常將由上述方法獲得的劑量-時間數(shù)據(jù)應(yīng)用最小二乘法進(jìn)行線性回歸,由直線斜率(b)求取消除速度常數(shù) k 值。效量半衰期為:其他參數(shù)均可按有關(guān)藥物動力學(xué)方法計算。,4. 藥動學(xué)參數(shù)的求解,藥理效應(yīng)法研究實例,以與馬錢子功效密切相關(guān)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)(熱板法)為指標(biāo),應(yīng)用藥理效應(yīng)法測定超細(xì)粉馬錢子和普通粉馬錢子的藥物動力學(xué)

20、參數(shù)。,藥品規(guī)格普通馬錢子:經(jīng)常規(guī)粉碎至60目(d50 169.9 μm);超細(xì)馬錢子:經(jīng)氣流粉碎至500目(d50 18.3 μm);以上兩種馬錢子粉臨用前用0.5%CMC-Na溶液配成所需濃度的混懸液。,量效關(guān)系的確定先篩選出120只疼痛反應(yīng)合格的雌性小鼠,隨機(jī)分成2個5組(普通粉和超細(xì)粉各5組),每組12只,測定初始痛閾值。然后分別按15、30、45、60、90 mg/kg的劑量口服給藥,給藥后分別于0.25、0.5、1、

21、2、3、4、6、8、12 h測定痛閾值。,首先選取各組痛閾峰值,按下式計算出痛閾凈升率:,,,然后以各組劑量的對數(shù)值( X )與痛閾凈升率( Y )進(jìn)行線性回歸,得到對數(shù)劑量-鎮(zhèn)痛效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程,確定量效關(guān)系。其回歸方程為:普通粉量效曲線方程: 超細(xì)粉量效曲線方程:,,,時效關(guān)系及時量關(guān)系的確定選取相當(dāng)于臨床用量劑量組(60mg/kg)作時效關(guān)系組,由量效曲線方程折算出相應(yīng)的體存量,結(jié)果見表8-1、表8-2。,,,以實驗中的

22、時間對體存量即可得到時間-體存量關(guān)系繪出藥量時程曲線,藥動學(xué)參數(shù)的計算將痛閾值測定的時間-體存量數(shù)據(jù)經(jīng)3P97藥動學(xué)程序處理,經(jīng)計算機(jī)擬合判別,確定馬錢子粉基本符合單室模型,擬合得到的藥物動力學(xué)參數(shù)如表8-3所示。,藥理效應(yīng)法是以“體存藥物量”的經(jīng)時變化來描述藥物的體內(nèi)過程,就大多數(shù)藥物而言,其藥理效應(yīng)與血藥濃度之間呈平行關(guān)系,但不等于血藥濃度。因此,“體存藥物量”仍以給藥量(mg/kg)來描述。就方法而言,藥理效應(yīng)法更接近于藥物

23、在體內(nèi)的真實情況。不過其計算數(shù)據(jù)來源于生物相當(dāng)體存量,而不是直觀的血藥濃度,因此所得參數(shù)具有表觀性。,由實驗結(jié)果可以看出,超細(xì)粉的吸收、達(dá)峰時間均快于普通粉。研究結(jié)果表明,超細(xì)粉體技術(shù)一方面可以加快馬錢子在體內(nèi)的吸收,使其迅速發(fā)揮療效,另外它又能加速馬錢子在體內(nèi)的清除,提高了用藥的安全性。,生物利用度與生物等效性評價的其他方法,臨床比較試驗,體外研究,當(dāng)無適宜的藥物濃度檢測方法,也缺乏明確的藥效學(xué)指標(biāo)時,也可以通過以參比制劑為對照的臨

24、床比較試驗,以綜合的療效終點指標(biāo)來驗證兩制劑的等效性。然而,作為生物等效研究方法,對照的臨床試驗可能因為樣本量不足或檢測指標(biāo)不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗差異,故建議盡量采用藥物動力學(xué)研究方法。,臨床比較試驗,一般不提倡用體外的方法來確定生物等效性,因為體外并不能完全代替體內(nèi)行為,但在某些情況下,如能提供充分依據(jù),也可以采用體外的方法來證實生物等效性。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類證明屬于高溶解度,高滲透性,快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度

25、比較研究的方法驗證生物等效,因為該類藥物的溶出、吸收已經(jīng)不是藥物進(jìn)入體內(nèi)的限速步驟。對于難溶性但高滲透性的藥物,如已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系,也可用體外溶出的研究來替代體內(nèi)研究。,體外研究,葡萄糖酸奎尼丁緩釋片(A廠與B廠產(chǎn)品)在 0.1mol/LHCl 的釋放介質(zhì)中,8 h的釋放量均在 80% 左右在 pH 為 5.4 的緩沖液中釋放量分別為 80% 和 40%體內(nèi)生物利用度則分別為 90% 和 41%這說明在 pH 1 的

26、條件下不能區(qū)分兩種產(chǎn)品的質(zhì)量,而在pH 5.4 的條件下則能反應(yīng)體內(nèi)吸收特性。,雙氯芬酸鈉緩釋微丸的三維釋放特性圖,鹽酸 Dil 緩釋片的三維釋放特性圖,研究單位的基本條件受試者的選擇試驗藥品試驗設(shè)計,生物利用度研究的試驗設(shè)計與基本要求,具備臨床試驗管理規(guī)范要求的各項必要條件研究單位有良好的醫(yī)療監(jiān)護(hù)條件良好的分析測試條件良好的數(shù)據(jù)分析處理條件臨床藥物動力學(xué)研究人員、臨床醫(yī)師、分析檢驗技術(shù)人員和護(hù)理人員,研究單位的基本條件

27、,受試者條件受試者例數(shù)實驗動物,受試者的選擇,受試者應(yīng)為18~40歲的男性,年齡差異在組內(nèi)不大于10歲體重要求在標(biāo)準(zhǔn)體重的 90% ~110% 范圍以內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)= [ 身高(cm)- 105 ] 標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)= [ 身高(cm)- 80 ] × 0.7受試者應(yīng)身體健康,經(jīng)體檢,無心、肝、腎功能異?;蛳啦∈?,無代謝異常病史者;體檢心電圖、心率、血壓、肝和腎臟生化測定;無過敏史,無體位性低血壓史特殊藥

28、品還應(yīng)相應(yīng)增加其他指標(biāo);如降血糖藥物應(yīng)檢查血糖水平試驗前兩周停用一切藥物,實驗期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。,對入選受試者應(yīng)讓其了解試驗?zāi)康?,藥物的作用特點,可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)。還應(yīng)了解受試者的權(quán)益、安全保護(hù),因試驗引起的生理、病理、解剖、代謝等功能改變對有嚴(yán)重中毒反應(yīng)診斷報告,檢查項目的數(shù)據(jù),在試驗期間發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)可得到傷害賠償(一般規(guī)定在15天內(nèi),而無其他原因引起的)。試驗單位應(yīng)與志愿受試者簽訂知情同意書。,為了保證結(jié)果的

29、統(tǒng)計性,受試者必須具有足夠的例數(shù)我國《新藥人體生物利用度試驗指導(dǎo)原則》規(guī)定常釋制劑為18~24例,對于特殊制劑以及個體差異大的制劑應(yīng)適當(dāng)增加受試者人數(shù)FDA規(guī)定為18~24例受試者人數(shù)取決于測試中的變異程度、對照藥物主要參數(shù)的差異程度及預(yù)定檢查的顯著性水平有關(guān),一般采用成年健康動物。常用的有狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等首選動物盡可能與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用的動物一致動力學(xué)研究最好從同一動物多次采樣;盡量在清醒狀態(tài)下實驗口服給藥

30、不宜選用兔等食草類動物,此類動物的吸收不規(guī)則實驗中應(yīng)注意雌雄動物兼用,以便了解藥物的體內(nèi)過程是否存在明顯的性別差異,如發(fā)現(xiàn)存在明顯的性別差異,應(yīng)分別研究藥物在雌雄動物體內(nèi)的動力學(xué)過程,實驗藥品的要求,,標(biāo)準(zhǔn)參比制劑無論是相對生物利用度或絕對生物利用度研究,均需有標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。參比制劑的好壞直接影響受試制劑的生物等效性評價。標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的安全性和有效性應(yīng)合格,并經(jīng)臨床長期試驗證明安全有效。已上市相同劑型的制劑,最好用大廠或名牌廠

31、家的產(chǎn)品或制劑,當(dāng)國內(nèi)外尚無相應(yīng)的制劑時,可考慮用其他劑型的制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。,受試制劑受試制劑應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放大試驗產(chǎn)品,提供體外溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價等數(shù)據(jù)。個別藥物尚需提供多晶型及光學(xué)異構(gòu)體資料。,給藥劑量確定在生物利用度研究中給藥劑量與臨床常用劑量一致。對一些劑量特別小,血藥濃度很低,檢測方法的靈敏度受限時,可適當(dāng)增加劑量,但不得超過安全劑量,標(biāo)準(zhǔn)參比制劑和受試制劑最好用等劑量,不能用等量時,應(yīng)說明原

32、因,并在計算生物利用度時作劑量校正。在超劑量應(yīng)用時應(yīng)嚴(yán)密觀察以防對受試者帶來不良毒副反應(yīng),還應(yīng)注意飽和吸收或非線性藥動學(xué)行為。,試驗設(shè)計,試驗方法生物利用度和生物等效性試驗所得到的血藥濃度或尿藥濃度數(shù)據(jù)顯著的特征就是個體差異大。為了克服個體差異對試驗結(jié)果的影響,通常是讓同一受試者,于不同時期服用受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。對于兩種制劑,即一個為受試制劑(T),另一為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑(R),通常采用雙周期的交叉試驗設(shè)計,以抵消實驗周期可能

33、對實驗結(jié)果的影響,即將受試者隨機(jī)分成兩組,一組先服用受試制劑,后服用標(biāo)準(zhǔn)參比制劑;另一組先服用標(biāo)準(zhǔn)參比制劑,后服用受試制劑(表9-4)。兩個試驗周期之間為洗凈期,洗凈期通常為藥物半衰期的7~10倍時間,一般間隔1~2周。,如對于3種制劑的試驗,即兩種受試制劑T1和T2,共用一個標(biāo)準(zhǔn)參比制劑R。此時宜采用3制劑、3周期的3×3拉丁方試驗設(shè)計。表9-5給出一種3×3的拉丁方試驗設(shè)計類型。同樣每個周期之間的洗凈期通常為

34、1~2周。,取樣時間與取樣點取樣時間與取樣點的設(shè)計對實驗結(jié)果的可靠性起著十分重要的作用。如口服給藥后,一個完整的血藥濃度-時間曲線,應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相;通常全過程的取樣點應(yīng)不少于10點,而且在每個時相內(nèi)應(yīng)有取樣點;一般在吸收相及平衡相各應(yīng)有3個取樣點,在消除相內(nèi)應(yīng)有4~6個取樣點,對于血藥濃度-時間曲線變化規(guī)律不明顯的制劑,如緩釋制劑,取樣點應(yīng)相應(yīng)增加。整個采樣期時間至少應(yīng)為3~5倍半衰期,或采樣持續(xù)到血藥濃度為的1/1

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評論

0/150

提交評論