0第1章-生物藥劑學(xué)概述

1、1,生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué),3,Processes of New Drugs,Chemical lead,,Idea,Medicinal chemistry; Biochemistry,biological characteristics,Pharmacology; biopharmaceutics;Pharmacokinetics,Preformulation studies,Biopharmaceutics,,,Formulati

2、on studies,pharmaceutics,,pharmaceutics,Preclinical and clinical studies,,Clinical pharmacology;Clinical pharmaceutics,,,,,4,,,,,5,FDA批準(zhǔn)新藥數(shù)量下降趨勢(shì),Nature Reviews Drug Discovery2008, 7, 107.,6,藥物研發(fā)的主要失敗因素,藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不佳和副作用占藥物研發(fā)失

3、敗以上一半比例；藥物缺乏藥效同樣可能與藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)密切相關(guān)。,,,,7,8,第一章 生物藥劑學(xué)概述,10,,,,,,,,口服藥物的吸收,概述,藥物的分布,藥物的排泄,非口服的藥物吸收,藥物的代謝,,,,,,,,,,,,主要內(nèi)容,生物藥劑學(xué)的定義,藥物的體內(nèi)過(guò)程,生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容,生物藥劑學(xué)的發(fā)展,4,1,2,3,主要內(nèi)容,12,一、生物藥劑學(xué)定義,1.定義：生物藥劑學(xué)（biopharmaceutics; biopharmacy

4、）生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型的體內(nèi)過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥物療效之間的相互關(guān)系的科學(xué)。,13,二、藥物的體內(nèi)過(guò)程,藥物能夠通過(guò)不同給藥途徑進(jìn)入體內(nèi)， 進(jìn)入體內(nèi)的藥物一方面發(fā)揮對(duì)機(jī)體的影響， 同時(shí)機(jī)體也不斷地轉(zhuǎn)運(yùn)或改變著藥物，藥物最終將以不同形式離開(kāi)機(jī)體。,14,藥物的體內(nèi)過(guò)程（ADME）,Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,“ADME”,

5、15,藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和變化的基本過(guò)程包括吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)這一過(guò)程就稱(chēng)為藥物的體內(nèi)過(guò)程，也即ADME過(guò)程。,16,ADME過(guò)程,Absorption：藥物的吸收是指藥物自給藥部位進(jìn)入體液循環(huán)的過(guò)程。Distribution：藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程稱(chēng)為分布；,Metabolism：藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體循環(huán)

6、后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程稱(chēng)為代謝或生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）；Excretion：藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過(guò)程稱(chēng)為排泄。,17,藥物的體內(nèi)過(guò)程,其中吸收、分布、排泄等三個(gè)過(guò)程統(tǒng)稱(chēng)為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(transport)。而藥物在體內(nèi)依靠酶的作用發(fā)生化學(xué)變化成為新物質(zhì)的過(guò)程稱(chēng)為轉(zhuǎn)化或代謝(biotransformation or metabolism)。兩種變化往往結(jié)合進(jìn)行，即藥物在體

7、內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的同時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)化。,18,機(jī)體對(duì)藥物的處置（disposition）可以簡(jiǎn)單的分成相互有關(guān)的四個(gè)過(guò)程：吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）,ADME,消除elimination,,處置disposition,,,,轉(zhuǎn)運(yùn)transportation,,,,,19,,,,,,20,2. 生物藥劑學(xué)研究目的,客觀評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量合理的劑型設(shè)計(jì)、處

8、方設(shè)計(jì)、給藥途徑及方法為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)保證臨床用藥的安全性及有效性,21,3. 生物藥劑學(xué)研究的劑型因素,①藥物的某些化學(xué)性質(zhì) 如同一藥物的不同鹽、復(fù)鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥物等；藥物的化學(xué)形式和藥物的化學(xué)穩(wěn)定性等；② 藥物的某些物理性質(zhì) 如粒徑、晶型、溶解度、溶出速率等；③ 制劑的劑型及用藥方法④ 制劑處方組成 如處方中其他藥物的性質(zhì)與用量，各種附加劑或輔料的性質(zhì)與用量；⑤ 處方中藥物的配伍及相互作用

9、⑥ 制劑工藝過(guò)程、操作條件及貯存條件等。,22,4.生物藥劑學(xué)研究的生物因素,①種族差異 如兔、鼠、貓、狗和人的差異，及同一生物如人的種族差異；②性別差異；③年齡差異；④遺傳差異 由遺傳因素導(dǎo)致的個(gè)體差異；⑤生理與病理因素所引起的差異等。,5、藥效,療效副作用毒性反應(yīng),23,三、生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容,1．研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系溶解度、分配系數(shù) ----------- 滲透速率粒徑、晶型、晶癖 -----

10、------ 溶出、釋放度穩(wěn)定性 ----------- 代謝,24,生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng),26,2、研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程影響,劑型-----吸收過(guò)程------生物利用度制劑處方-------溶出速率、穩(wěn)定性--生物利用度制劑工藝 ------溶出速率、穩(wěn)定性---生物利用度,27,3、根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑,胃漂浮制劑結(jié)腸定位給藥,根據(jù)消化道各pH值，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間

11、、酶與細(xì)菌對(duì)藥物及輔料的作用，設(shè)計(jì)胃腸道給藥系統(tǒng),29,4．研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn),腫瘤或炎癥組織,癌癥或炎癥組織的毛細(xì)血管通透性增加，因此抗癌或抗炎藥物制成微粒制劑具有靶向腫瘤組織的能力，這種能力往往被稱(chēng)為被動(dòng)靶向。,31,32,5．研究新的給藥途徑和給藥方法,33,6、研究中藥制劑的溶出度和生物利用度,開(kāi)展中藥生物藥劑學(xué)研究對(duì)于闡明中藥成分的體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，篩選新藥，改善劑型，控制質(zhì)量，提高中藥的臨床療效具有重要的理論

12、和現(xiàn)實(shí)意義。,34,7、研究生物藥劑學(xué)的研究方法研究溶出速率測(cè)定方法 如改進(jìn)溶出度測(cè)定裝置、溶出介質(zhì)等實(shí)驗(yàn)條件建立各種新給藥途徑體外實(shí)驗(yàn)方法 如以Caco-2細(xì)胞模型研究藥物的小腸吸收建立模擬體內(nèi)吸收的體外模型 如建立鼻腔給藥、口腔黏膜給藥、經(jīng)皮給藥等體外實(shí)驗(yàn)方法以及研究其合理性、實(shí)驗(yàn)結(jié)果的正確性,35,（二）在新藥開(kāi)發(fā)中的地位,在新藥的合成和篩選中，需要考慮藥物體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化因素在新藥的安全性評(píng)價(jià)中，藥動(dòng)學(xué)

13、研究可以為毒性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)在新藥的制劑研究中，劑型設(shè)計(jì)的合理性需要生物藥劑學(xué)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)在新藥的臨床前和臨床試驗(yàn)中，需要進(jìn)行動(dòng)物和人體藥動(dòng)學(xué)研究,36,(三)生物藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系,藥劑學(xué) 藥物動(dòng)力學(xué) 藥理學(xué) 生理學(xué) 生物化學(xué) 分子和細(xì)胞生物學(xué) 分子藥理學(xué),37,四、生物藥劑學(xué)的發(fā)展,（一）生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（biopharmaceutics classification),其他分類(lèi)系統(tǒng)：生物藥劑學(xué)處置分類(lèi)系統(tǒng)

14、（BDDCS）、定量生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（QBCS）、基于滲透系數(shù)的分類(lèi)系統(tǒng)（PCS）。,38,四、生物藥劑學(xué)的發(fā)展,（二）藥物的吸收預(yù)測(cè)有研究表明在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中有40％的化合物由于生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不適而在進(jìn)一步的研究中被淘汰；由于研究所有化合物的生物活性費(fèi)用大，在臨床階段以前預(yù)測(cè)其生物活性可節(jié)約經(jīng)費(fèi)；,39,（二）藥物的吸收預(yù)測(cè),研究藥物在劑型中的物理化學(xué)性質(zhì)與藥物吸收之間的關(guān)系，預(yù)測(cè)藥物的吸收情況是生物藥劑學(xué)的重要內(nèi)

15、容。根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)特別是空間構(gòu)象來(lái)預(yù)測(cè)藥物吸收是分子生物藥劑學(xué)的新發(fā)展。,40,當(dāng)化合物的理化參數(shù)滿(mǎn)足下列任意兩項(xiàng)時(shí)，化合物在小腸中的吸收就差分子量大于500； 氫鍵給體數(shù)大于5個(gè)；氫鍵受體數(shù)大于10個(gè)；logP值大于5.0柔性對(duì)分子吸收也有重要影響動(dòng)力學(xué)分子極化表面積>140氫鍵給體+受體數(shù)之和>12可旋轉(zhuǎn)的連接鍵<10,41,Routes of administration,Ora

16、lMany drugsSub-cutaneous (s.c.)VaccinesHormones Intra-muscular (i.m.)VaccinesInsulin Intravenous (i.v.)ProteinsAntibiotics for sepsis,InhalationBuccal (sublingual)Nitroglycerin (for angina)OphthalmicPilocar

17、pine (glaucoma)TopicalAntibiotic ointmentsTransdermalNicotrolRectal, Vaginal,42,43,（三）分子生物藥劑學(xué)（molecular biopharmaceutics）,（1）概念是以飛速發(fā)展的分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、材料學(xué)等學(xué)科為基礎(chǔ)，在分子和細(xì)胞水平解釋制劑特性、體內(nèi)處置過(guò)程，研究劑型因素對(duì)藥物作用的影響的一門(mén)新興的分支學(xué)科。,44,（2）研究方

18、向①藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向與胞內(nèi)動(dòng)力學(xué),藥物釋放系統(tǒng)由傳統(tǒng)的定位于血液、組織為主，轉(zhuǎn)變?yōu)槎ㄏ蛴诩?xì)胞內(nèi)的各種細(xì)胞器。一些外源性大分子藥物，如多肽、蛋白質(zhì)、DNA等只有傳輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)的某一細(xì)胞器才能發(fā)揮療效，然而由于它們的分子量大，生物半衰期短以及在體內(nèi)易受到酶的降解，需要有能準(zhǔn)確調(diào)控并轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物的給藥系統(tǒng)。通過(guò)劑型設(shè)計(jì)達(dá)到藥物細(xì)胞內(nèi)靶向并調(diào)控藥物在細(xì)胞內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程是分子生物藥劑學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。,45,受體介導(dǎo)的基因載體,46,主

19、動(dòng)靶向制劑與細(xì)胞膜受體的結(jié)合,47,48,②藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器的研究,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器是控制藥物處置的決定性因素之一，對(duì)其進(jìn)行研究不僅有利于加深對(duì)藥物吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的了解，同時(shí)也為新藥開(kāi)發(fā)和臨床用藥中改善藥物處置、減少藥物相互作用等提供理論依據(jù)。,載體是靶向給藥制劑的基礎(chǔ)，載體的結(jié)構(gòu)和特性決定靶向效率。,③載體的結(jié)構(gòu)對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響,49,跨過(guò)細(xì)胞膜屏障,注射部位,細(xì)胞,,,,細(xì)胞核,在體液中的穩(wěn)定性和靶向性,藥物最大限度的釋放、不被溶酶體酶降

20、解，并通過(guò)核孔,病變部位,④基因給藥,50,構(gòu)成對(duì)映體的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體在普通條件下的理化性質(zhì)和旋光相同，但旋光方向不同，因而在藥理、毒理及吸收特性等方面存在較大差異。藥物對(duì)映體往往只有一種對(duì)映體有顯著藥理活性，而另一對(duì)映體沒(méi)有活性或活性較弱，加上在體內(nèi)的立體選擇性結(jié)合，導(dǎo)致其體內(nèi)過(guò)程的差異。隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的發(fā)展，手性分離方法得到進(jìn)一步提高，使研究藥物對(duì)映體的生物藥劑學(xué)成為可能，從而可對(duì)手性藥物對(duì)映體的藥效、藥代、毒理等分別作出評(píng)

21、價(jià)，為臨床安全用藥提供合理依據(jù)。,4.藥物對(duì)映體的生物藥劑學(xué)研究,51,20世紀(jì)50年代末至60年代初，以德國(guó)為首的歐洲各國(guó)和以日本為首的很多國(guó)家先后應(yīng)用沙利度胺（反應(yīng)停）治療孕婦妊娠反應(yīng)，結(jié)果在1957~1961年沙利度胺上市的4年多的時(shí)間里，全世界誕生約1.2萬(wàn)海豹肢畸形兒，這就是震驚世界的“反應(yīng)停事件”。,52,（二）新技術(shù)和新方法,1.細(xì)胞模型的應(yīng)用(Caco-2,Calu-3,NDCK-MDR1模型等)2.人工生物膜技術(shù)