第六章--半固體制劑等

1、第六章 軟膏劑、硬膏劑、涂膜劑、膜劑與栓劑第一節(jié) 軟膏劑一、概述 軟膏劑系指藥物加入適宜基質(zhì)制成的一種易于涂布于皮膚、粘膜或創(chuàng)面的半固體外用制劑，以乳劑型基質(zhì)制備的軟膏又稱乳膏劑。軟膏劑在我國應(yīng)用很早，基質(zhì)多為動物脂肪，隨著化學(xué)工業(yè)迅猛發(fā)展，新基質(zhì)不斷出現(xiàn)，軟膏劑有了極大的發(fā)展。質(zhì)量要求：1.應(yīng)均勻、細膩、無粗糙感；2.粘稠度適宜，易于涂布，不融化流失；3.性質(zhì)穩(wěn)定、無酸敗變質(zhì)現(xiàn)象，能保持藥物固有療效；

2、4.無不良刺激性，符合衛(wèi)生學(xué)要求。,1,二、軟膏基質(zhì)：不僅是賦形劑，也是藥物載體。1.油脂性基質(zhì)：強疏水性物質(zhì)，具潤滑性，無刺激，對皮膚有軟化、保護作用，性質(zhì)穩(wěn)定、配伍面廣，不易長菌。不足是不易被水清洗。常用的有： ①烴類：石油蒸餾后得到的多種飽和烴的混合物。 凡士林 理想的閉塞性基質(zhì)，可保護皮膚和損傷創(chuàng)面，減少水分蒸發(fā)，保持皮膚柔潤，但吸水性差，若加入類脂類基質(zhì)可提高其吸水性。分為黃白兩種，后者系前者漂白而得，不能

3、作眼膏基質(zhì)用。 固體或液體石蠟 主要用于調(diào)節(jié)軟膏的稠度。 ②類脂類： 羊毛脂、羊毛醇 具有強吸水性，一般不單獨使用。 蜂蠟、鯨蠟 吸水性差，均作為增稠劑使用。③油脂類：多為植物油脂，由于存在不飽和鍵，常溫下為液體，穩(wěn)定性不如烴類，常與類脂類合用，以獲得適當稠度的油脂類基質(zhì)。④硅酮類：俗稱硅油，是有機硅氧化物的聚合物。是一種理想的疏水性原料。如二甲基硅油，但對眼有刺激，不宜做眼膏劑。,2,2.水溶性基質(zhì)：

4、由天然或合成水溶性高分子物質(zhì)組成，能吸收組織滲出液，藥物釋放快，無刺激，可用于濕潤、糜爛創(chuàng)面。常加保濕劑與防腐劑，以防止蒸發(fā)與霉變。①甘油明膠：甘油10-30%，明膠1-3%，水加至100%，加熱即成。②纖維素衍生物：如CMC-Na。③聚乙二醇（PEG）：隨著分子量增大，其物態(tài)可由液態(tài)、半固體直至固體。④卡波普：又稱聚丙烯酸，可制作為透明軟膏狀凝膠，同時，還是理想的超聲探頭耦合劑。,3,3.乳劑型基質(zhì)： 與乳濁液類似，分W/

5、O型與O/W型兩類，其乳化劑多為表面活性劑，因而易于使基質(zhì)與皮膚滲出物混溶，促進藥物的作用，但其創(chuàng)面分泌物可因重新吸收進入皮膚而使炎癥惡化。（見液體藥劑）,4,4.常用基質(zhì)的混合應(yīng)用及實例①單軟膏：處方由花生油670g、蜂蠟330g組成；②羊毛醇軟膏：處方為羊毛醇6g、石蠟24g、液體石蠟60g、凡士林10g；③含水軟膏：處方為白蜂蠟180g、硼砂10g、杏仁油或液體石蠟610g、蒸餾水加至1000g；④雪花膏：硬脂酸90g、氫

6、氧化鉀5g、丙二醇50g、液體石蠟50g、羊毛脂20g、鯨蠟醇10g、蒸餾水加至1000g。,5,三、軟膏劑的透皮吸收㈠軟膏劑的作用特點 以前，軟膏劑僅作為局部用藥，而把其經(jīng)皮吸收而致全身作用視為不良反應(yīng)加以克制。但近幾年來，人們卻充分認識了這一點，研制出了透皮治療系統(tǒng)（TTS），使藥物透過皮膚吸收而達全身治療效果。如：硝酸甘油軟膏涂于前胸左下側(cè)，治心絞痛具有口含片相似效力，且有效時間延長。,6,㈡皮膚構(gòu)造和藥物透皮吸

7、收全過程1.皮膚構(gòu)造 皮膚由表皮、真皮與皮下脂肪組織三層構(gòu)成。其中，表皮是限制藥物內(nèi)外移動的主要屏障。2.藥物透皮吸收過程 首先是釋放，即藥物從基質(zhì)釋放、擴散到皮膚表面；二是穿透，即藥物穿過表皮進入皮膚內(nèi)，發(fā)揮局部作用；三是吸收，即藥物進入體循環(huán)。3.藥物透皮吸收途徑 不外乎三條：透過完整皮膚；通過毛囊與皮脂腺；通過汗腺。,7,㈢藥物透皮吸收過程受到藥物的性質(zhì)、基質(zhì)和附加劑的性質(zhì)及皮膚條件的影響。1.皮膚條件 角質(zhì)層是藥

8、物透皮吸收的主要屏障，角質(zhì)層厚的部位藥物不易透入。2.藥物的性質(zhì)藥物的溶解特性：脂溶性大的藥物易于穿透皮膚。藥物分子的大?。何账俾逝c分子量之間存在反比關(guān)系。3.基質(zhì)性質(zhì) 包括基質(zhì)與藥物的親和程度、基質(zhì)與皮膚的水合作用（皮膚外層角蛋白或其降解產(chǎn)物與水結(jié)合的能力）等因素。4.穿透促進劑 加入某些極性溶劑如丙二醇、二甲基亞砜等能增加藥物的穿透性。,8,四、軟膏劑的制備㈠一般軟膏劑的制備 一般可采用研和法、熔和法和乳化法三種

9、方法，所制軟膏具有溶液型、混懸型與乳濁型三種。1.基質(zhì)的處理 為除去異物需加熱熔化過濾，并在150℃以上干熱滅菌至少一個小時，同時除去水分。2.藥物的加入方法 根據(jù)藥物溶解性而定，達到分散均勻的目的。①溶解混合法：藥物溶于某一基質(zhì)組分，再與吸收性基質(zhì)混合。②混懸混合法：不溶性藥物，需制成細粉，與基質(zhì)或液體組分研勻混合。③直接混合法：對半固體、揮發(fā)性、共熔性藥物，與基質(zhì)直接混合。,9,㈡中藥軟膏劑的制備 可以以浸出物、中藥

10、粉末或部分浸出物加部分中藥粉末為原料，采用一般軟膏劑制備方法制備。㈢眼膏劑的制備 眼膏劑是供眼用的滅菌軟膏劑。要求基質(zhì)應(yīng)無刺激，眼膏應(yīng)均勻細膩，成品不被微生物污染，不得檢出金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌。 基質(zhì)配比（各國藥典基本一致）與制法：黃凡士林8份、液體石蠟、羊毛脂各1份，按滅菌制劑要求進行，基質(zhì)應(yīng)經(jīng)150℃滅菌至少一小時。㈣軟膏劑的包裝 多采用錫管、金屬盒、塑料盒、廣口玻璃等。,10,實例1：復(fù)方苯甲酸軟膏【處方】苯甲酸

11、 120g 水楊酸 60g 液體石蠟 100g 羊毛脂 100g 石蠟 適量 凡士林 加至 1000g 【制法】主藥用液體石蠟加液研磨，另三種基質(zhì)加熱熔化，濾過，降溫至60℃，加入上述藥液，攪勻，冷至室溫，即得。,11,實例2：紅霉素眼膏【處方】乳糖酸紅霉素 50萬單位

12、 液體石蠟 適量 眼膏基質(zhì) 加至 100g,12,實例3：尿素乳膏【處方】尿素 150g 吐溫80 10g 司盤80 20g 單硬脂酸甘油酯 120g 石蠟 50g 蜂蠟 50g 白凡士林 50g 液體石蠟 50g 對羥基苯甲酸乙酯 1g 蒸餾水 加至 1000g

13、 【制法】將單硬脂酸甘油酯、石蠟、蜂蠟、白凡士林和液體石蠟加熱熔融制成均一的油相再加入司盤80，對羥基苯甲酸乙酯用少量乙醇溶解后和吐溫80、蒸餾水混合制成水相，在80℃時，將油相加入水相中，制成乳膏基質(zhì)，將尿素加入乳膏基質(zhì)，即得。,13,五、軟膏劑的質(zhì)量評定㈠主藥含量測定㈡制劑效能評定1.體外試驗法：將軟膏劑置于模擬皮膚或介質(zhì)上，定時測定介質(zhì)中藥物含量而獲取透皮過程的數(shù)據(jù)。2.體內(nèi)試驗法：將軟膏劑置于人或動物皮膚上，一定時間

14、后，對其生理反應(yīng)或體液與組織器官中藥物濃度進行分析，獲取透皮過程的數(shù)據(jù)。,14,㈢基質(zhì)與軟膏的物理性狀測定1.熔點與滴點：油脂性基質(zhì)的熔點以接近凡士林（38-60℃）為宜。滴點是指樣品在一定條件下受熱熔化從滴管口落下第一滴時的溫度，生產(chǎn)上多控制在45-55℃。2.粘度與稠度：3.水值：在一定溫度（20℃）下，100g基質(zhì)能容納的最大含水量，如羊毛脂為185。4.酸堿度：㈣穩(wěn)定性 應(yīng)在不同的溫度下，一定的時間間隔里考察其理化指

15、標。㈤衛(wèi)生學(xué)檢查 軟膏每克含細菌總數(shù)不得超過1000個，含霉菌總數(shù)不得超過100個，不得檢出活螨、金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌。眼膏劑及創(chuàng)面和潰瘍的滅菌軟膏應(yīng)符合無菌要求。,15,第二節(jié) 硬膏劑、涂膜劑、膜劑一、硬膏劑是將藥物溶解或混合于半固體或固體的粘性基質(zhì)中，攤涂于紙、布或獸皮等裱褙材料上，供貼敷于皮膚上的外用劑型?？善鸨Ｗo、固定、封閉及治療作用。并且作用比軟膏劑持久。1.黑膏藥（俗稱狗皮膏）：常溫下為黑褐色堅韌固體，用前須

16、烘熱，軟化后貼于皮膚上?；|(zhì)為植物油（麻油）加紅丹（含量在95%以上的Pb3O4）。,16,2.橡膠硬膏： 是用橡膠、松香、油脂性物質(zhì)及填充劑等混合而制成的基質(zhì)，或與藥物混合后均勻涂布在裱褙材料上制成的外用制劑。由三部分組成：裱褙材料；膏面覆蓋物；膏料層。1）基質(zhì) 主要成分是天然橡膠，(先將生橡膠切割，經(jīng)滾壓煉膠機壓成網(wǎng)狀膠片并攤在鐵絲網(wǎng)上去靜電放冷后，溶膠)用汽油為溶劑；加入松香可增加膏體的粘性；氧化鋅可作為填充劑，具有系拉

17、膏料與裱褙材料粘勞的性能，同時具有緩和的收斂和消毒作用，能與松香形成鋅鹽可減低松香酸對皮膚的刺激；另有凡士林、羊毛脂、液體石蠟等軟化劑。,17,2）涂膏 藥物（中藥用90%以上乙醇浸出藥物有效成分，濃縮至規(guī)定密度后）加入基質(zhì)中，充分混合，形成膏料（可能不含藥物→是空白膠布），將膏料均勻涂布在裱褙材料上。3）加襯、切割、包裝4）質(zhì)量檢查①外觀：應(yīng)平整無缺膠處，布面應(yīng)不透油，尺寸大小符合規(guī)定。②含膏量：用乙醚浸取硬膏中的膏料后，根

18、據(jù)減少的重量計算含膏量，每100cm2應(yīng)不低于1.7g。③粘著強度試驗、耐熱性和耐寒性試驗。,18,3.巴布劑 先由日本應(yīng)用后傳入我國的一種外用貼敷劑，外觀與橡膠硬膏相近。不同之處就是巴布劑處方中含有一定水分，易使皮膚角質(zhì)層軟化，有利于藥物的吸收。,19,二、涂膜劑 是將高分子成膜材料（如聚乙烯醇縮甲乙醛）及藥物溶解在有機溶劑中而制成的外用液體涂料。用時涂于患處，溶劑揮發(fā)后形成薄膜。如傷濕涂膜劑、凍瘡、燙傷涂膜劑等。

19、一般成型材料為聚乙烯醇縮甲乙醛，增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯，乙醇、丙酮為溶劑。如癬凈涂膜劑。,20,三、膜劑 系將藥物溶解或均勻分散在成膜材料中制成薄膜狀的劑型?？煽诜诤?、舌下給藥，眼結(jié)膜囊內(nèi)、陰道內(nèi)及體內(nèi)植入，皮膚和粘膜覆蓋等多種用途。藥物含量準確，穩(wěn)定性好，重量輕，體積小，可制成多層復(fù)方膜劑并能解決藥物間的配伍禁忌及分析上的干擾問題。缺點是載藥量少，只適合劑量小的藥物。1.成膜材料 要求必須無毒、無副反應(yīng)、無刺激，性質(zhì)穩(wěn)定，成

20、膜與脫膜性能優(yōu)良，能在藥用部位降解、吸收、代謝和排泄，來源豐富、價格便宜。如淀粉、糊精、纖維素、明膠、阿拉伯膠、纖維素衍生物、聚乙烯胺類、PVP、聚乙烯醇（PVA）等。PVA為最好的成膜材料。2.制備工藝 一般由主藥、著色劑（色素）、成膜材料、增塑劑（甘油、山梨醇等）、表面活性劑（吐溫80等）、填充劑（碳酸鈣、淀粉等）和脫膜劑（液體石蠟）組成。工藝流程是：成膜材料漿液配置→加入藥物、著色劑等→脫泡→涂膜→含量測定→包裝 如：

21、口腔潰瘍雙層膜、硝酸甘油口含膜劑等。,21,第三節(jié) 栓 劑一、概述 栓劑系指藥物與適宜基質(zhì)混合制成、專供腔道給藥的一種固體制劑。1852年發(fā)現(xiàn)柯柯豆脂作為栓劑基質(zhì)后，栓劑的生產(chǎn)與應(yīng)用得到了很大的發(fā)展。一般分為兩類：肛門栓（形狀有圓錐形、圓柱形、魚雷形等，成人用的2g、兒童用的1g）、陰道栓（形狀有球形、卵形、鴨嘴形等，每粒1.5-5.0g）。這里的栓劑重量通常是指純基質(zhì)栓重量，而非含藥栓劑的實際重量。

22、質(zhì)量要求：在體外有適宜的硬度與韌性；塞入腔道后應(yīng)能迅速溶融、軟化或溶散，易與分泌物混合而釋放藥物，發(fā)揮局部或全身作用；穩(wěn)定、無刺激。,22,二、栓劑基質(zhì) 劑型的特性對基質(zhì)有特殊的要求：①室溫時具有適宜的硬度，當塞入腔道時不變形、不破碎；在體溫下易軟化、融化，能與體液混合或溶于體液。②具有潤濕或乳化的能力。③不因晶形的轉(zhuǎn)化而影響栓劑的成型。④適用于栓劑的制備，且易于脫膜。1.油脂性基質(zhì) 混合脂肪酸甘油酯：又稱固體脂肪；

23、 柯柯豆脂：優(yōu)良的栓劑基質(zhì)；2.水溶性基質(zhì) 甘油明膠、聚乙二醇類、非離子型表面活性劑。,23,三、栓劑的作用與影響因素 栓劑既可發(fā)揮局部作用，又可發(fā)揮全身作用（主要指肛門栓）。發(fā)揮全身作用時，藥物不受胃腸PH、酶的影響，避免首過效應(yīng)，其影響因素有：生理因素、藥物性質(zhì)以及基質(zhì)和附加劑的性質(zhì),24,四、栓劑的制備1.由于栓劑模型的容積是固定的（純基質(zhì)栓重量），在制備栓劑前，必須測定置換價，從而獲得準確的基質(zhì)用量。藥物的重量

24、與同體積基質(zhì)重量之比值稱為該藥物對某基質(zhì)的置換價（displacement value　DV）。設(shè)純基質(zhì)栓平均重量為G，另制劑藥物含量為C%的含藥栓，得平均重量為M，則每粒平均含藥量為W=M×C%，則置換價DV可通過下式計算：DV=W/（G-（M-W））用測定的置換價可計算出該藥栓所需基質(zhì)重量X：X=（G-W/DV）×n，這里W表示處方中藥物的劑量，n為擬制備栓劑枚數(shù)。2.制備方法：有熱熔法，冷壓法和搓捏法

25、等。,25,實例1：阿司匹林栓【處方】阿司匹林 300g 酒石酸 21.9g 吐溫80 10g 半合成脂肪酸酯 適量 共制成1000枚1g肛門栓【制法】計算基質(zhì)用量，經(jīng)測定阿司匹林的半合成脂肪酸酯的置換價為1.48（多次測定平均值），則基質(zhì)用量X=（1-0.3/1.48）×1000=797.3g；稱取基質(zhì)半合成脂肪

26、酸酯797.3g，水浴熔化，加酒石酸、吐溫80，混勻，加入研細的阿司匹林粉，攪拌熔融，混勻，注模，冷卻，即得。,26,實例2：滅滴靈栓【處方】滅滴靈細粉（120目） 450g 磷酸二氫鈉 160g 碳酸氫鈉 140g 香果脂 適量 共制成1000枚3g的陰道栓 經(jīng)測定滅滴靈對香果脂的置

27、換價為2.14，則基質(zhì)用量X=（3-0.45/2.14）×1000=2789.7g。 注：方中碳酸氫鈉和磷酸二氫鈉為泡騰劑，使主藥深入并均勻分布，也可使磷酸二氫鈉稍過量，以降低陰道pH值，恢復(fù)其自凈能力，提高藥效。,27,五、栓劑研制應(yīng)考慮的問題： 栓劑的處方設(shè)計首先應(yīng)考慮用藥的目的（局部還是全身作用）以及用于何種疾病的治療；還須考慮藥物的性質(zhì)，基質(zhì)和附加劑等對藥物釋放、吸收的影響；最后根據(jù)處方組成決定合理的工藝

28、過程、質(zhì)量檢測和穩(wěn)定性測試。1、全身作用的栓劑 一般要求迅速釋放藥物，要求基質(zhì)不但在體溫下能很快融化，而且能很好地分散。應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇與藥物溶解性相反的基質(zhì)，有利于藥物的釋放，增加吸收。對于肛門栓應(yīng)用時應(yīng)塞入距肛門口約2cm處為宜，以減少藥物經(jīng)過肝臟的量，減少首過效應(yīng)。2、局部作用的栓劑 起局部作用的栓劑只在腔道內(nèi)起作用，應(yīng)盡量減少吸收，此時應(yīng)選擇熔化或溶解、釋藥速度慢的栓劑基質(zhì)。,28,六、栓劑的質(zhì)量評價1、重量差異：