人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版-38-抗菌藥物概論

1、第38章 抗菌藥物概論Introduction to antibacterial drugs,抗生素（antibiotics）,是由微生物或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類(lèi)次級(jí)代謝產(chǎn)物。臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)以及用化學(xué)方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下萬(wàn)種。1929年英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明最先發(fā)現(xiàn)抗生素--青霉素。1943年，中國(guó)的微生物學(xué)家朱既明，從長(zhǎng)霉的皮革上分離到了青霉菌，利用這種

2、青霉菌制造出了青霉素。,我國(guó)抗生素的使用現(xiàn)狀,中國(guó)是抗生素使用、生產(chǎn)大國(guó)，年產(chǎn)原料：21萬(wàn)噸，出口3萬(wàn)噸，人均年消費(fèi)量138克左右(美國(guó)13克)。據(jù)2006~2007年度衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，全國(guó)醫(yī)院抗菌藥物年使用率高達(dá)74%，在美英等發(fā)達(dá)國(guó)家，醫(yī)院的抗生素使用率僅為22%~25%。1995~2007年疾病分類(lèi)調(diào)查，中國(guó)感染性疾病占全部疾病總發(fā)病數(shù)的49%，其中細(xì)菌感染性占全部疾病的18%~21%，即80%以上屬于濫用抗生

3、素，每年有8萬(wàn)人因此死亡。中國(guó)成為世界上濫用抗生素問(wèn)題最嚴(yán)重的國(guó)家之一。,學(xué)習(xí)要求,掌握抗菌藥的基本概念。掌握抗菌藥物作用機(jī)制。掌握細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制。熟悉抗菌藥合理使用原則。,化學(xué)治療相關(guān)術(shù)語(yǔ),化學(xué)治療學(xué)(chemotherapeutics): 研究藥物、病原體、宿主之間相互作用、作用機(jī)制、作用規(guī)律的學(xué)科?；瘜W(xué)治療(chemotherapy)：應(yīng)用藥物對(duì)病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療，簡(jiǎn)稱(chēng)化療。化療藥物：用于治療病原體

4、所致疾病的藥物。理想的化療藥：干擾病原體的重要功能， 不影響宿主細(xì)胞。,化療藥物,病原體,宿 主,,,,,,,致病力,抗病能力,抑制/殺滅,耐藥性,防治作用不良反應(yīng),體內(nèi)過(guò)程,宿主、藥物、病原體三者之間的相互作用,化療藥物評(píng)價(jià)指標(biāo):,化療指數(shù)(chemotherapeutic index, CI)： 是衡量化療藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值和安全性的重要參數(shù),一般用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的LD50/ED50 或LD

5、5/ED95的比值表示。CI高→療效↑，毒性↓→臨床價(jià)值↑，安全性↑CI高---并非絕對(duì)安全，如青霉素。,第1節(jié) 抗菌藥物的常用術(shù)語(yǔ),1.抗菌藥(antibacterial drugs)2.抗生素(antibiotics)3.抗菌譜(antibacterial spectrum) 4.抑菌藥(bacteriostatic)5.殺菌藥(bactericide)6.抗菌活性(antibacterial activity)7.

6、抗菌后效應(yīng)(PAE, post-antibiotic effect),第1節(jié) 抗菌藥物的常用術(shù)語(yǔ),1.抗菌藥(antibacterial drugs): 是指能抑制/殺滅細(xì)菌，用于防治細(xì)菌性感染的藥物。包括:抗生素和人工合成抗菌藥。2.抗生素(antibiotics)： 是微生物(細(xì)菌、真菌、放線菌)的代謝產(chǎn)物，分子量較小(<5 000), 低濃度時(shí)能殺滅/抑制其他病原微生物。 包括天然抗生素和人工半合成抗生素。

7、,第1節(jié) 抗菌藥物的的常用術(shù)語(yǔ),3.抗菌譜(antibacterial spectrum)： 抗菌藥物抑制/殺滅病原微生物的范圍。 分為窄譜抗菌藥、 廣譜抗菌藥。4.抑菌藥(bacteriostatic): 僅抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的藥物。如 四環(huán)素、磺胺藥。,10,,第1節(jié) 抗菌藥物的的常用術(shù)語(yǔ),5.殺菌藥(bactericide)： 既能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖,又能殺滅細(xì)菌的藥物。如青霉素、氨基糖苷類(lèi)、喹

8、諾酮類(lèi)。6.抗菌活性(antibacterial activity)： 藥物抑制/殺滅細(xì)菌的能力。體外活性評(píng)價(jià): MIC (minimal inhibitory concentration) MBC (minimal bactericidal concentration),第1節(jié) 抗菌藥物的的常用術(shù)語(yǔ),7.抗菌后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)，PAE） (post-antibiotic effect)

9、 將細(xì)菌暴露于濃度>MIC的某種抗菌藥物后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，則細(xì)菌繁殖在一定時(shí)間范圍內(nèi)(常以小時(shí)計(jì))不能恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象稱(chēng)PAE 。PAE時(shí)程常有濃度依賴(lài)性。,第1節(jié) 抗菌藥物的的常用術(shù)語(yǔ),首次接觸效應(yīng)（Frist expose effect, PEE）:抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯地效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）以后，才會(huì)再起作用。氨基苷

10、類(lèi)抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。,第2節(jié) 抗菌藥的作用機(jī)制,1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.影響胞漿膜通透性3.抑制蛋白質(zhì)合成4.影響核酸及葉酸代謝,,,細(xì) 胞 壁,功能：維持細(xì)菌形態(tài)、功能、菌體內(nèi)滲透壓。G+菌：胞壁厚，粘肽含量高，粘肽層數(shù)>50層； 菌體內(nèi)滲透壓高。G-菌：胞壁粘肽含量少，僅數(shù)層， 外面依次有脂蛋白、外膜、脂多糖三層； 菌體內(nèi)滲透

11、壓低。哺乳動(dòng)物細(xì)胞: 無(wú)細(xì)胞壁。,—抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 —,,,,,胞漿內(nèi) 胞漿膜 細(xì)胞膜外,N-乙酰胞壁酸前體,,N-乙酰胞壁酸,,,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸,,雙糖十肽聚合物(直鏈),,,轉(zhuǎn)肽酶,粘肽,磷霉素?,環(huán)絲氨酸↗ ↘,萬(wàn)古霉素 ?,桿菌肽 ?,?-內(nèi)酰胺類(lèi) ?,——影響胞漿膜通透性——,氨基糖苷類(lèi)

12、多粘菌素多烯類(lèi)抗真菌藥 唑類(lèi)抗真菌藥,→ 離子吸附作用→ 與G-菌胞漿膜磷脂結(jié)合→ 與真菌胞漿膜麥角固醇結(jié)合→ 抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成,,,---抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成---,氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)→抑制30S亞基。氯霉素類(lèi)林可霉素類(lèi) → 抑制50S亞基。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),,,,------抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成-----,氨基苷類(lèi),,,氨基苷類(lèi),氨基苷類(lèi),四環(huán)素類(lèi),,氯霉素類(lèi),,林可霉素類(lèi),,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),,,疑問(wèn),上述抗生素能

13、否影響人體蛋白質(zhì)合成？細(xì)菌核糖體為70S,由30S和50S亞基組成；哺乳動(dòng)物核糖體為80S,由40S和60S亞基組成；上述抗菌藥對(duì)細(xì)菌核糖體有高度選擇性,常用劑量下對(duì)宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)合成無(wú)明顯影響。,?,,,— 影響葉酸和核酸代謝 —,磺胺類(lèi)：抑制二氫蝶酸合酶,阻止四氫葉酸合成甲氧芐啶：抑制二氫葉酸還原酶，喹諾酮類(lèi)：抑制DNA回旋酶，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制利 福 平：抑制DNA依賴(lài)性RNA多聚酶， 阻礙mR

14、NA合成。,—— 影響葉酸代謝 ——,谷氨酸 食物 + 二氫蝶酸合酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 +對(duì)氨苯甲酸 一碳單位

15、 (PABA) 核酸合成,,,↑磺胺砜類(lèi)對(duì)氨水楊酸,↑甲氧芐啶甲氨蝶呤乙胺嘧啶,,,,抗菌藥物作用機(jī)制,第3節(jié) 細(xì)菌的耐藥性,一、耐藥性及分類(lèi)二、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制

16、三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式四、多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策,一、耐藥性及分類(lèi),耐藥性(抗藥性，resistance): 是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感的現(xiàn)象。分為：固有耐藥性(intrinsic resistance )：是由細(xì)菌染色體基因決定、可代代相傳的耐藥性。獲得耐藥性(acquired resistance )：是由于細(xì)菌與抗菌藥接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過(guò)改變自身的代謝而產(chǎn)生的耐藥性。特點(diǎn),二、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制,1.

17、產(chǎn)生滅活酶：水解酶、合成酶2.改變靶位結(jié)構(gòu)： ① 改變靶蛋白結(jié)構(gòu) ② 增加靶蛋白數(shù)量 ③ 生成耐藥靶蛋白3.降低外膜通透性:如OmpF基因失活4.藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng) 5.改變代謝途徑:如耐磺胺藥的細(xì)菌,三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式,1.基因突變,并垂直傳遞給子代（少）2.細(xì)菌間水平轉(zhuǎn)移(主要): (1)接合(conjugation): 性菌毛 供體菌————→ 受體菌(相同或不同種屬)

18、 遺傳物質(zhì)(2)轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction): 噬菌體 供體菌————→ 受體菌（同種細(xì)菌） 質(zhì)粒DNA(3)轉(zhuǎn)化(transformation): 同株或分類(lèi)學(xué)上極相似的細(xì)菌,四、多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策,（一）多重耐藥(multi-drug resistance): 是指細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物耐藥。（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制：

19、1、甲氧西林耐藥金葡菌： 產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶；改變PBP； 產(chǎn)生新的PBP-2a 。 2、青霉素耐藥肺炎球菌：產(chǎn)生分子量較大、 與青霉素親和力極低的PBP。,（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制：,3、萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌：7種基因表達(dá)耐藥因子4、對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌： 產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。5、對(duì)碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌：細(xì)菌通透性改變；產(chǎn)生金屬β-內(nèi)酰胺酶（近來(lái)報(bào)道）6、喹諾

20、酮類(lèi)耐藥的大腸埃希菌：非特異性主動(dòng)流出泵；改變結(jié)合部位；減少攝取。,（三）控制細(xì)菌耐藥的措施,嚴(yán)格控制抗菌藥物的使用，合理應(yīng)用，避免濫用；能用一種抗菌藥控制的感染不用多種聯(lián)合；能用窄譜抗菌藥控制的感染不用廣譜抗菌藥；嚴(yán)格掌握預(yù)防用藥、局部用藥的指征；防止院內(nèi)耐藥菌交叉感染；對(duì)抗菌藥物嚴(yán)加管理，必須憑醫(yī)生處方購(gòu)買(mǎi),第4節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用的基本原則,一、盡早確定病原菌; 二、按適應(yīng)證選藥; 三、抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用,應(yīng)嚴(yán)格掌握;

21、四、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用;五、防止抗菌藥物的不合理使用六、根據(jù)患者機(jī)體功能狀態(tài)選藥,治療感染性疾病的最佳方案,取決于：1.正確的診斷：疾病診斷，細(xì)菌學(xué)診斷 體外藥敏試驗(yàn)2.詳盡的藥理學(xué)知識(shí)： 抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)特性、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)等3.患者因素：年齡、防御功能、遺傳因素、過(guò)敏史、感染部位、肝腎功能、妊娠、哺乳等。,一、盡早確定病原菌,癥狀早期：培養(yǎng)分離致病菌，進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)：有針對(duì)性。

22、未獲知致病菌的嚴(yán)重感染：先大體推斷，再進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，待明確，進(jìn)行治療方案調(diào)整。,二、按適應(yīng)證選藥,每一種抗菌藥物各有不同抗菌譜與適應(yīng)證。臨床診斷、細(xì)菌學(xué)診斷和體外藥敏試驗(yàn)可作為選藥的重要參考。選藥時(shí)還應(yīng)根據(jù)病人全身情況，肝、腎功能，感染部位，藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能性、不良反應(yīng)和價(jià)格等方面因素綜合考慮。新生兒、老年人和肝腎功能不全的人應(yīng)避免或慎用主要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄的毒性較大的抗生素。,三、合理的預(yù)防性用藥

23、,預(yù)防用藥的指征：預(yù)防結(jié)腸或直腸手術(shù)后感染;防止閉塞性脈管炎患者截肢術(shù)或外傷導(dǎo)致的氣性壞疽;預(yù)防流腦、瘧疾、結(jié)核病、破傷風(fēng)；預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)/風(fēng)濕病。,四、合理的聯(lián)合用藥,【聯(lián)合應(yīng)用目的】提高療效；擴(kuò)大抗菌范圍；減少不良反應(yīng)；延緩/減少耐藥性產(chǎn)生。,【聯(lián)合應(yīng)用的適應(yīng)癥】,病因未明的嚴(yán)重感染；單一抗菌藥不能有效控制的嚴(yán)重感染或混合感染；久用易產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌感染；降低藥物毒性；細(xì)菌性腦膜炎或骨髓炎。,抗菌藥物按作用性

24、質(zhì)分類(lèi),Ⅰ類(lèi) 繁殖期殺菌劑: β-內(nèi)酰胺類(lèi)Ⅱ類(lèi) 靜止期殺菌劑：氨基糖苷類(lèi),多粘菌素類(lèi)Ⅲ類(lèi) 速效抑菌劑： 四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素Ⅳ類(lèi) 慢效抑菌劑：磺胺類(lèi),【聯(lián)合應(yīng)用的可能效果】,Ⅰ+Ⅱ → 協(xié)同 Ⅰ+Ⅲ → 拮抗 Ⅰ+Ⅳ → 無(wú)關(guān)/相加 Ⅲ+Ⅳ → 相加同類(lèi)藥物合用→毒性↑作用機(jī)制相似的藥物合用→拮抗(氯霉素,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),林可霉素類(lèi)）,五、防止不合理應(yīng)用,1、病毒感染；2、病因/發(fā)熱原因不明；3

25、、劑量過(guò)大/過(guò)小,療程過(guò)長(zhǎng)/過(guò)短；4、局部應(yīng)用;必須選擇供局部應(yīng)用的藥物；5、常規(guī)性使用廣譜抗菌藥/新上市的藥物。,六、根據(jù)患者機(jī)體功能狀態(tài)選藥,腎功減退: 應(yīng)避免使用主要經(jīng)腎排泄/具有腎毒性的藥物(如兩性霉素B、萬(wàn)古霉素、氨基苷類(lèi)、環(huán)絲氨酸等),必須應(yīng)用時(shí)酌情減量并監(jiān)測(cè)血濃。肝功減退: 禁用/慎用在肝代謝/具有肝毒性的藥物，如紅霉素酯化物、氯霉素等。,六、根據(jù)患者機(jī)體功能狀態(tài)選藥,新生兒: 禁用氯霉素、SN類(lèi)、呋喃類(lèi)兒 童：禁

26、用影響生長(zhǎng)發(fā)育的藥物，如四環(huán)素，氟喹諾酮類(lèi)孕婦哺乳期：禁用四環(huán)素、氯霉素、 依托紅-、氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、SN類(lèi),要點(diǎn)回顧,基本概念：化學(xué)治療，抗菌藥，抗生素，抗菌譜，抗菌活性，化療指數(shù)，抗菌后效應(yīng)?？咕鷻C(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，影響胞漿膜的通透性，抑制蛋白質(zhì)合成，影響葉酸及核酸代謝。細(xì)菌耐藥性：概念，固有耐藥性，獲得耐藥性，耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制。,思考題,1、基本概念： 化學(xué)治療，化療藥物，抗菌譜,耐藥性, 化療