霧化吸入在兒科呼吸疾病中的應(yīng)用

1、霧化吸入在兒科呼吸疾病中的應(yīng)用,烏魯木齊市第一人民醫(yī)院馬冬均,呼吸系統(tǒng)疾病給藥途徑,靜脈肌注口服霧化,,為什么可以采用霧化吸入治療？,吸入療法的生理基礎(chǔ),肺具有廣闊的藥物吸收空間人類雙肺的肺泡總數(shù)多達(dá)5.6×10 8 個(gè)，總肺泡表面積達(dá)40－802米以上呼吸道粘膜具有良好的吸收性和通透性，使藥物極易彌散和吸收豐富的肺血流量(每分鐘的肺血流量約達(dá)5升，這個(gè)血流量和同時(shí)通過(guò)肺外機(jī)體全部臟器和肌肉等組織的血流量相等。)

2、極短的轉(zhuǎn)運(yùn)距離,極短的轉(zhuǎn)運(yùn)距離電鏡下:,肺泡毛細(xì)血管膜（空氣－血流交換場(chǎng)所） 6層: 1微米厚度 毛細(xì)血管內(nèi)皮 基膜層 毛細(xì)血管基底膜 膠原纖維和彈力纖維網(wǎng)間隙 肺泡上皮 極薄的液體層和單分子表面活性物質(zhì)層小腸粘膜上微細(xì)絨毛到毛細(xì)血管厚度為40微米皮膚表皮到皮下毛細(xì)血管距離100微米,給藥途徑,血循環(huán),肺,口服/注射,,血循環(huán),肺,吸入,,,,作用點(diǎn) 劑量起效速度副作用,吸入法,全身法,直接

3、小快少,間接 大慢多,不同給藥方法的對(duì)比,人體肺部表面積很大呼吸道黏膜和黏膜下層組織有豐富的藥物受體最適合以局部吸入活性藥劑來(lái)治療呼吸系疾病,,霧化吸入治療是一種很好的給藥途徑途徑,,是不是所有的藥物都能霧化吸入？,可以霧化吸入藥物的條件,首先水溶性：硫酸沙丁胺醇、異丙托溴銨、復(fù)方異丙托溴銨如果是激素在具有水溶性的同時(shí)還必須具有脂溶性！,糖皮質(zhì)激素抗炎作用機(jī)制,糖皮質(zhì)激素通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，增加抗炎蛋白合成，減少致炎

4、蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎作用,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis. 1990 Feb;141(2 Pt 2):S70-6.,霧化激素的要求,水溶性：不能進(jìn)入局部細(xì)胞膜與皮質(zhì)激素受體結(jié)合細(xì)胞膜：脂質(zhì)雙層膜皮質(zhì)激素受體：在胞漿內(nèi)脂溶性：無(wú)法霧化須既水溶又一定脂溶性,,目前市面上符合上述條件的可作為霧化吸入的較好的激素-------布地奈德懸液,不適于霧化吸入的藥物,茶堿：對(duì)氣道刺激, 禁忌應(yīng)用

5、a-糜蛋白酶：誘導(dǎo)支氣管上皮鱗狀化生抗生素：吸入在氣道局部抗菌作用不確切地塞米松：只有可以吸入的激素才有氣道抗炎作用（只有水溶性） ……,適于霧化吸入的藥物,化痰藥：富露施糖皮質(zhì)激素：普米克令舒（布地奈德）霧化懸液 支氣管擴(kuò)張劑β2-激動(dòng)劑：萬(wàn)托林（沙丁胺醇）0.05% 20ml 博利康尼（特布他林）霧化溶液 5mg/支 抗膽堿藥：愛(ài)全樂(lè)（異丙托溴胺）水溶液 0.

6、5mg/2ml/支 擴(kuò)張支氣管,降低迷走神經(jīng)興奮性復(fù)合制劑：抗膽堿藥＋β2-激動(dòng)劑 可必特（異丙托溴胺＋沙丁胺醇）水溶液 2ml/支,,怎么吸進(jìn)去？,對(duì)藥液：水溶性，或者同時(shí)又具有脂溶性，因此可以在局部立即起作用。對(duì)裝置要求：能夠?qū)⑺幰鹤兂梢子诔练e在下呼吸道的有效顆粒（2～5微米），形成氣溶膠，可供吸入。對(duì)呼吸的要求：要有足夠的潮氣量能夠吸入，最好是深而慢的頻率。,霧化吸入的要求

7、,影響藥物沉積的因素,,,,１．霧粒大小 ? ?5?m 太大 ? ?0.5?m 太小 ? 0.5-5 ?m 理想范圍中央氣道5-10µm（氣管和支氣管）中間氣道3-5µm（支氣管）末梢氣道0.5-3µm(末梢支氣管，肺泡）,,用什么樣的儀器？,霧化吸入裝置,,霧化吸入裝置,,壓縮霧化吸入機(jī),超聲霧化器,壓縮霧化器（噴射式）體積

8、小，機(jī)器耐用壽命長(zhǎng)霧化容積小(2ml)，用藥量少，濃度高能霧化各種藥物 (包括糖皮質(zhì)激素)藥物顆粒大小選擇性強(qiáng)，提供的藥粒直徑適宜，且大小均勻不增加氣道阻力部件容易清洗消毒病人耐受性好,超聲霧化器體積大，壽命短霧化容積大(>20ml)用藥量大，濃度低有些藥物可被超聲波或加熱破壞(糖皮質(zhì)激素，蛋白質(zhì)類)藥物顆粒大小選擇性差，所提供的藥粒直徑較大，而且大小不均勻氣霧密度高，增加氣道阻力部件不能徹底清洗和消毒病

9、人耐受性差,霧化吸入裝置的比較,壓縮霧化吸入機(jī),空氣壓縮機(jī) ( 1.1巴 )帶有間斷控制按鈕的 PARI LL 噴霧器配置 1 個(gè)成人面罩和 3 個(gè)口含器,,壓縮霧化吸入機(jī),氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入裝置,高速墻式給氧裝置或氧氣瓶氧氣流量在6~8升/分時(shí)能獲得最佳氣霧,,,醫(yī)院最常用的霧化裝置(使用方便,經(jīng)濟(jì)),氧驅(qū)動(dòng)霧化吸入：氧流量6-8L/min,霧化吸入應(yīng)用時(shí)的注意點(diǎn),1、混懸藥液一定要用噴射霧化器。2、霧化藥液最終容量為2-4毫升

10、/次。 容量 >4毫升/次：霧化時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，易引起一過(guò)性低氧血癥，特別是嬰幼兒； 容量<2毫升/次：（1）霧化藥液被容器粘附，損失多，（2）霧化成有效顆粒比例少,霧化吸入應(yīng)用時(shí)的注意點(diǎn),患者呼吸狀態(tài)對(duì)吸入的影響： 安靜時(shí)＞哭鬧時(shí),無(wú)哭鬧,哭鬧,哭鬧對(duì)肺部沉積的影響,G Murakami Ann Allergy 1990;64:383-7,,,地塞米松,,用藥劑量？,劑量

11、,1、可必特霧化溶液（每小瓶2.5毫升含異丙托溴銨500μg和硫酸沙丁胺醇3毫克）6歲，2.5ml/次2、愛(ài)全樂(lè)霧化溶液（每瓶2ml含異丙托溴銨250μg）， 3～4次/日 12歲,4ml/次,,糖皮質(zhì)激素的劑量？急性期≥1支/次,,為什么沒(méi)按公斤體重計(jì)算？,霧化吸入應(yīng)用時(shí)的注意點(diǎn),由于嬰幼兒呼吸模式/波形狀態(tài)的特殊，兒童霧化吸入時(shí)藥物在肺部的沉積率低，應(yīng)使用足量的藥物霧化吸入治療。,經(jīng)口或鼻吸入藥物時(shí)肺部藥量沉積的比較,Eve

12、rard et al, 1993,經(jīng)口吸入,Mean,,,,經(jīng)鼻吸入,10090807060504030,Proportion of inhaled dose in the lungs (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Collis et al, 1990,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6004002000200

14、400600,Air entrainment,吸氣,呼氣,Ti,Ttot,每次吸氣吸入部分,每次呼吸霧化器產(chǎn)出部分,,,流量 (ml/秒),成人,兒童,嬰兒,典型呼吸模式,嬰兒和幼童的呼吸波形,Nikander, 1997,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,0,-50,30,0,-

15、30,,,,,,,30,0,-40,Time (seconds),12 years,2 years,20 months,crying,sobbing,Flow (l/min),,,,,,510,0.49,120,0.28,10,0.2,50,0.06,吸入藥物肺部沉積模式,0,20,40,60,80,,,,,進(jìn)入到病人劑量的%,,,,,,,,,,,,,,,成人,兒童,肺,口咽部,肺部沉積率嬰兒：1％；兒童：5－6％；成人：10－15％,

16、,霧化吸入藥物劑量不按公斤體重計(jì)算,,,與脂肪酸結(jié)合：布地奈德的獨(dú)特作用機(jī)制,Miller-Larsson et al, 1997,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,布地奈德,布地奈德,細(xì)胞核,脂解作用,酯化作用,布地奈德復(fù)合物無(wú)活性,糖皮質(zhì)激素受體,,細(xì)胞膜,長(zhǎng)鏈脂肪酸,ICS,吸入常規(guī)劑量的糖皮質(zhì)激素療效通常在吸入后3~7天開(kāi)始出現(xiàn)高劑量的霧化吸入糖皮質(zhì)激素可以啟動(dòng)非經(jīng)典途徑————達(dá)到快速起效的效果,非經(jīng)典途徑是糖皮質(zhì)激素快速改善癥狀的機(jī)理,Song IH,

18、Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-6Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive effi

19、cacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;21(6):989-93,高劑量激素才可能啟動(dòng)非經(jīng)典途徑，快速起效,劉曉鳴，盧思廣.糖皮質(zhì)激素膜受體的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊(cè).2004；31（4）：221-223Buttgereit F et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and gl

20、ucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61;718-722Buttgereit F et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002;67: 529-534,,急性期普米克劑

21、量應(yīng)該是≥1支/次（高劑量），不分年齡段。,吸入推薦劑量的糖皮質(zhì)激素不影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育,,身高的成長(zhǎng),8項(xiàng)研究研究期：>2年,骨密度,4項(xiàng)研究研究期：>6年,成年后的身高,6項(xiàng)研究研究期：>9.2年,血漿或尿的皮質(zhì)醇水平,10項(xiàng)研究研究期：>3年,ICS,無(wú)影響,無(wú)影響,無(wú)影響,無(wú)影響,Pedersen S. Drug Safety 2006; 29: 599–612.,ICS的副作用,局部副作用

22、皮膚、口咽部真菌生長(zhǎng)：可能是殘留于口咽部的藥物所致。輕者咽拭子培養(yǎng)陽(yáng)性而無(wú)癥狀，重者可見(jiàn)鵝口瘡，鵝口瘡的發(fā)生并不影響繼續(xù)用藥，只需局部應(yīng)用制霉菌素即可控制。霧化前洗臉，避免擦油性面霜，霧化后洗臉、漱口。,ICS的副作用,聲音嘶?。撼练e于喉部的藥物直接作用于聲帶隨意肌使之產(chǎn)生可逆性功能障礙。發(fā)生率33~50%。這種現(xiàn)象停藥后即可消失，再次用藥時(shí)又可出現(xiàn)。漱口,ICS的副作用,咳嗽等刺激癥狀：部分患兒吸入后有咳嗽等癥狀，甚至發(fā)生支氣管

23、痙攣，而粉末型制劑發(fā)生較少，推測(cè)與pMDI中驅(qū)動(dòng)劑或添加劑有關(guān)。吸藥時(shí)應(yīng)盡量減慢吸氣速率或加用貯霧器,ICS的副作用,其他：長(zhǎng)期使用ICS對(duì)免疫功能正常的患兒并不增加其下呼吸道病毒或細(xì)菌感染的發(fā)生率。局部擦或全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可導(dǎo)致皮膚結(jié)締組織萎縮，而ICS對(duì)支氣管上皮并無(wú)類似改變，相反可促進(jìn)受損纖毛上皮的修復(fù)，推測(cè)可能與肺成纖維細(xì)胞對(duì)激素分解代謝敏感性明顯低于皮膚成纖維細(xì)胞有關(guān)，而且ICS氣道停留時(shí)間短暫，作用有限。,[定義],支氣管

24、哮喘是由多種細(xì)胞，包括炎性細(xì)胞(嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)、氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞(氣道平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致易感個(gè)體氣道高反應(yīng)性，當(dāng)接觸物理、化學(xué)、生物等刺激因素時(shí)，發(fā)生廣泛多變的可逆性氣流受限，從而引起反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀，常在夜間和(或)清晨發(fā)作或加劇，多數(shù)患兒可經(jīng)治療緩解或自行緩解,,霧化吸入布地奈德混懸液治療兒科疾病的推薦使用劑量及療程,規(guī)