第七章成藥性-類藥性質

1、藥物的分子設計策略(3)：先導化合物的質量與優(yōu)化,一、概述,新藥創(chuàng)制過程: 將非藥的活性化合物向成藥轉化，滿足安全、有效、穩(wěn)定和質量可控的要求。生物學: 活性評價模型和評價方法化學: 發(fā)現苗頭化合物(hit)和(或)先導化合物(lead)，優(yōu)化結構，確定一批有成藥前景的物質，即候選藥物(drug candidate)按照藥政法規(guī)對候選藥物進行系統(tǒng)的臨床前研究，經審批后進入臨床I期、II期和III期研究，最終經

2、批準上市應用 這是一條研究開發(fā)鏈, 確定候選藥物是個重要環(huán)節(jié),新藥研究與開發(fā)過程,新藥研發(fā)各個環(huán)節(jié)的價值貢獻度,先導物的發(fā)現與優(yōu)化約占價值鏈10%,時程約3-5年, 但決定了后面90%的命運,優(yōu)化先導物并確定候選藥物對于新藥創(chuàng)制的成敗至關重要;候選藥物的質量取決于先導物的優(yōu)劣和優(yōu)化準則，發(fā)現和確定高質量先導物是重要的起點。,,1.從苗頭化合物到先導物,苗頭化合物(hit): 對特定靶標或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物

3、。苗頭化合物的發(fā)現途徑:理性設計(基于受體或配體結構和機制的分子設計)隨機篩選(天然產物和高通量篩選化合物庫)基于片段的篩選(儀器分析和分子模擬相結合的技術),Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219．Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039,苗頭化合物未必都能進入研究階段，因為固有的缺陷不能發(fā)展成先導物

4、活性表現為非特異作用藥代動力學不合理物化性質差毒副作用大作用機制不明確,,苗頭向先導物的過渡，是趨于類藥、成藥的過程。最常見的方法電子等排置換原子、基團或片段,2. 先導物的標準,先導物無統(tǒng)一的標準，不同的藥物類別標準不同，普遍認可的標準--類藥特征(drug-like)，反映在藥效學、藥代和理化性質上應達到一定的要求。 1).藥效學--活性活性強度一般在1.0μmol·L-1 (酶)～0.1μmol

5、3;L-1(受體)范圍存在劑量(濃度)和活性的相關性,,2). 藥代動力學性質--達到ADMET的基本要求口服生物利用度(F)＞ 10％消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min與CYP450結合：低在治療窗口下，無毒性對人肝微粒體的清除率＜ 23μL·min-1·mg-1分布容積Vd ＞ 0.5L·kg-1與血漿蛋白的結合率＜ 99.5％5-10倍的治療劑量下，無三致作用,3). 物理化學

6、性質相對分子質量＜500;水溶解性＞10μg·mL-1；脂水分配系數clog P或分布系數log D 0～3.0。,,4). 化學結構一般含脂肪或芳香環(huán)數1～5個可旋轉的柔性鍵2~15個氫鍵給體不超過2個氫鍵接受體不多于8個 偏離這些結構因素,不能保障良好的藥效、藥代和物化性質。 先導化合物的結構及其類型還應有新穎性，能夠獲得專利以保障研發(fā)藥物的知識產權。,由苗頭物發(fā)展成先導物的性質變化

7、,參數 苗頭物均值 先導物均值 增量分子量 174.1 382.8 207.7氫鍵給體 1.7 1.7 0氫鍵接受體 2.9 5.6 2.7非氫原子數 12.8 28.5 15.7,增 量 大,,成藥性研究

8、則是初步判斷化合物是否具有開發(fā)為藥物潛能的過程的研究。至少目前成藥性是針對小分子化藥來說的。t在研發(fā)早期通過體外藥理篩選出一系列有活性的化合物后，盡早評價其成藥性可以提高成功率、降低成本。成藥性評價包括：1）分子的結構特征：氫鍵結合、PSA(polar surface area,極性表面積 小于140)、親脂性、shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原則就是其中的一部分2）理化性質：溶解度、通透性、化學穩(wěn)定性

9、3）ADME4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度5）毒性：LD50、DDI、hERG、遺傳毒性，等,AstraZeneca公司選擇苗頭并演化成先導的標準,,AstraZeneca公司選擇苗頭并演化成先導的標準,先導物的質量判斷與保障,1). 先導物應有較大的化學空間進行優(yōu)化先導物僅以活性強度作為指標，忽視其他因素不利于新藥研發(fā)相對分子質量大的先導物與靶標的結合力強，活性一般高于低分子量的化合物結構中往往有“冗余”的原子或

10、基團，不利吸收、過膜和代謝等過多的原子減小了化學修飾空間，難以添加更有益的基團。單憑活性強度不能作為確定先導物的唯一標準，以避免錯誤的導向。,3.先導物的優(yōu)化,優(yōu)化目的將有活性的化合物轉化成藥物、將非藥演化成候選藥物的過程通過藥物化學方法將臨床對藥物的要求體現在結構優(yōu)化和改造中，使藥物的安全性、藥效學、藥動學、代謝穩(wěn)定性和藥學(物理化學)等性質同步地構建于一個分子之中優(yōu)化是在多維空間中通往候選藥物的分子操作。,優(yōu)化的內容,1)

11、. 提高化合物對靶標分子的選擇性或特異性研發(fā)雙(或多)靶標化合物，不僅對雙靶標有選擇性，而且作用強度應相近或匹配。是否對同源靶蛋白或蛋白亞型有作用，由于同源蛋白之間的結構與功能有相似性，往往因選擇性不強，導致產生不良反應2). 用細胞或功能性試驗評價活性強度,,3). 提高化合物的代謝穩(wěn)定性細胞色素P450試驗: 是否是重要CYP亞型的底物、誘導劑或抑制劑;肝微粒體和肝細胞溫孵試驗:評價代謝類型和速率。4). 整體動物的藥動

12、力學試驗 對于有可能成為候選藥物的分子進行初步藥代動力學試驗，用大鼠或犬評價口服生物利用度、化合物在血漿中濃度和時間的關系、消除半衰期和清除率等。,,組合化學和高通量篩選(HTS)所得的化合物，往往忽略分子的成藥性，即使發(fā)現了高活性化合物，卻也會因藥代或物化性質等缺陷而無研發(fā)前途。機算輔助藥物設計及虛似篩選僅是一種工具,準確性、可靠性尚有不足。,,5). 運用藥物化學知識指導優(yōu)化設計 整合各種生物學方法的試驗

13、結果，達到對藥效強度和選擇性、藥代(ADME)的合理配置，以判斷受試化合物是否在一定的時間內在作用部位達到足夠的藥物濃度，確保產生藥效作用。,,6). 改善溶解性和化學穩(wěn)定性在分子的非藥效團部位引入溶解性基團，消除化學不穩(wěn)定原子或基團。根據藥物的作用部位調節(jié)化合物的脂一水分配性7).確保候選藥物的安全性在高于藥理有效濃度(或劑量)下試驗化合物的不良反應或毒性，進行細胞毒試驗和對心肌hERG鉀通道抑制試驗等。,由先導物發(fā)展成藥物的

14、性質變化,參數 先導物均值 成藥后均值 增量分子量 272.0 314.0 42.0氫鍵給體 0.8 0.8 0氫鍵接受體 2.2 2.5 0.3Clog P

15、 1.9 2.4 0.5非氫原子數 19 22 3,增 量 小,4. 候選藥物的確定與開發(fā),藥效學(強度和選擇性)原則上強于或不弱于臨床應用的同類藥物;對大鼠、犬或靈長類動物有適宜藥代動力學，如: 口服生物利用度，合理的分布（如作用于外周的藥物較少進入中樞系統(tǒng)，反之亦然），適宜的半衰期，較低

16、的血漿蛋白結合率，與細胞色素P450無相互作用（不是CYP的底物、抑制劑或誘導劑等）；,,良好的物理化學性質，如: 水溶性、離解性、分配性、化學穩(wěn)定性和多晶性等，這些是影響藥代動力學、生物藥劑學與制劑質量的因素。安全性預試驗，如致突變和致畸試驗，圍產期毒性試驗、對心肌hERG鉀通道的抑制試驗、用大鼠和（或）犬作一段時間（如一個月）的多劑量的耐受性和蓄積性試驗觀察。這些試驗中任何一項出現問題，應終止開發(fā)。,,選擇多個候選藥物，避免單打一

17、 候選藥物的開發(fā)有很強的時效性，為防止首先開發(fā)的化合物夭折而貽誤時間，往往同時有后續(xù)跟進的藥物（back-up candidate）。后續(xù)藥物一般與首選藥物的結構類似，作用機制相同。后續(xù)藥物的跟隨開發(fā)到什么程度，取決于首選候選藥物的命運。,成藥性：候選藥物的成藥性,定義：具有足以使活性化合物能夠進入臨床I期試驗的ADME性質和安全性質(Lipinski)。類藥性是對苗頭或先導物的要求；成藥性是對先導物優(yōu)化和候選藥物的目

18、標。,先導物 候選藥物,優(yōu)化,類藥性,成藥性,二、藥物分子：宏觀性質與微觀結構的統(tǒng)一,藥物與機體的相互作用: 機體對藥物的處置和藥物對機體的作用機體對藥物的處置: 遵循一般規(guī)律,具有共性特征,即分子的整體和宏觀性質影響藥代動力學行為。藥物對機體的作用: 藥物分子的個性表現,受制于藥物分子中特定的原子或基團與靶標分子在三維空間的結合,這種微觀結構就是藥效團。藥物分子可視作宏觀性質與

19、微觀結構的集合,統(tǒng)一在分子的整體結構之中,宏觀性質決定藥代和物化性質,微觀結構決定藥理作用。,例：,分子設計的技巧在于整合宏觀、微觀成最佳配置,微觀：“1S，3R二羥基戊酸；宏觀：分子骨架-疏水腔作用，理化性質,1.藥物的宏觀性質:,相對分子量--影響先導物成藥性的重要參數相對分子質量大的化合物, 功能基團多, 增加了與受體結合的機會和強度相對分子質量大, 不利于藥物的過膜和吸收。相對分子質量大的化合物可能含有易被代謝的基團和毒

20、性基團,不適宜作先導物。,包括相對分子質量、溶解性、脂溶性和極性表面積等,分析了1985～2000年間研發(fā)的候選藥物在臨床I、II、III期和注冊申請的藥物,并與上市的594個口服藥物比較,結果表明:上市藥物的相對分子質量主要分布在200～450;處于I期的藥物其相對分子質量分布是雜亂的,而且相對分子質量高的藥物出現頻率較大;臨床每個階段被終止藥物的相對分子質量都高于進入下一階段試驗藥物的相對分子質量。 相對分子

21、質量大的化合物成藥的概率低。 Wenlock MC. Et al. J Med Chem, 2003, 46: 1250 -1256,水溶解性,難溶物質與分子有較強的親脂性和疏水性相關,容易發(fā)生聚集作用, 形成聚集體( aggregate) 。聚集體可與靶蛋白發(fā)生相互作用, 出現假陽性;水溶解性是口服吸收的前提, 是藥物穿透細胞膜的必要條件。溶解度數據在估計體內的吸收、分布、代謝、排泄等臨床前試驗的參數中有十分重要的意

22、義。,提高水溶解性一般方法:在分子骨架上不影響藥效團結合的邊鏈處引入溶解性基團,以改善藥代、增加藥效。,6位引入親水性基團，不影響與激酶活性中心的結合，增加水溶性,脂溶性對藥物的生物藥劑學、藥代動力學和藥效學均有貢獻藥劑學:影響藥物分子在劑型中的溶出和分散度以及制劑的穩(wěn)定性藥動學:影響過膜性,與血漿蛋白的結合能力,組織分布,穿越血腦屏障能力和代謝穩(wěn)定性等藥效學: 親脂性基團或片段參與受體的親脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用,促進藥物與

23、靶標的結合,生物膜的脂質性質,要求藥物分子有一定的親脂性,以保障穿越細胞膜;但又應有足夠的親水性以確保藥物分子在水相中的分配,極性表面積(polar surface area,PSA):,分子中極性原子表面之總和, 極性原子是指氧、氮和與之相連的氫原子。通常與藥物的吸收和過膜(小腸和血腦屏障等)過程相關聯(lián),表面積越大, 極性越大。統(tǒng)計學分析1590 個II期以上臨床研究的口服非CNS藥物,PSA最高閾值為120Ų

24、;, 其中, 50～80 Ų 出現的最多。超過120 Ų 的藥物難以吸收。,2.藥物分子的微觀結構:與靶標活性部位結合的特異性原子、基團或片段,藥物呈現藥理作用, 是同機體的靶標發(fā)生特異性結合, 進而引發(fā)生物物理和(或)生物化學變化的結果。生物大分子的化學組成不同,有不同的三維結構和構象, 與配體的結合部位也不同。藥物分子并非所有的原子與靶標結合,與某些位點結合是啟動或呈現活性的原動力。

25、藥物的藥理作用是個性表現，由微觀結構所決定,EGFR抑制劑艾羅替尼( erlotinib)喹唑啉環(huán)上的N1和N3作為氫鍵接受體, 分別與Met769 和Thr766形成氫鍵, 固定于活性部位, 4位的胺苯基與疏水腔發(fā)生疏水相互作用, 這三個結合位點是產生抑制作用的基本要素。木黃素雖然是黃酮類化合物, 但與該EGFR激酶以相似的模式結合。,木黃素與艾羅替尼同EGFR激酶對接的比較. 紫色為染料木黃素,綠色為艾羅替尼,藥效團與受體的某些位

26、點結合是呈現活性的原動力,,保持的微觀結構特征是疏水的芳環(huán)、經3～4個原子單元與叔氮原子相連, 微觀結構體現了與阿片受體結合的藥效團, 是啟動鎮(zhèn)痛作用的載體,3.先導物的優(yōu)化是對分子的物化性質、藥代和藥效的綜合修飾,微觀結構決定了藥效強度和選擇性;分子的整體性質影響體內的藥代行為和制劑質量,影響效力的發(fā)揮。這是一個由多維因素構成的空間。,三、骨架變換,骨架—藥效團的支撐藥效團離散斷續(xù)，骨架具有連續(xù)的結構特征 藥效團依附于骨架

27、 保持藥效團，變換骨架，依據是受體的柔性和可塑性；新骨架體現了結構的新穎性,1.骨架變換的三個層次,以電子等排原理變換骨架結構以優(yōu)勢結構為導向變換骨架結構以結構—活性演化的方式變換骨架結構,1) 以電子等排原理變換骨架結構,藥效團為堿性氮及二個芳環(huán)，芳環(huán)的置換包含了藥效團的等排變換，也體現了分子骨架的變化,流感病毒的神經氨酸酶抑制劑,骨架：環(huán)己烯、二氫吡喃、環(huán)戊烷藥效團：羧基、堿性氮(胍基或氨基)、甲基的相對位置相同,HMG-

28、CoA Inhibitor,二羥基戊酸通過二個碳原子與一疏水片斷結合，這二個片斷既是藥效團又形成分子的整體。,2) 優(yōu)勢結構,優(yōu)勢結構：某一結構骨架可構成對多種受體相結合的配體分子臨床半數以上藥物的骨架結構集中于32種結構片斷激酶抑制劑常摸擬ATP的結構，通過與酶的活性部位結合發(fā)揮抑制作用。,激酶抑制劑的優(yōu)勢結構在研發(fā)抗腫瘤藥物方面占有突出的地位,3)骨架遷越(Scaffold hopping),骨架遷越: 用機算機方法在數據庫中

29、尋找或用類似物設計方法尋找仍能保持活性的分子骨架。目的：改變物理性質，如增加藥物的溶解度：將親脂性的骨架用極性骨架替換。改變藥物的穩(wěn)定性：調整骨架親水-親脂的相對程度。提高藥物的穩(wěn)定性：將容易發(fā)生代謝作用的骨架用代謝穩(wěn)定的低毒性骨架替換。,,改善藥代動力學性質：藥物的毒性或不良反應有時是因骨架結構所致，例如吡啶和咪唑為骨架的藥物常與細胞色素P450結合，呈現不良反應等。降低分子的柔性：一些活性分子的柔性鍵過多，構象的多樣性導致

30、與受體的親和力降低。減少柔性鍵或用剛性骨架替換，可提高與受體的結合力，改善藥代動力學行為。提高對受體的親和力：有的骨架參與同受體的結合。改變骨架可以提高對受體的親和力。獲得專利保護。,a. 5-HT重攝取選擇性抑制劑,藥效團：二個芳環(huán)適宜距離處有一個二級胺骨架及其取代基有很大的變通性,b. 多巴胺受體激動劑,c. 水楊酸與喹唑啉環(huán)的骨架變換,辣椒素受體1(VR1)拮抗劑,非阿片類鎮(zhèn)痛藥,EGFR抑制劑,形成分子內氫鍵，二個氧原子作

31、為氫鍵受體，固定在酶的活性部位，烯丙酰氨基與酶開口處氨基酸可發(fā)生邁克爾加成，活性增加,d. 鞘氨醇-1-磷酸(SIP)受體抑制劑,e. 組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑,f. H3受體拮抗劑—治療肥胖癥和認知障礙,g. 緩激肽受體B1(KB1)拮抗劑,治療慢性炎癥和鎮(zhèn)痛,四、模擬創(chuàng)新藥物(follow-on drug):,首創(chuàng)性藥物(pioneering drug): 作用于新靶點、新的作用環(huán)節(jié)和新的機制的新化合物實體(new che

32、mical entites), 由生物學驅動。模擬創(chuàng)新藥物: 靶點已知、靶點結構大都明確、有已知化合物或藥物作參考，可利用靶點結構或藥效團設計的藥物, 以化學作為驅動研究。,表 首創(chuàng)性藥物與模擬創(chuàng)新藥物的比較,1.藥物模擬創(chuàng)新的必要性,模擬創(chuàng)新策略，具可能性、必要性和現實性各國至少投入一半或更多資源實施該策略1).首創(chuàng)藥物具有巨大的結構優(yōu)化空間為了占據市場，未對首創(chuàng)藥物作充分的結構優(yōu)化, 從而在藥效、藥代、選擇性或物化性質有

33、待進一步提高和完善,2). 路徑清晰、成功率高靶標和作用機制明確，可利用基于受體或基于藥效團的分子設計，投入較少、風險較低、成功率較高。3). 克服化療藥物的耐藥性模擬性改構藥?？煽朔讋?chuàng)藥的耐藥性。4). 知識產權的需要,2.模擬創(chuàng)新的基礎—骨架和藥效團,保持藥效團，變換結構骨架；或變換骨架上的某些原子或基團保持藥效團不變，保障和維系了特定的藥理活性;變換分子骨架，賦予了分子新的性質，有利于發(fā)揮藥效;新骨架體現了結構的新

34、穎性，具自主知識產權。 模擬創(chuàng)新分子設計的主要方法: 骨架變換(電子等排、優(yōu)勢結構、骨架遷越),1). 以電子等排原理變換骨架結構,電子等排—分子設計的經典方法，包括：原子、基團和環(huán)系間的變換,,咪唑環(huán)用取代呋喃或取代噻吩替換，適當調整側鏈取代基，模擬創(chuàng)新藥的作用超越了首創(chuàng)藥,2)以優(yōu)勢結構為導向變換骨架結構,3)以結構—活性演化的方式進行骨架遷越,鈉--葡萄糖共轉運蛋白(SGLT-2)抑制劑，抗糖尿病,,,5HT2c受體激動劑，

35、減肥藥，因使心臟瓣膜發(fā)生變形而上市一年后終止使用。原因：同時激動5HT2B受體。,構象限制物，選擇性大大提高，未見心臟瓣膜發(fā)生變形,FDA已受理其上市申請。,五、雙(多)靶標藥物,雙靶標作用的優(yōu)勢同時干擾二個或多個環(huán)節(jié), 可提高療效,至少對10個受體亞型的拮抗作用達nmol/L, 最初被貶為“賴藥”，卻是世界銷量領先的抗精神病藥。,1.藥物組合實現多靶標作用,,2.雙靶標藥物的分類,1).兩個受體的調節(jié)劑GPCR結構、生

36、化功能、物化性質上的相似性，較易實現GPCR雙靶標藥物的設計;可以是雙激動劑、雙拮抗劑，或一個是激動劑，一個是拮抗劑;雙刃劍，注意發(fā)生非選擇性結合。,2).兩個酶的抑制劑,兩個酶的抑制劑是常見的策略a. 可是級聯(lián)反應中上下游的兩個酶，如：抗炎、抗過敏及抗哮喘藥的靶標環(huán)氧合酶、5-脂氧酶、血栓烷A2合成酶等, 均起源于花生四烯酸氧化代謝級聯(lián)反應中不同酶系，產物為炎癥和過敏物質。同時抑制兩種酶有利于提高療效。,,b. 酶的不同亞型,

37、 在受體—酪氨酸蛋白激酶中最常見,3).同時作用于受體和酶的雙功能分子,設計依據--酶和受體活性中心的結構相似,4).同時作用于受體和轉運蛋白或離子通道,內源性物質的受體及其轉運蛋白常是研發(fā)中樞神經系統(tǒng)藥物的靶標,兼具α、β1-腎上腺素能受體拮抗作用和鈣通道拮抗作用片段，抗高血壓,3.雙靶標藥物的設計方法,1).連接型雙靶標分子用不同長度的連接基(L)將二個藥物分子(A和B)連接二個分子缺少共同的藥效團，保留了原分子的全部結構特征

38、連接基可化學或代謝酶降解，分解出A、B二個藥物分別作用于A、B, 要求A、B的活性強度與藥代性質相同或接近,釋放NO的非甾體抗炎藥,阿片受體激動劑,鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于二個藥物單用,核苷類和非核苷類HIV逆轉錄酶雙重抑制劑,作用于同一靶標的兩個不同位點，非裂解型雙靶標分子; 核苷類作用于酶活性中心，非核苷類作用于酶的變構位點,,烷化劑與EGFR激酶抑制劑的結合,2).融合型分子,二個先導分子的藥效團有部分相同特征，可共用相同部分，融合于同一分

39、子中,5HT1A受體拮抗劑和5HT重攝取抑制劑融合,保持了藥效團；節(jié)省相當大的結構片段；雙靶點抑制作用。,5-脂氧酶抑制劑和H1受體拮抗劑融合—治療過敏性哮喘,組胺和白三烯是引起過敏和炎癥的重要介質，阻斷組胺并阻止白三烯生成的雙重抑制劑，是研發(fā)新型抗過敏性哮喘的兩個環(huán)節(jié),抑制ACE,NEP—抗高血壓和心肌梗死雙重作用,ACE:血管緊張素轉化酶NEP:中性內肽酶,3).并合型分子,并合型分子常來源于隨機篩選得到，也可將存在相同藥效團的二

40、個分子直接合并成一個分子而無需加入連接基;常比融合型分子更簡化，分子質量較小，是設計多靶標藥物的理想策略,α2受體和SERTI拮抗劑—抗抑郁藥,環(huán)氧合酶和5-脂氧酶雙重抑制劑,4.雙靶標藥物的物化性質,面臨兩大難題：生物學方面，如何確保靶標組合的合理性和在病理過程中的順應性，使體內外活性協(xié)調一致；化學方面，如何使構建的分子在藥效、藥動和物化性質匹配合理。設計技巧：準確地確定藥效團，將相同的藥效團特征作為共有特征,在不影響藥效團距

41、離和取向的部位，剪切掉重復的不必要的原子，用化學鍵連接。,連接型：分子尺寸較大，與藥代空間的交集較小，成藥幾率較?。蝗诤闲停喝诤喜糠衷诰彌_區(qū)剪裁掉了部分原子或片段，活性與物化/藥代空間的交集較大，增加了成藥幾率；并合型：空間交集進一步增大，有利于成藥。,連接型、融合型和并合型雙靶標分子與物化/藥代空間的相互關系示意圖,六、“老藥新用”,從已有藥物出發(fā)，創(chuàng)制新藥的理念和過程“老藥”大多以生理學或表型評價發(fā)現，當時對靶點和分子機制多不

42、明確, 或缺乏對靶標的系統(tǒng)試驗；用新靶標篩選既有藥物，發(fā)現新結構類型先導物的途徑之一。,1.藥物的雜泛性,雜泛性(promiscuity)：藥物同時作用于兩個多個靶點的現象, 源于藥物分子和靶標分子可采取不同構象相互結合。藥物以不同的分子形狀和藥效團分布，結合于不同靶標；在誘導契合過程中，靶標的結合部位發(fā)生構象的改變, 如：CYP3A4的雜泛性可適配并代謝不同結構的化合物，可代謝約50%的藥物。具兩重性：雙或多靶標參與，增強療效

43、；缺乏特異性，產生副作用。重點討論：發(fā)掘藥物對新靶標的未知和潛在作用，研發(fā)新藥。,2.藥物作為發(fā)現先導物的優(yōu)勢,有適宜的物化性質良好的藥代性質安全性優(yōu)化后結構、活性具新穎性。注意結構優(yōu)化時對上述性質的影響,3.實例,a.從磺胺噻唑發(fā)現內皮素受體ETA拮抗劑-從抗菌藥到心衰治療藥,b.由磺胺類發(fā)現5-HT6A受體結抗劑-從抗菌藥到提高認知能力藥,c.由苯二氮卓類發(fā)現磷酸二酯酶4 (DPE4)抑制劑-從安定藥研制抗哮喘藥,d.由米