第七章成藥性-類藥性質(zhì)

1、藥物的分子設(shè)計(jì)策略(3)：先導(dǎo)化合物的質(zhì)量與優(yōu)化,一、概述,新藥創(chuàng)制過(guò)程: 將非藥的活性化合物向成藥轉(zhuǎn)化，滿足安全、有效、穩(wěn)定和質(zhì)量可控的要求。生物學(xué): 活性評(píng)價(jià)模型和評(píng)價(jià)方法化學(xué): 發(fā)現(xiàn)苗頭化合物(hit)和(或)先導(dǎo)化合物(lead)，優(yōu)化結(jié)構(gòu)，確定一批有成藥前景的物質(zhì)，即候選藥物(drug candidate)按照藥政法規(guī)對(duì)候選藥物進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前研究，經(jīng)審批后進(jìn)入臨床I期、II期和III期研究，最終經(jīng)

2、批準(zhǔn)上市應(yīng)用 這是一條研究開(kāi)發(fā)鏈, 確定候選藥物是個(gè)重要環(huán)節(jié),新藥研究與開(kāi)發(fā)過(guò)程,新藥研發(fā)各個(gè)環(huán)節(jié)的價(jià)值貢獻(xiàn)度,先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化約占價(jià)值鏈10%,時(shí)程約3-5年, 但決定了后面90%的命運(yùn),優(yōu)化先導(dǎo)物并確定候選藥物對(duì)于新藥創(chuàng)制的成敗至關(guān)重要;候選藥物的質(zhì)量取決于先導(dǎo)物的優(yōu)劣和優(yōu)化準(zhǔn)則，發(fā)現(xiàn)和確定高質(zhì)量先導(dǎo)物是重要的起點(diǎn)。,,1.從苗頭化合物到先導(dǎo)物,苗頭化合物(hit): 對(duì)特定靶標(biāo)或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物

3、。苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)途徑:理性設(shè)計(jì)(基于受體或配體結(jié)構(gòu)和機(jī)制的分子設(shè)計(jì))隨機(jī)篩選(天然產(chǎn)物和高通量篩選化合物庫(kù))基于片段的篩選(儀器分析和分子模擬相結(jié)合的技術(shù)),Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219．Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039,苗頭化合物未必都能進(jìn)入研究階段，因?yàn)楣逃械娜毕莶荒馨l(fā)展成先導(dǎo)物

4、活性表現(xiàn)為非特異作用藥代動(dòng)力學(xué)不合理物化性質(zhì)差毒副作用大作用機(jī)制不明確,,苗頭向先導(dǎo)物的過(guò)渡，是趨于類藥、成藥的過(guò)程。最常見(jiàn)的方法電子等排置換原子、基團(tuán)或片段,2. 先導(dǎo)物的標(biāo)準(zhǔn),先導(dǎo)物無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不同的藥物類別標(biāo)準(zhǔn)不同，普遍認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)--類藥特征(drug-like)，反映在藥效學(xué)、藥代和理化性質(zhì)上應(yīng)達(dá)到一定的要求。 1).藥效學(xué)--活性活性強(qiáng)度一般在1.0μmol·L-1 (酶)～0.1μmol

5、3;L-1(受體)范圍存在劑量(濃度)和活性的相關(guān)性,,2). 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)--達(dá)到ADMET的基本要求口服生物利用度(F)＞ 10％消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min與CYP450結(jié)合：低在治療窗口下，無(wú)毒性對(duì)人肝微粒體的清除率＜ 23μL·min-1·mg-1分布容積Vd ＞ 0.5L·kg-1與血漿蛋白的結(jié)合率＜ 99.5％5-10倍的治療劑量下，無(wú)三致作用,3). 物理化學(xué)

6、性質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量＜500;水溶解性＞10μg·mL-1；脂水分配系數(shù)clog P或分布系數(shù)log D 0～3.0。,,4). 化學(xué)結(jié)構(gòu)一般含脂肪或芳香環(huán)數(shù)1～5個(gè)可旋轉(zhuǎn)的柔性鍵2~15個(gè)氫鍵給體不超過(guò)2個(gè)氫鍵接受體不多于8個(gè) 偏離這些結(jié)構(gòu)因素,不能保障良好的藥效、藥代和物化性質(zhì)。 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)及其類型還應(yīng)有新穎性，能夠獲得專利以保障研發(fā)藥物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。,由苗頭物發(fā)展成先導(dǎo)物的性質(zhì)變化

7、,參數(shù) 苗頭物均值 先導(dǎo)物均值 增量分子量 174.1 382.8 207.7氫鍵給體 1.7 1.7 0氫鍵接受體 2.9 5.6 2.7非氫原子數(shù) 12.8 28.5 15.7,增 量 大,,成藥性研究

8、則是初步判斷化合物是否具有開(kāi)發(fā)為藥物潛能的過(guò)程的研究。至少目前成藥性是針對(duì)小分子化藥來(lái)說(shuō)的。t在研發(fā)早期通過(guò)體外藥理篩選出一系列有活性的化合物后，盡早評(píng)價(jià)其成藥性可以提高成功率、降低成本。成藥性評(píng)價(jià)包括：1）分子的結(jié)構(gòu)特征：氫鍵結(jié)合、PSA(polar surface area,極性表面積 小于140)、親脂性、shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原則就是其中的一部分2）理化性質(zhì)：溶解度、通透性、化學(xué)穩(wěn)定性

9、3）ADME4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度5）毒性：LD50、DDI、hERG、遺傳毒性，等,AstraZeneca公司選擇苗頭并演化成先導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn),,AstraZeneca公司選擇苗頭并演化成先導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn),先導(dǎo)物的質(zhì)量判斷與保障,1). 先導(dǎo)物應(yīng)有較大的化學(xué)空間進(jìn)行優(yōu)化先導(dǎo)物僅以活性強(qiáng)度作為指標(biāo)，忽視其他因素不利于新藥研發(fā)相對(duì)分子質(zhì)量大的先導(dǎo)物與靶標(biāo)的結(jié)合力強(qiáng)，活性一般高于低分子量的化合物結(jié)構(gòu)中往往有“冗余”的原子或

10、基團(tuán)，不利吸收、過(guò)膜和代謝等過(guò)多的原子減小了化學(xué)修飾空間，難以添加更有益的基團(tuán)。單憑活性強(qiáng)度不能作為確定先導(dǎo)物的唯一標(biāo)準(zhǔn)，以避免錯(cuò)誤的導(dǎo)向。,3.先導(dǎo)物的優(yōu)化,優(yōu)化目的將有活性的化合物轉(zhuǎn)化成藥物、將非藥演化成候選藥物的過(guò)程通過(guò)藥物化學(xué)方法將臨床對(duì)藥物的要求體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改造中，使藥物的安全性、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、代謝穩(wěn)定性和藥學(xué)(物理化學(xué))等性質(zhì)同步地構(gòu)建于一個(gè)分子之中優(yōu)化是在多維空間中通往候選藥物的分子操作。,優(yōu)化的內(nèi)容,1)

11、. 提高化合物對(duì)靶標(biāo)分子的選擇性或特異性研發(fā)雙(或多)靶標(biāo)化合物，不僅對(duì)雙靶標(biāo)有選擇性，而且作用強(qiáng)度應(yīng)相近或匹配。是否對(duì)同源靶蛋白或蛋白亞型有作用，由于同源蛋白之間的結(jié)構(gòu)與功能有相似性，往往因選擇性不強(qiáng)，導(dǎo)致產(chǎn)生不良反應(yīng)2). 用細(xì)胞或功能性試驗(yàn)評(píng)價(jià)活性強(qiáng)度,,3). 提高化合物的代謝穩(wěn)定性細(xì)胞色素P450試驗(yàn): 是否是重要CYP亞型的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑;肝微粒體和肝細(xì)胞溫孵試驗(yàn):評(píng)價(jià)代謝類型和速率。4). 整體動(dòng)物的藥動(dòng)

12、力學(xué)試驗(yàn) 對(duì)于有可能成為候選藥物的分子進(jìn)行初步藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，用大鼠或犬評(píng)價(jià)口服生物利用度、化合物在血漿中濃度和時(shí)間的關(guān)系、消除半衰期和清除率等。,,組合化學(xué)和高通量篩選(HTS)所得的化合物，往往忽略分子的成藥性，即使發(fā)現(xiàn)了高活性化合物，卻也會(huì)因藥代或物化性質(zhì)等缺陷而無(wú)研發(fā)前途。機(jī)算輔助藥物設(shè)計(jì)及虛似篩選僅是一種工具,準(zhǔn)確性、可靠性尚有不足。,,5). 運(yùn)用藥物化學(xué)知識(shí)指導(dǎo)優(yōu)化設(shè)計(jì) 整合各種生物學(xué)方法的試驗(yàn)

13、結(jié)果，達(dá)到對(duì)藥效強(qiáng)度和選擇性、藥代(ADME)的合理配置，以判斷受試化合物是否在一定的時(shí)間內(nèi)在作用部位達(dá)到足夠的藥物濃度，確保產(chǎn)生藥效作用。,,6). 改善溶解性和化學(xué)穩(wěn)定性在分子的非藥效團(tuán)部位引入溶解性基團(tuán)，消除化學(xué)不穩(wěn)定原子或基團(tuán)。根據(jù)藥物的作用部位調(diào)節(jié)化合物的脂一水分配性7).確保候選藥物的安全性在高于藥理有效濃度(或劑量)下試驗(yàn)化合物的不良反應(yīng)或毒性，進(jìn)行細(xì)胞毒試驗(yàn)和對(duì)心肌hERG鉀通道抑制試驗(yàn)等。,由先導(dǎo)物發(fā)展成藥物的

14、性質(zhì)變化,參數(shù) 先導(dǎo)物均值 成藥后均值 增量分子量 272.0 314.0 42.0氫鍵給體 0.8 0.8 0氫鍵接受體 2.2 2.5 0.3Clog P

15、 1.9 2.4 0.5非氫原子數(shù) 19 22 3,增 量 小,4. 候選藥物的確定與開(kāi)發(fā),藥效學(xué)(強(qiáng)度和選擇性)原則上強(qiáng)于或不弱于臨床應(yīng)用的同類藥物;對(duì)大鼠、犬或靈長(zhǎng)類動(dòng)物有適宜藥代動(dòng)力學(xué)，如: 口服生物利用度，合理的分布（如作用于外周的藥物較少進(jìn)入中樞系統(tǒng)，反之亦然），適宜的半衰期，較低

16、的血漿蛋白結(jié)合率，與細(xì)胞色素P450無(wú)相互作用（不是CYP的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑等）；,,良好的物理化學(xué)性質(zhì)，如: 水溶性、離解性、分配性、化學(xué)穩(wěn)定性和多晶性等，這些是影響藥代動(dòng)力學(xué)、生物藥劑學(xué)與制劑質(zhì)量的因素。安全性預(yù)試驗(yàn)，如致突變和致畸試驗(yàn)，圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)、對(duì)心肌hERG鉀通道的抑制試驗(yàn)、用大鼠和（或）犬作一段時(shí)間（如一個(gè)月）的多劑量的耐受性和蓄積性試驗(yàn)觀察。這些試驗(yàn)中任何一項(xiàng)出現(xiàn)問(wèn)題，應(yīng)終止開(kāi)發(fā)。,,選擇多個(gè)候選藥物，避免單打一

17、 候選藥物的開(kāi)發(fā)有很強(qiáng)的時(shí)效性，為防止首先開(kāi)發(fā)的化合物夭折而貽誤時(shí)間，往往同時(shí)有后續(xù)跟進(jìn)的藥物（back-up candidate）。后續(xù)藥物一般與首選藥物的結(jié)構(gòu)類似，作用機(jī)制相同。后續(xù)藥物的跟隨開(kāi)發(fā)到什么程度，取決于首選候選藥物的命運(yùn)。,成藥性：候選藥物的成藥性,定義：具有足以使活性化合物能夠進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)的ADME性質(zhì)和安全性質(zhì)(Lipinski)。類藥性是對(duì)苗頭或先導(dǎo)物的要求；成藥性是對(duì)先導(dǎo)物優(yōu)化和候選藥物的目

18、標(biāo)。,先導(dǎo)物 候選藥物,優(yōu)化,類藥性,成藥性,二、藥物分子：宏觀性質(zhì)與微觀結(jié)構(gòu)的統(tǒng)一,藥物與機(jī)體的相互作用: 機(jī)體對(duì)藥物的處置和藥物對(duì)機(jī)體的作用機(jī)體對(duì)藥物的處置: 遵循一般規(guī)律,具有共性特征,即分子的整體和宏觀性質(zhì)影響藥代動(dòng)力學(xué)行為。藥物對(duì)機(jī)體的作用: 藥物分子的個(gè)性表現(xiàn),受制于藥物分子中特定的原子或基團(tuán)與靶標(biāo)分子在三維空間的結(jié)合,這種微觀結(jié)構(gòu)就是藥效團(tuán)。藥物分子可視作宏觀性質(zhì)與

19、微觀結(jié)構(gòu)的集合,統(tǒng)一在分子的整體結(jié)構(gòu)之中,宏觀性質(zhì)決定藥代和物化性質(zhì),微觀結(jié)構(gòu)決定藥理作用。,例：,分子設(shè)計(jì)的技巧在于整合宏觀、微觀成最佳配置,微觀：“1S，3R二羥基戊酸；宏觀：分子骨架-疏水腔作用，理化性質(zhì),1.藥物的宏觀性質(zhì):,相對(duì)分子量--影響先導(dǎo)物成藥性的重要參數(shù)相對(duì)分子質(zhì)量大的化合物, 功能基團(tuán)多, 增加了與受體結(jié)合的機(jī)會(huì)和強(qiáng)度相對(duì)分子質(zhì)量大, 不利于藥物的過(guò)膜和吸收。相對(duì)分子質(zhì)量大的化合物可能含有易被代謝的基團(tuán)和毒

20、性基團(tuán),不適宜作先導(dǎo)物。,包括相對(duì)分子質(zhì)量、溶解性、脂溶性和極性表面積等,分析了1985～2000年間研發(fā)的候選藥物在臨床I、II、III期和注冊(cè)申請(qǐng)的藥物,并與上市的594個(gè)口服藥物比較,結(jié)果表明:上市藥物的相對(duì)分子質(zhì)量主要分布在200～450;處于I期的藥物其相對(duì)分子質(zhì)量分布是雜亂的,而且相對(duì)分子質(zhì)量高的藥物出現(xiàn)頻率較大;臨床每個(gè)階段被終止藥物的相對(duì)分子質(zhì)量都高于進(jìn)入下一階段試驗(yàn)藥物的相對(duì)分子質(zhì)量。 相對(duì)分子

21、質(zhì)量大的化合物成藥的概率低。 Wenlock MC. Et al. J Med Chem, 2003, 46: 1250 -1256,水溶解性,難溶物質(zhì)與分子有較強(qiáng)的親脂性和疏水性相關(guān),容易發(fā)生聚集作用, 形成聚集體( aggregate) 。聚集體可與靶蛋白發(fā)生相互作用, 出現(xiàn)假陽(yáng)性;水溶解性是口服吸收的前提, 是藥物穿透細(xì)胞膜的必要條件。溶解度數(shù)據(jù)在估計(jì)體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等臨床前試驗(yàn)的參數(shù)中有十分重要的意

22、義。,提高水溶解性一般方法:在分子骨架上不影響藥效團(tuán)結(jié)合的邊鏈處引入溶解性基團(tuán),以改善藥代、增加藥效。,6位引入親水性基團(tuán)，不影響與激酶活性中心的結(jié)合，增加水溶性,脂溶性對(duì)藥物的生物藥劑學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)均有貢獻(xiàn)藥劑學(xué):影響藥物分子在劑型中的溶出和分散度以及制劑的穩(wěn)定性藥動(dòng)學(xué):影響過(guò)膜性,與血漿蛋白的結(jié)合能力,組織分布,穿越血腦屏障能力和代謝穩(wěn)定性等藥效學(xué): 親脂性基團(tuán)或片段參與受體的親脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用,促進(jìn)藥物與

23、靶標(biāo)的結(jié)合,生物膜的脂質(zhì)性質(zhì),要求藥物分子有一定的親脂性,以保障穿越細(xì)胞膜;但又應(yīng)有足夠的親水性以確保藥物分子在水相中的分配,極性表面積(polar surface area,PSA):,分子中極性原子表面之總和, 極性原子是指氧、氮和與之相連的氫原子。通常與藥物的吸收和過(guò)膜(小腸和血腦屏障等)過(guò)程相關(guān)聯(lián),表面積越大, 極性越大。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析1590 個(gè)II期以上臨床研究的口服非CNS藥物,PSA最高閾值為120Ų

24、;, 其中, 50～80 Ų 出現(xiàn)的最多。超過(guò)120 Ų 的藥物難以吸收。,2.藥物分子的微觀結(jié)構(gòu):與靶標(biāo)活性部位結(jié)合的特異性原子、基團(tuán)或片段,藥物呈現(xiàn)藥理作用, 是同機(jī)體的靶標(biāo)發(fā)生特異性結(jié)合, 進(jìn)而引發(fā)生物物理和(或)生物化學(xué)變化的結(jié)果。生物大分子的化學(xué)組成不同,有不同的三維結(jié)構(gòu)和構(gòu)象, 與配體的結(jié)合部位也不同。藥物分子并非所有的原子與靶標(biāo)結(jié)合,與某些位點(diǎn)結(jié)合是啟動(dòng)或呈現(xiàn)活性的原動(dòng)力。

25、藥物的藥理作用是個(gè)性表現(xiàn)，由微觀結(jié)構(gòu)所決定,EGFR抑制劑艾羅替尼( erlotinib)喹唑啉環(huán)上的N1和N3作為氫鍵接受體, 分別與Met769 和Thr766形成氫鍵, 固定于活性部位, 4位的胺苯基與疏水腔發(fā)生疏水相互作用, 這三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)是產(chǎn)生抑制作用的基本要素。木黃素雖然是黃酮類化合物, 但與該EGFR激酶以相似的模式結(jié)合。,木黃素與艾羅替尼同EGFR激酶對(duì)接的比較. 紫色為染料木黃素,綠色為艾羅替尼,藥效團(tuán)與受體的某些位

26、點(diǎn)結(jié)合是呈現(xiàn)活性的原動(dòng)力,,保持的微觀結(jié)構(gòu)特征是疏水的芳環(huán)、經(jīng)3～4個(gè)原子單元與叔氮原子相連, 微觀結(jié)構(gòu)體現(xiàn)了與阿片受體結(jié)合的藥效團(tuán), 是啟動(dòng)鎮(zhèn)痛作用的載體,3.先導(dǎo)物的優(yōu)化是對(duì)分子的物化性質(zhì)、藥代和藥效的綜合修飾,微觀結(jié)構(gòu)決定了藥效強(qiáng)度和選擇性;分子的整體性質(zhì)影響體內(nèi)的藥代行為和制劑質(zhì)量,影響效力的發(fā)揮。這是一個(gè)由多維因素構(gòu)成的空間。,三、骨架變換,骨架—藥效團(tuán)的支撐藥效團(tuán)離散斷續(xù)，骨架具有連續(xù)的結(jié)構(gòu)特征 藥效團(tuán)依附于骨架

27、 保持藥效團(tuán)，變換骨架，依據(jù)是受體的柔性和可塑性；新骨架體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的新穎性,1.骨架變換的三個(gè)層次,以電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu)以優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向變換骨架結(jié)構(gòu)以結(jié)構(gòu)—活性演化的方式變換骨架結(jié)構(gòu),1) 以電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu),藥效團(tuán)為堿性氮及二個(gè)芳環(huán)，芳環(huán)的置換包含了藥效團(tuán)的等排變換，也體現(xiàn)了分子骨架的變化,流感病毒的神經(jīng)氨酸酶抑制劑,骨架：環(huán)己烯、二氫吡喃、環(huán)戊烷藥效團(tuán)：羧基、堿性氮(胍基或氨基)、甲基的相對(duì)位置相同,HMG-

28、CoA Inhibitor,二羥基戊酸通過(guò)二個(gè)碳原子與一疏水片斷結(jié)合，這二個(gè)片斷既是藥效團(tuán)又形成分子的整體。,2) 優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu),優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)：某一結(jié)構(gòu)骨架可構(gòu)成對(duì)多種受體相結(jié)合的配體分子臨床半數(shù)以上藥物的骨架結(jié)構(gòu)集中于32種結(jié)構(gòu)片斷激酶抑制劑常摸擬ATP的結(jié)構(gòu)，通過(guò)與酶的活性部位結(jié)合發(fā)揮抑制作用。,激酶抑制劑的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)在研發(fā)抗腫瘤藥物方面占有突出的地位,3)骨架遷越(Scaffold hopping),骨架遷越: 用機(jī)算機(jī)方法在數(shù)據(jù)庫(kù)中

29、尋找或用類似物設(shè)計(jì)方法尋找仍能保持活性的分子骨架。目的：改變物理性質(zhì)，如增加藥物的溶解度：將親脂性的骨架用極性骨架替換。改變藥物的穩(wěn)定性：調(diào)整骨架親水-親脂的相對(duì)程度。提高藥物的穩(wěn)定性：將容易發(fā)生代謝作用的骨架用代謝穩(wěn)定的低毒性骨架替換。,,改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：藥物的毒性或不良反應(yīng)有時(shí)是因骨架結(jié)構(gòu)所致，例如吡啶和咪唑?yàn)楣羌艿乃幬锍Ｅc細(xì)胞色素P450結(jié)合，呈現(xiàn)不良反應(yīng)等。降低分子的柔性：一些活性分子的柔性鍵過(guò)多，構(gòu)象的多樣性導(dǎo)致

30、與受體的親和力降低。減少柔性鍵或用剛性骨架替換，可提高與受體的結(jié)合力，改善藥代動(dòng)力學(xué)行為。提高對(duì)受體的親和力：有的骨架參與同受體的結(jié)合。改變骨架可以提高對(duì)受體的親和力。獲得專利保護(hù)。,a. 5-HT重?cái)z取選擇性抑制劑,藥效團(tuán)：二個(gè)芳環(huán)適宜距離處有一個(gè)二級(jí)胺骨架及其取代基有很大的變通性,b. 多巴胺受體激動(dòng)劑,c. 水楊酸與喹唑啉環(huán)的骨架變換,辣椒素受體1(VR1)拮抗劑,非阿片類鎮(zhèn)痛藥,EGFR抑制劑,形成分子內(nèi)氫鍵，二個(gè)氧原子作

31、為氫鍵受體，固定在酶的活性部位，烯丙酰氨基與酶開(kāi)口處氨基酸可發(fā)生邁克爾加成，活性增加,d. 鞘氨醇-1-磷酸(SIP)受體抑制劑,e. 組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑,f. H3受體拮抗劑—治療肥胖癥和認(rèn)知障礙,g. 緩激肽受體B1(KB1)拮抗劑,治療慢性炎癥和鎮(zhèn)痛,四、模擬創(chuàng)新藥物(follow-on drug):,首創(chuàng)性藥物(pioneering drug): 作用于新靶點(diǎn)、新的作用環(huán)節(jié)和新的機(jī)制的新化合物實(shí)體(new che

32、mical entites), 由生物學(xué)驅(qū)動(dòng)。模擬創(chuàng)新藥物: 靶點(diǎn)已知、靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)大都明確、有已知化合物或藥物作參考，可利用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)設(shè)計(jì)的藥物, 以化學(xué)作為驅(qū)動(dòng)研究。,表 首創(chuàng)性藥物與模擬創(chuàng)新藥物的比較,1.藥物模擬創(chuàng)新的必要性,模擬創(chuàng)新策略，具可能性、必要性和現(xiàn)實(shí)性各國(guó)至少投入一半或更多資源實(shí)施該策略1).首創(chuàng)藥物具有巨大的結(jié)構(gòu)優(yōu)化空間為了占據(jù)市場(chǎng)，未對(duì)首創(chuàng)藥物作充分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化, 從而在藥效、藥代、選擇性或物化性質(zhì)有

33、待進(jìn)一步提高和完善,2). 路徑清晰、成功率高靶標(biāo)和作用機(jī)制明確，可利用基于受體或基于藥效團(tuán)的分子設(shè)計(jì)，投入較少、風(fēng)險(xiǎn)較低、成功率較高。3). 克服化療藥物的耐藥性模擬性改構(gòu)藥?？煽朔讋?chuàng)藥的耐藥性。4). 知識(shí)產(chǎn)權(quán)的需要,2.模擬創(chuàng)新的基礎(chǔ)—骨架和藥效團(tuán),保持藥效團(tuán)，變換結(jié)構(gòu)骨架；或變換骨架上的某些原子或基團(tuán)保持藥效團(tuán)不變，保障和維系了特定的藥理活性;變換分子骨架，賦予了分子新的性質(zhì)，有利于發(fā)揮藥效;新骨架體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的新

34、穎性，具自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。 模擬創(chuàng)新分子設(shè)計(jì)的主要方法: 骨架變換(電子等排、優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)、骨架遷越),1). 以電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu),電子等排—分子設(shè)計(jì)的經(jīng)典方法，包括：原子、基團(tuán)和環(huán)系間的變換,,咪唑環(huán)用取代呋喃或取代噻吩替換，適當(dāng)調(diào)整側(cè)鏈取代基，模擬創(chuàng)新藥的作用超越了首創(chuàng)藥,2)以優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向變換骨架結(jié)構(gòu),3)以結(jié)構(gòu)—活性演化的方式進(jìn)行骨架遷越,鈉--葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT-2)抑制劑，抗糖尿病,,,5HT2c受體激動(dòng)劑，

35、減肥藥，因使心臟瓣膜發(fā)生變形而上市一年后終止使用。原因：同時(shí)激動(dòng)5HT2B受體。,構(gòu)象限制物，選擇性大大提高，未見(jiàn)心臟瓣膜發(fā)生變形,FDA已受理其上市申請(qǐng)。,五、雙(多)靶標(biāo)藥物,雙靶標(biāo)作用的優(yōu)勢(shì)同時(shí)干擾二個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié), 可提高療效,至少對(duì)10個(gè)受體亞型的拮抗作用達(dá)nmol/L, 最初被貶為“賴藥”，卻是世界銷量領(lǐng)先的抗精神病藥。,1.藥物組合實(shí)現(xiàn)多靶標(biāo)作用,,2.雙靶標(biāo)藥物的分類,1).兩個(gè)受體的調(diào)節(jié)劑GPCR結(jié)構(gòu)、生

36、化功能、物化性質(zhì)上的相似性，較易實(shí)現(xiàn)GPCR雙靶標(biāo)藥物的設(shè)計(jì);可以是雙激動(dòng)劑、雙拮抗劑，或一個(gè)是激動(dòng)劑，一個(gè)是拮抗劑;雙刃劍，注意發(fā)生非選擇性結(jié)合。,2).兩個(gè)酶的抑制劑,兩個(gè)酶的抑制劑是常見(jiàn)的策略a. 可是級(jí)聯(lián)反應(yīng)中上下游的兩個(gè)酶，如：抗炎、抗過(guò)敏及抗哮喘藥的靶標(biāo)環(huán)氧合酶、5-脂氧酶、血栓烷A2合成酶等, 均起源于花生四烯酸氧化代謝級(jí)聯(lián)反應(yīng)中不同酶系，產(chǎn)物為炎癥和過(guò)敏物質(zhì)。同時(shí)抑制兩種酶有利于提高療效。,,b. 酶的不同亞型,

37、 在受體—酪氨酸蛋白激酶中最常見(jiàn),3).同時(shí)作用于受體和酶的雙功能分子,設(shè)計(jì)依據(jù)--酶和受體活性中心的結(jié)構(gòu)相似,4).同時(shí)作用于受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或離子通道,內(nèi)源性物質(zhì)的受體及其轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白常是研發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的靶標(biāo),兼具α、β1-腎上腺素能受體拮抗作用和鈣通道拮抗作用片段，抗高血壓,3.雙靶標(biāo)藥物的設(shè)計(jì)方法,1).連接型雙靶標(biāo)分子用不同長(zhǎng)度的連接基(L)將二個(gè)藥物分子(A和B)連接二個(gè)分子缺少共同的藥效團(tuán)，保留了原分子的全部結(jié)構(gòu)特征

38、連接基可化學(xué)或代謝酶降解，分解出A、B二個(gè)藥物分別作用于A、B, 要求A、B的活性強(qiáng)度與藥代性質(zhì)相同或接近,釋放NO的非甾體抗炎藥,阿片受體激動(dòng)劑,鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于二個(gè)藥物單用,核苷類和非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶雙重抑制劑,作用于同一靶標(biāo)的兩個(gè)不同位點(diǎn)，非裂解型雙靶標(biāo)分子; 核苷類作用于酶活性中心，非核苷類作用于酶的變構(gòu)位點(diǎn),,烷化劑與EGFR激酶抑制劑的結(jié)合,2).融合型分子,二個(gè)先導(dǎo)分子的藥效團(tuán)有部分相同特征，可共用相同部分，融合于同一分

39、子中,5HT1A受體拮抗劑和5HT重?cái)z取抑制劑融合,保持了藥效團(tuán)；節(jié)省相當(dāng)大的結(jié)構(gòu)片段；雙靶點(diǎn)抑制作用。,5-脂氧酶抑制劑和H1受體拮抗劑融合—治療過(guò)敏性哮喘,組胺和白三烯是引起過(guò)敏和炎癥的重要介質(zhì)，阻斷組胺并阻止白三烯生成的雙重抑制劑，是研發(fā)新型抗過(guò)敏性哮喘的兩個(gè)環(huán)節(jié),抑制ACE,NEP—抗高血壓和心肌梗死雙重作用,ACE:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶NEP:中性內(nèi)肽酶,3).并合型分子,并合型分子常來(lái)源于隨機(jī)篩選得到，也可將存在相同藥效團(tuán)的二

40、個(gè)分子直接合并成一個(gè)分子而無(wú)需加入連接基;常比融合型分子更簡(jiǎn)化，分子質(zhì)量較小，是設(shè)計(jì)多靶標(biāo)藥物的理想策略,α2受體和SERTI拮抗劑—抗抑郁藥,環(huán)氧合酶和5-脂氧酶雙重抑制劑,4.雙靶標(biāo)藥物的物化性質(zhì),面臨兩大難題：生物學(xué)方面，如何確保靶標(biāo)組合的合理性和在病理過(guò)程中的順應(yīng)性，使體內(nèi)外活性協(xié)調(diào)一致；化學(xué)方面，如何使構(gòu)建的分子在藥效、藥動(dòng)和物化性質(zhì)匹配合理。設(shè)計(jì)技巧：準(zhǔn)確地確定藥效團(tuán)，將相同的藥效團(tuán)特征作為共有特征,在不影響藥效團(tuán)距

41、離和取向的部位，剪切掉重復(fù)的不必要的原子，用化學(xué)鍵連接。,連接型：分子尺寸較大，與藥代空間的交集較小，成藥幾率較?。蝗诤闲停喝诤喜糠衷诰彌_區(qū)剪裁掉了部分原子或片段，活性與物化/藥代空間的交集較大，增加了成藥幾率；并合型：空間交集進(jìn)一步增大，有利于成藥。,連接型、融合型和并合型雙靶標(biāo)分子與物化/藥代空間的相互關(guān)系示意圖,六、“老藥新用”,從已有藥物出發(fā)，創(chuàng)制新藥的理念和過(guò)程“老藥”大多以生理學(xué)或表型評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)對(duì)靶點(diǎn)和分子機(jī)制多不

42、明確, 或缺乏對(duì)靶標(biāo)的系統(tǒng)試驗(yàn)；用新靶標(biāo)篩選既有藥物，發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型先導(dǎo)物的途徑之一。,1.藥物的雜泛性,雜泛性(promiscuity)：藥物同時(shí)作用于兩個(gè)多個(gè)靶點(diǎn)的現(xiàn)象, 源于藥物分子和靶標(biāo)分子可采取不同構(gòu)象相互結(jié)合。藥物以不同的分子形狀和藥效團(tuán)分布，結(jié)合于不同靶標(biāo)；在誘導(dǎo)契合過(guò)程中，靶標(biāo)的結(jié)合部位發(fā)生構(gòu)象的改變, 如：CYP3A4的雜泛性可適配并代謝不同結(jié)構(gòu)的化合物，可代謝約50%的藥物。具兩重性：雙或多靶標(biāo)參與，增強(qiáng)療效

43、；缺乏特異性，產(chǎn)生副作用。重點(diǎn)討論：發(fā)掘藥物對(duì)新靶標(biāo)的未知和潛在作用，研發(fā)新藥。,2.藥物作為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的優(yōu)勢(shì),有適宜的物化性質(zhì)良好的藥代性質(zhì)安全性優(yōu)化后結(jié)構(gòu)、活性具新穎性。注意結(jié)構(gòu)優(yōu)化時(shí)對(duì)上述性質(zhì)的影響,3.實(shí)例,a.從磺胺噻唑發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素受體ETA拮抗劑-從抗菌藥到心衰治療藥,b.由磺胺類發(fā)現(xiàn)5-HT6A受體結(jié)抗劑-從抗菌藥到提高認(rèn)知能力藥,c.由苯二氮卓類發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶4 (DPE4)抑制劑-從安定藥研制抗哮喘藥,d.由米