臨床抗腫瘤藥物

1、員工培訓(xùn),市場(chǎng)部 2016年11月10日,臨床抗腫瘤藥物,,培訓(xùn)內(nèi)容,腫瘤的發(fā)病機(jī)制腫瘤的治療方法及腫瘤藥物治療的發(fā)展腫瘤藥物的分類(lèi)腫瘤藥物的藥理作用腫瘤藥物的耐藥機(jī)制抗腫瘤藥應(yīng)用原則和毒性反應(yīng) 常用抗腫瘤藥物內(nèi)容總匯,培訓(xùn)目的,了解 ：腫瘤的發(fā)病機(jī)制腫瘤的治療方法及腫瘤藥物治療的發(fā)展熟悉：腫瘤藥物的分類(lèi)腫瘤藥物的藥理腫瘤藥物的耐藥機(jī)制,掌握：抗腫瘤藥應(yīng)用原則和毒性反應(yīng)常用抗腫瘤藥物,,腫瘤的發(fā)病機(jī)制

2、,腫瘤的發(fā)生與發(fā)展與基因的關(guān)系密切,,腫瘤的發(fā)生與基因有關(guān),腫瘤是一種由于基因行為異常導(dǎo)致的疾病一系列基因突變，使細(xì)胞能夠異常增殖, 積聚成腫塊，形成新生血管，浸潤(rùn)性地生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致患者死亡。,D.M. LivingstonThe Lancet, 1998; 351 (suppl. II) : 1-29,癌變機(jī)理,抗腫瘤臨床治療方法及腫瘤藥物治療的發(fā)展,中醫(yī)治療,手術(shù),放療,化療（藥物治療）,免疫治療,抗腫瘤臨床治療方法

3、,近代腫瘤藥物治療的重要里程碑,,1940年鹽酸氮芥治療淋巴瘤,1950年發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶,1990年發(fā)現(xiàn)紫杉類(lèi)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,2000年靶向治療、診療個(gè)體化,1970年發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素,腫瘤藥物的分類(lèi),,非直接細(xì)胞毒類(lèi)是一類(lèi)發(fā)展迅速的新作用機(jī)制的藥物，要針對(duì)腫瘤分子病理過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)控分子為靶點(diǎn)的藥物，如調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物和分子靶向藥物（單克隆抗體類(lèi)和小分子化合物類(lèi)）等。,抗腫瘤藥物分類(lèi),細(xì)胞毒類(lèi)傳統(tǒng)化療藥物，主要通過(guò)影

4、響腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖或（和）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡（apoptosis）的藥物，如抗代謝藥和抗微管蛋白藥等。,抗腫瘤藥的分類(lèi),根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥、激素和雜類(lèi)。 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制分干擾核酸生物合成的藥物、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的薌、影響激素平衡的藥物和其他。&

5、#160;根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性分細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期（時(shí)相）特異性藥物,腫瘤藥物的藥理作用,,一、細(xì)胞生物學(xué)角度腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：增殖基因被開(kāi)啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制?無(wú)限增殖狀態(tài)。 機(jī)制：抑制增殖；誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死（凋）亡。,細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物藥理作用,,,2001年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nur

6、se (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK),細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué),生長(zhǎng)比率（growth fraction，GF） 控制點(diǎn)（check point）,,,細(xì)胞增殖周期及藥物影響,,細(xì)胞周期非特異性藥物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）：如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類(lèi)配合物等，能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞甚至包括G0期細(xì)胞。,細(xì)胞周期特異性藥物（ce

7、ll cycle specific agents，CCSA）：如作用于S期細(xì)胞的抗代謝藥物，作用于M期細(xì)胞的長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物，僅對(duì)增殖周期的某些時(shí)相敏感，對(duì)其他時(shí)相和G0期細(xì)胞不敏感。,細(xì)胞增殖周期及藥物影響,細(xì)胞增殖周期及藥物影響,,二、生物化學(xué)角度 干擾核酸生物合成 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 調(diào)節(jié)激素平衡,細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物藥理作用,,,,,脫氧核苷酸

8、,,DNA,RNA（rRNA、mRNA、核蛋白體）,蛋白質(zhì),酶,微管,,,,,,,,,,,柔紅霉素、依托泊苷抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制DNA合成,放線(xiàn)菌素D嵌入DNA抑制RNA合成,長(zhǎng)春堿類(lèi)抑制微管聚合,,6-巰嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變,甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成,阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能,三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成,L-門(mén)冬酰胺酶使門(mén)冬酰胺脫氨抑制蛋白質(zhì)合成,5-氟尿

9、嘧啶,抑制dTMP合成,,博來(lái)霉素,,損傷DNA，阻礙修復(fù),烷化劑、順鉑、絲裂霉素,,與DNA交叉聯(lián)結(jié),,,,,,,,,,,,嘌呤合成,嘧啶合成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,核苷酸,,,圖 2 抗惡性腫瘤藥藥理作用的生化機(jī)制,,非細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物藥理作用,單克隆抗體類(lèi)和小分子化合物類(lèi)在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物

10、進(jìn)入體內(nèi)以后特異性地選擇與這些致癌位點(diǎn)相結(jié)合并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周?chē)恼＝M織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱(chēng)為“生物導(dǎo)彈”。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。,,,腫瘤藥物的耐藥機(jī)制,耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制1. 獲得性耐藥（acquired resistance）2. 多藥耐藥性（multidrug resistance, MDR）指腫瘤細(xì)胞

11、在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。3. MDR形成機(jī)制P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）,抗腫瘤藥應(yīng)用原則和毒性反應(yīng),從生化機(jī)制考慮 MTX + 6-MP 從毒性考慮 減少毒性重疊；降低毒性 從抗瘤譜考慮從藥物用藥劑量考慮小劑量長(zhǎng)期化療,抗腫瘤藥應(yīng)用的藥理學(xué)原則,從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮 （1）招募作用序貫使用周期特異和非特異性藥

12、物。 （2）同步化作用： 序貫使用周期特異性藥物。,近期毒性共有的毒性反應(yīng)1. 全身反應(yīng)2. 胃腸道反應(yīng)3. 皮膚反應(yīng)骨髓抑制，消化道反應(yīng)，脫發(fā)。 特有的毒性反應(yīng)。遠(yuǎn)期毒性,抗腫瘤藥應(yīng)用的毒性反應(yīng),常用抗腫瘤藥物,靶向藥物,靶向治療藥物概述靶向藥物分類(lèi)及代表藥物簡(jiǎn)介分子靶向藥物面臨的問(wèn)題,一、靶向治療藥物概述,靶向治療概念,在細(xì)胞分子水平上針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是

13、一個(gè)基因片段），設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物藥物進(jìn)入體內(nèi)特異性選擇，與致癌位點(diǎn)相結(jié)合，并發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)殃及腫瘤周?chē)恼＝M織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱(chēng)為“生物導(dǎo)彈”。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。,腫瘤治療的新靶點(diǎn),,,具有生物相關(guān)性,在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá),是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子,能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè),與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性,

14、1,2,3,4,5,腫瘤靶點(diǎn),腫瘤治療的靶點(diǎn),,靶向藥物的臨床優(yōu)勢(shì)選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的療效對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用,傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對(duì)某些類(lèi)型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯,靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用,協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來(lái)殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞殺滅對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病灶,理想的靶向抗

15、腫瘤藥物,與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng),FDA批準(zhǔn)上市的靶向藥物,美國(guó)后期開(kāi)發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物,二、靶向藥物分類(lèi)及代表藥物簡(jiǎn)介,分子靶向治療藥物分類(lèi),目前尚無(wú)統(tǒng)一分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)按照分子量大小分類(lèi) 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子藥物：如

16、利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機(jī)制分類(lèi)： 1)單克隆抗體：如利妥昔單抗 2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度 4)其他：硼替佐米,單克隆抗體概述,1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／Orthoclone OKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。單克隆抗體在抗腫瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有

17、力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點(diǎn)，在腫瘤治療中發(fā)揮越來(lái)越大的作用。20余年來(lái)，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近20個(gè)單克隆抗體類(lèi)藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。,概述,FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體,單克隆抗體的組成成分,早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對(duì)人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。患者使用單克隆抗體治療會(huì)形成抗鼠蛋白抗體以抵消單克隆抗體治療效應(yīng)。單克隆抗體含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中

18、嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白?？贵w分屬類(lèi)型亦能從藥名的后綴上加以識(shí)別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、 ～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。,單克隆抗體的結(jié)構(gòu),單抗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性?。凰鶖y帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對(duì)靶細(xì)胞的

19、競(jìng)爭(zhēng)作用??；能穿過(guò)血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達(dá)到治療目的。,單克隆抗體分類(lèi),抗腫瘤單抗分兩類(lèi)抗腫瘤單抗藥物 這類(lèi)藥物能結(jié)合腫瘤細(xì)胞，通過(guò)直接抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；抗腫瘤單抗耦聯(lián)物 以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過(guò)單抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，

20、利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來(lái)殺傷細(xì)胞。如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。,單抗治療腫瘤的生物學(xué)基礎(chǔ),與靶細(xì)胞的特異性結(jié)合：用免疫電鏡和放射性同位素檢測(cè)表明，抗體藥物對(duì)腫瘤靶細(xì)胞顯示特異性結(jié)合與內(nèi)化。----治療基礎(chǔ)對(duì)靶細(xì)胞的選擇性殺傷：體外試驗(yàn)，顯示對(duì)腫瘤靶細(xì)胞選擇性殺傷。----治療依據(jù)。

21、特異性分布：放射自顯影表明，藥物在活瘤細(xì)胞區(qū)濃度高，在腫瘤內(nèi)部血管附近呈灶性分布。----靶向性治療提高療效與降低毒性：抗體偶聯(lián)物及未偶聯(lián)的抗體均可在體內(nèi)顯示抗腫瘤作用。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果也顯示，各種偶聯(lián)物均在不同程度上增強(qiáng)療效和降低毒性。----增效減毒,單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制,單克隆抗體藥的應(yīng)用原則,注意事項(xiàng)妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓抑制者、過(guò)敏或敏感體質(zhì)者禁用。個(gè)別患者重復(fù)應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致顯著的免疫球蛋白水平下降，有并發(fā)肺部感染風(fēng)險(xiǎn)。肺

22、疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。注意單克隆抗體綜合征。處理方法單克隆抗體首次輸液反應(yīng)發(fā)生率較高，為預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，可于給藥前先行口服苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚。一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，立即給予腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和吸氧。蛋白結(jié)構(gòu)會(huì)在胃腸道中變性，所以必須通過(guò)靜脈給藥。單克隆抗體不通過(guò)肝臟代謝，故無(wú)明顯藥物相互作用。,單克隆抗體治療實(shí)體瘤存在的難題,嵌合型單克隆抗體進(jìn)入人

23、體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應(yīng)，導(dǎo)致人抗鼠抗體(HAMA)的產(chǎn)生，引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)實(shí)體瘤的細(xì)胞有一層致密的基質(zhì)包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障單克隆抗體生產(chǎn)成本及價(jià)格均非常昂貴腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表著治愈腫瘤,單克隆抗體代表藥物臨床應(yīng)用,利妥昔單抗(Rituximab、美羅華-抗CD20單克隆抗體,利妥昔單抗,1997年11月上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗

24、原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。,臨床適應(yīng)癥復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類(lèi)B、C 和D 亞型的B啊細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20 陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP 化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8 個(gè)周期聯(lián)合治療。,用法用量,成人單藥治療，推薦劑量

25、為375mg/m2，靜脈給藥，每周1次，共4次。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過(guò)敏藥(如鹽酸苯海拉明)。初次滴注：推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過(guò)后，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注：利妥昔單抗滴注的開(kāi)始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。如果發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸

26、入速度提高一半。,用藥注意事項(xiàng),利妥昔單抗的最佳輸液濃度為1mg/ml。利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。利妥昔單抗治療后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)，治療前靜脈給予糖皮質(zhì)激素明顯降低了這些事件的發(fā)生率和嚴(yán)重性。滴注利妥昔單抗前開(kāi)始滴注前30到60分鐘應(yīng)預(yù)先使用止痛劑和抗組胺藥。如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素，那么還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素。,1998年9月25日上市，是一種將人Ig G1穩(wěn)

27、定區(qū)和針對(duì)HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。,曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽?。? 抗HER-2單克隆抗體,臨床適應(yīng)癥1）適用于HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過(guò)化療的HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。,作用機(jī)制干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形

28、成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。,用法用量,初次負(fù)荷劑量 ：建議本品的初次負(fù)荷量為4mg/kg，靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量 ：建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。 乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開(kāi)始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為8mg/kg初始負(fù)荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。,用藥注意

29、事項(xiàng),治療前檢測(cè)HER-2是否過(guò)度表達(dá)。 不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用滅菌注射用水溶解配制本藥，配制后的濃度為21mg/ml，使用時(shí)再用生理鹽水稀釋。滅菌注射水中含有苯乙醇作為防腐劑，它對(duì)新生兒和3歲以下的兒童有毒性。本品不能用于靜脈注射。,用藥中出現(xiàn)左心功能不全時(shí)應(yīng)停藥。曲妥珠單抗治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重，特別在與蒽環(huán)類(lèi)藥物和環(huán)磷酰胺合用時(shí)，但大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。治療藥物通常包括利尿藥，強(qiáng)心苷類(lèi)

30、藥和或ACEI類(lèi)。在10％的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反應(yīng)，抗組胺藥、抗炎藥物及皮質(zhì)激素類(lèi)藥物可預(yù)防。,2004年2月26日上市，是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）Ig G1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物,西妥昔單抗（Cetuximab，愛(ài)必妥)-抗EGFR單克隆抗體,作用機(jī)制與EGFR有很強(qiáng)的親和力，能封閉生

31、長(zhǎng)因子的結(jié)合位點(diǎn)，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。,臨床適應(yīng)癥西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽(yáng)性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性直腸癌 ，或單藥用于不能耐受化療的結(jié)直腸癌。西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線(xiàn)治療方案。,用法用量,推薦起始劑量為400mg/m2，滴注時(shí)間120分鐘，滴速應(yīng)控制在5ml/min

32、以?xún)?nèi)維持劑量為一周250mg/m2，滴注時(shí)間不少于60分鐘。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對(duì)患者進(jìn)行這種治療使用前勿振蕩、稀釋。,應(yīng)用注意事項(xiàng),使用前應(yīng)進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)，結(jié)果呈陽(yáng)性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。本藥不得靜脈推注，不得振蕩或稀釋。輸液必須使用0.2 um或0.22 um微孔徑過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾 。輸注結(jié)束時(shí)必須用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管路。此類(lèi)患者用藥

33、期間應(yīng)注意避光。輕至中度皮膚毒性反應(yīng)無(wú)需調(diào)整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應(yīng)者，應(yīng)酌情減量。發(fā)生輕至中度輸液反應(yīng)時(shí)，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴(yán)重的輸液反應(yīng)需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴(kuò)張劑及輸氧等治療。,小分子酪氨酸激抑制劑概述,1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系密切，超過(guò)5

34、0％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，其異常表達(dá)可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。酪氨酸激酶（TK）與腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管生成及腫瘤對(duì)化療的耐藥性有關(guān)。對(duì)酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。,概述,蛋白酪氨酸激酶是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白的酪氨酸殘基上并使其磷酸化，經(jīng)磷酸化的蛋白質(zhì)可通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作用于一系列底物蛋白，并產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、黏

35、附、運(yùn)動(dòng)和死亡，與包括腫瘤在內(nèi)的許多人類(lèi)疾病相關(guān)。人類(lèi)基因組中，PTK家族含90種不同的TK分屬30個(gè)亞家族，其中20個(gè)亞家族共58種為受體型，10個(gè)亞家族共32種為非受體型。,酪氨酸激酶（TK）機(jī)理作用,抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼，其抗表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制作用雖已獲得臨床研究支持，但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其有效率僅為9％-18％ ，且會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的耐藥，由此可見(jiàn)，單一

36、靶點(diǎn)的抑制往往達(dá)不到理想的治療效果目前研發(fā)熱點(diǎn)主要集中在多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。了解細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜的、多因素交叉的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上游的信號(hào)因子與下游的生物效應(yīng)之間的聯(lián)系存在的多種途徑。多靶點(diǎn)藥物可以抑制多個(gè)信號(hào)通路或一條通路中的多個(gè)分子，此類(lèi)藥物對(duì)單靶點(diǎn)抑制劑耐藥的腫瘤同樣有效。美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達(dá)

37、沙替尼(dasatinib)5個(gè)低分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑上市。,表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）簡(jiǎn)介,EGFR-TK是RTK家族成員，其介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路在腫瘤的形成和發(fā)展過(guò)程中起重要作用。EGFR-TK在許多不同的實(shí)體瘤患者中過(guò)度表達(dá)，使細(xì)胞生長(zhǎng)失控，常與預(yù)后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，已成為腫瘤治療的理想靶點(diǎn)。,目前已上市的PTKIs及其結(jié)構(gòu),,,,,,,,DNA,,EGFR 抑制劑作用機(jī)制,,,Membran

38、e,Extracellular,Intracellular,R,,,K,R,,,K,,EGFR-TKI,EGFR-TKI,û,û,Signalling,,,,,,,Proliferation,,Cell survival (anti-apoptosis),,Growth factors,,Chemotherapy/radiotherapy sensitivity,,Angiogenesis,,Metastasis

39、,,û,R, epidermal growth factor receptor,EGF/TGFα,,Antibody,小分子酪氨酸激抑制劑代表藥物臨床應(yīng)用,2001年5月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基 因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。2002年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。,伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi)),臨床適應(yīng)癥用于不能手術(shù)切除和/

40、或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的患者；用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。,伊馬替尼可能作用機(jī)制,用法用量開(kāi)始劑量 ：對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日 ；對(duì)干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服。宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。

41、,劑量調(diào)整,如果血象許可，沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400 mg/日增加到600 mg/日，或從600 mg/日增加到800 mg/日（400 mg，分2次服用）：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿(mǎn)意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消。下列情況中必須調(diào)整劑量 ：如治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重水潴留），宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整

42、 ：如膽紅素升高超過(guò)正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。,中性粒細(xì)胞或血小板減少時(shí)劑量調(diào)整,加速期或急變期 ：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少，建議劑量減少到400 mg/日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周，則進(jìn)一步減少劑量到300 mg/日，如血細(xì)胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細(xì)胞≥ 1.0×109/L和血小板≥ 20×109/L。再用時(shí)劑

43、量為300 mg/日。α-干擾素治療失敗后慢性期患者 ：當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時(shí)宜停藥，僅在中性粒細(xì)胞≥ 1.5×109/L和血小板≥ 75×109/L時(shí)再恢復(fù)用藥，劑量為400 mg/日，如中性粒細(xì)胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時(shí)，再恢復(fù)用藥時(shí)劑量減至300 mg/日。,用藥注意事項(xiàng),大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留，因此建議定期

44、監(jiān)測(cè)體重。水潴留可以加重或?qū)е滦乃?，?duì)這些患者用本藥要謹(jǐn)慎。肝功能衰竭患者伊馬替尼的量可能會(huì)增加，有肝功損害者慎用本藥。伊馬替尼治療第1個(gè)月宜每周查1次全血象，第2個(gè)月每2周查1次，以后每2－3個(gè)月查1次。開(kāi)始治療前應(yīng)檢查肝功能，隨后每月查1次。,2002年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類(lèi)和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）,吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）,作用機(jī)制苯胺喹唑啉化合物，

45、是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路。,臨床適應(yīng)癥既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。本品用于非小細(xì)胞肺癌二線(xiàn)治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對(duì)照的臨床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)

46、一步證實(shí)。吉非替尼不適用于非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療?；阢K劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，治療后未顯示任何受益。,對(duì)東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好,用法用量,本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。無(wú)需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)

47、，可通過(guò)短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量。,注意事項(xiàng),升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。 吉非替尼主要通過(guò)肝細(xì)胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)、抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。 最常見(jiàn)（發(fā)生率20%以上）的藥

48、物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見(jiàn)于服藥后的第1個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。,索拉非尼（Sorafinib，多吉美）,2005年12月20日，美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物,作用機(jī)制是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體

49、的酪氨酸激酶.抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)通過(guò)抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。,臨床適應(yīng)癥治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。,用法用量,推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4 g，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 治療時(shí)間：應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應(yīng)索拉非尼的最高劑量為0.8 g每日兩次，在此劑

50、量下所觀察導(dǎo)的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。,用藥注意事項(xiàng),高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。 告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時(shí)也無(wú)需加大劑量。 手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng) ，多為1到2級(jí)，且多于服藥6周內(nèi)出現(xiàn)。索拉非尼主要是經(jīng)肝臟消除，其在肝功能?chē)?yán)重受損的患者中的暴露量會(huì)升高。,抗腫瘤血管生成藥概述,上世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都依賴(lài)于新生血管形成”的

51、概念。靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關(guān)注。以腫瘤血管形成為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療已有超過(guò)30種抗腫瘤血管生成藥物正在進(jìn)行臨床研究。2004年2月，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一個(gè)抗血管生長(zhǎng)藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療。該藥通過(guò)靶向作用于血管生長(zhǎng)的關(guān)鍵介質(zhì)——血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年恩度獲中國(guó)新藥證書(shū)，是我國(guó)自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素。

52、,概述,血管發(fā)生中內(nèi)皮細(xì)胞的激活、分裂及遷移,血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的前提，腫瘤微血管密度(MVD)變化是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞存活與分裂的潛在誘導(dǎo)者，是作用最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂原形成因子，其表達(dá)水平增加提示患者預(yù)后不良。靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過(guò)程而限制腫瘤生長(zhǎng)。如果沒(méi)有新血管形成，腫瘤就不能生長(zhǎng)至超出其已存在的脈管系統(tǒng)2～3 mm外大小。,抗血管生成治

53、療的理論基礎(chǔ),,作用機(jī)制,抗血管生成機(jī)制有待于進(jìn)一步澄清，目前研究認(rèn)為：1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生成、遷移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治療可能改變腫瘤血管網(wǎng)，使腫瘤血管趨于正常化。一項(xiàng)關(guān)于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低50％左右的腫瘤血管密度，導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞凋亡增加。據(jù)報(bào)告，在貝伐單抗治療后，腫瘤間質(zhì)壓持續(xù)降低，使瘤細(xì)胞對(duì)后續(xù)的細(xì)胞毒治療變得更敏感。,抗血管生成藥分類(lèi),抗血管內(nèi)皮

54、生長(zhǎng)因子，如與內(nèi)源性VEGF競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VEGF受體細(xì)胞外區(qū)的單抗；對(duì)抗細(xì)胞外VEGFR的抗體IMC—ICII和針對(duì)VEGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)。抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，如TNP470和國(guó)產(chǎn)重組人內(nèi)皮抑素，商品名恩度。針對(duì)血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，主要是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，還有通過(guò)其它機(jī)制抗血管生成的藥物．如沙利度胺。,骨髓毒副作用

55、輕,臨床優(yōu)勢(shì),針對(duì)性強(qiáng),不易產(chǎn)生耐藥,抗瘤譜較廣,抗血管生成藥臨床優(yōu)勢(shì),抗血管生成藥的缺點(diǎn),難以達(dá)到徹底消滅或根除腫瘤的效果；易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應(yīng)；最佳用藥時(shí)間和劑量尚未確定；治療獲益時(shí)間短暫；有時(shí)臨床前動(dòng)物研究療效顯著但臨床試驗(yàn)效果不佳。,抗血管生成代表藥物臨床應(yīng)用,貝伐單抗是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的抗血管生成靶向制劑與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用作為結(jié)腸直腸癌的一線(xiàn)和二線(xiàn)用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線(xiàn)

56、用藥。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、肺癌等治療時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率日。,貝伐單抗（Bevacizumab、阿瓦斯?。?貝伐單抗作用機(jī)制,2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案一線(xiàn)治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。2005年，美國(guó)NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線(xiàn)治療方案。2006年10月11日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗

57、聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線(xiàn)治療方案。新近完成的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醉治療晚期卵巢癌安全、可耐受貝伐單抗有可能為治療腦部腫瘤的有效藥物,臨床適應(yīng)癥,用法用量,僅供靜脈內(nèi)使用.推薦劑量為5 mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進(jìn)展貝伐單抗不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應(yīng)在化療后，滴注時(shí)間應(yīng)超過(guò)90分鐘。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時(shí)間應(yīng)超過(guò)60分鐘，仍然耐

58、受好，以后滴注時(shí)間超過(guò)30分鐘即可。無(wú)需因?yàn)榛颊叩哪挲g或性別做劑量調(diào)整。,用藥注意事項(xiàng),最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC 3-4級(jí) )為：無(wú)力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。貝伐單抗應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。貝伐單抗需用100ml 0.9%的生理鹽水稀釋?zhuān)荒苡闷咸烟侨芙狻?我國(guó)自行研發(fā)全球唯一的重組人血管內(nèi)皮抑制素，重組人

59、血管內(nèi)皮抑制素為血管生成抑制類(lèi)新生物制品，2005年獲中國(guó)新藥證書(shū)。,重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-endostatin，恩度）,臨床適應(yīng)癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ／Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。臨床實(shí)踐中還應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、軟組織肉瘤等。,作用機(jī)制通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。與化療藥物聯(lián)用還可能通過(guò)影響VEGF介導(dǎo)的M

60、DR，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。,用法用量,重組人內(nèi)皮抑素的給藥方式為靜脈給藥，使用前將恩度加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時(shí)。 與NP化療方案聯(lián)合給藥時(shí)，通常在治療周期的第1～14日，連續(xù)給藥14天，每天給藥一次，每次7.5 mg/m2。停藥一周后再繼續(xù)下一周期治療。一般治療期可進(jìn)行2～4個(gè)周期。如若患者能夠耐受的情況下，臨床推薦醫(yī)師可考慮適當(dāng)延長(zhǎng)使用恩度的用藥時(shí)間。,注意事項(xiàng),臨床使用應(yīng)注意勿與可能影

61、響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最?lèi)生物制品有過(guò)敏史者慎用。有嚴(yán)重心臟病或病史者應(yīng)慎用，使用過(guò)程中應(yīng)定期進(jìn)行心電檢測(cè)。常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥 。過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應(yīng)為可逆，暫停使用藥物后可緩解。,抗腫瘤靶向藥物存在的問(wèn)題,需持續(xù)用藥，易復(fù)發(fā)進(jìn)展,用于CML，有效期較長(zhǎng)

62、，但停藥復(fù)發(fā)伊馬替尼 用于胃腸間質(zhì)瘤，一般10-14個(gè)月失效厄洛替尼片中位有效時(shí)間8個(gè)月。所有靶向藥物，緩解時(shí)間有限。,,價(jià)格昂貴,研發(fā)代價(jià)高：根據(jù)美國(guó)幾大制藥公司不完全統(tǒng)計(jì)，以高通量篩選為例，篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機(jī)率是百萬(wàn)分之三～百萬(wàn)分之零點(diǎn)零三。銷(xiāo)售價(jià)格高，每月花費(fèi)在2-10萬(wàn)之間。 吉非替尼 0.25mg*10片/合

63、 5260元/合 重組人血管內(nèi)皮抑制素 15mg/支 1066元/支 厄羅替尼 150mg*30粒/瓶 19800元/瓶 貝伐單抗 400mg:16ml/盒 30000元,毒性,靶向藥物不能完全選擇性作用于腫瘤細(xì)胞

64、靶向抗腫瘤藥物雖未有細(xì)胞毒作用，但由于制作工藝(如人．鼠嵌合型抗體)和靶點(diǎn)非特異性分布，仍然存在過(guò)敏、心臟毒性和皮疹等不良反應(yīng)。靶向抗腫瘤藥物長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)機(jī)體的影響也不容忽視 吉非替尼長(zhǎng)期應(yīng)用可致傷口愈合困難 埃羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹 利妥昔單抗可導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞功能低下影響體液免疫功能,關(guān)于‘’分子靶標(biāo)策略‘’,分子靶標(biāo)策略過(guò)分強(qiáng)調(diào)某一生物分子在病理過(guò)程中的作用，而忽視了整個(gè)機(jī)體對(duì)疾病和藥物的作用。

65、針對(duì)某一分子為靶標(biāo)而研制的藥物或活性不夠理想，或是易產(chǎn)生耐藥。分子靶標(biāo)策略忽略了藥物靶標(biāo)除了在病理過(guò)程中的作用之外還有其自身的生理功能。,靶點(diǎn)相同、治療結(jié)果不同,靶點(diǎn)相同均作用于EGFR西妥昔單抗和吉非替尼與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出完全不同的治療結(jié)果。西妥昔單抗在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療耐藥吉非替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌治療的四個(gè)國(guó)際大型Ⅲ期隨機(jī)臨床研究結(jié)果不能增加化療藥物的療效。,內(nèi) 容 總

66、 匯,抗腫瘤藥的分類(lèi),根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分：烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥、激素和雜類(lèi)。 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制分干擾核酸生物合成的藥物、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的薌、影響激素平衡的藥物和其他。 根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性分細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期（時(shí)相）特異性藥物,,非直接細(xì)胞毒類(lèi)是一類(lèi)發(fā)展迅速的新作

67、用機(jī)制的藥物，要針對(duì)腫瘤分子病理過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)控分子為靶點(diǎn)的藥物，如調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物和分子靶向藥物（單克隆抗體類(lèi)和小分子化合物類(lèi)）等。,抗腫瘤藥物分類(lèi),細(xì)胞毒類(lèi)傳統(tǒng)化療藥物，主要通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖或（和）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡（apoptosis）的藥物，如抗代謝藥和抗微管蛋白藥等。,,細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥,一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥） 二氫葉酸還原酶抑制劑

68、 甲氨蝶呤（methotrexate） 胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（fluorouracil） 嘌呤核苷酸合成抑制劑 巰嘌呤（mercaptopurine) 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide） DNA多聚酶抑制劑