紫杉醇類抗腫瘤藥物

1、紫杉醇類抗腫瘤藥物,,,,,紫杉醇,多西他賽,紫杉醇脂質體,蛋白結合型紫杉醇,,,,紫杉醇研發(fā)過程,紫杉醇簡介,最早由太平洋紅豆杉的樹皮中分離。紫杉醇在紅豆杉中含量極低，只有樹皮干重的0.0001％-0.008％ 紫杉醇溶解性差，使紫杉醇的可利用率低。通過代謝工程，在微生物中組合表達紫杉醇生物合成相關基因合成紫杉醇前體巴卡亭III，再半合成紫杉醇。,藥理作用,研究證明其抗癌活性成分為紫杉烷類二萜及其生物堿。新型抗微管藥物，通過促

2、進微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，使紡錘體失去正常功能，抑制細胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用,紫杉醇適應癥,1、主要用于治療非小細胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌2、經一線化療或多次化療失敗的卵巢癌3、經聯合化療失敗的轉移性乳腺癌4、對頭頸癌、食管癌，精原細胞瘤、惡性淋巴瘤、胃癌等有一定療效。,用法用量,★推薦劑量為135-200mg/m2★靜脈輸注持續(xù)3h以上★每3周重復一次。,靜脈滴注：,聯合用藥：

3、,單藥治療：,★推薦劑量為135-175mg/m2★每3-4周重復一次。,藥代動力學,★血清蛋白結合率為89%-98%★清除半衰期5.3-17.4小時★肝臟是主要代謝部位,藥效,紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶劑： 聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇,,,預處理,藥物,聚氧乙基-35-蓖麻油引起的過敏反應。,1.地塞米松20mg：輸注前12h、6h口服。2.苯海拉明50mg：輸注前30min靜脈輸注或口服3.西咪替丁300m

4、g或雷尼替丁50mg：輸注前30min靜脈注射。,目的,紫杉醇藥液配制,稀釋液的最終濃度為0.3-1.2mg/ml才能使用可用NS、5%GS配制輸液時，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）裝置，導管或器械。建議紫杉醇輸注液，應首先通過直徑不超過0.22微米的微孔濾膜過濾。,不良反應,過敏反應 ★發(fā)生率為39%，其中嚴重過敏反應發(fā)生率為2%。 ★表現為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。 ★發(fā)生在用藥后最初的10分鐘。,心血管系統

5、：★輸注紫杉醇過程中較常出現低血壓和心動過緩，大多數不需要任何治療。★嚴重的低血壓反應與嚴重的過敏反應相關，并需要治療。,不良反應,神經系統：★62%患者可感覺輕度四肢麻木（嚴重神經毒性發(fā)生率為6%）。★曾有文獻報道在滴注時發(fā)生癲癇大發(fā)作。,骨髓抑制：★主要劑量限制性毒性。★表現為劑量相關的中性粒細胞減少，有47%的患者出現嚴重的中性粒細胞減少，最低點一般出現在給藥后8-10天。90%出現貧血（血紅蛋白＜11g/dL），24

6、%出現嚴重貧血（血紅蛋白＜8g/dL）。,不良反應,關節(jié)/肌肉痛：★發(fā)生率為55%?！锊∪嗽谟盟幒?～3天會感到關節(jié)和肌肉疼痛，與所用 劑量相關。一般在幾天內恢復。★在給予G-CSF的病人肌肉痛會加重。,其他：★肝臟毒性：有ALT，AST和AKP升高。 ★胃腸道反應：惡心/嘔吐（59%）、腹瀉（43%）、黏膜炎（39%）。一般為輕和中度?！锩摪l(fā)：發(fā)生率為100%。,藥物相互作用,1. 同時給藥P4503A4酶抑制劑可

7、增加本藥血藥濃度。2. 順鉑可使紫杉醇的清除率降低約1/3，可引起嚴重的骨髓抑制（紫杉醇先用）。 3.與多柔比星合用，紫杉醇明顯降低阿霉素的清率，加重中性粒細胞減少和口腔炎（紫杉醇后用）。,1.適用于局部晚期或轉移性乳腺癌的治療。 2.適用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。3.聯合曲妥珠單抗，用于HER-2基因過度表達的轉移性乳腺癌患者的治療。,多西他賽,適應癥,,,目的 預防過敏

8、反應、減輕體液潴留。藥物 地塞米松 8mg po bid（d0，d1，d2 ，d3 ）,預處理,用法用量,用量：推薦劑量為75mg/m2滴注1h，每3周1次。 泰索帝（補充） ：1.多西他賽單一用藥的推薦劑量為100mg/m22.與曲妥珠單抗聯合用藥時多西他賽推薦劑量為100mg/m2，每3周1次，曲妥珠單抗每周1次。,藥代動力學,1. 三室模型 α，β，γ半衰期分別為 4min、36min、11.1h

9、2.多西他賽及其代謝產物主要從糞便排泄。經糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅少部分以原型排出。3.與血漿蛋白結合率為94%-97%。4.多西他賽CYP3A4同工酶代謝。,來源不同,紫杉醇來源于美國西部紫杉樹皮中分離得到多西紫杉醇來源于歐洲針葉為原料的半合成品紫杉醇分子量：853.9多西紫杉醇分子量：807.89,規(guī)格與輔料不同,紫杉醇 規(guī)格： 30mg/瓶。 輔料： 聚

10、氧乙基蓖麻油，無水乙醇。多西他賽 規(guī)格： 20mg/瓶。 輔料： 吐溫（聚山梨酯）80。,不良反應,1.體液潴留：患者可能發(fā)生重度體液潴留，應密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。2.骨髓抑制：中性粒細胞減少是最常見的不良反應而且通常較嚴重（最低點的中位時間為7天）。3.過敏反應：其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。,多西他賽特有不良反應,多西他賽所致水腫特點如下：①多見周圍性水腫和

11、體重增加，少見體腔積液；②具有可逆性，預后較好；③多療程用藥，累積劑量達400-500 mg/m2以上。④糖皮質激素可降低水腫發(fā)生率或使其緩解。為了預防液體潴留，一般在使用多西他賽前l(fā)d開始口服糖皮質激素。如地塞米松8 mg，2次／d。,與紫杉醇不同的骨髓抑制,★致白細胞的減少呈劑量依賴性而非時間依賴性。且可逆轉不蓄積。 ★一般給藥后7d達到最低點．12-15 d可基本恢復。,多西他賽特點,多西他賽的親和性為紫杉醇的2倍[4]

12、。體外試驗，多西他賽抗癌活性紫杉醇的10倍。多西他賽還具有較好的生物利用度、更高的細胞內濃度、更好的水溶性及優(yōu)異的抗癌廣譜性。,[4]Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Jour

13、nal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151,紫杉醇脂質體,【規(guī)格】 ：30mg 【商品名稱】：力撲素【通用名稱】：注射用紫杉醇脂質體,紫杉醇脂質體特點,★將紫杉醇的藥物包裹在由磷脂，膽固醇等組成的直徑為微米至納米級的脂質微粒中。★抗腫瘤的作用機理和適應癥與普通紫杉醇相同，但擴大治療窗口。,紫杉醇脂質體特點,★靶向劑型★增加療效★降低藥物毒性★減少藥物的消除速度★延長藥

14、物的作用時間★改變藥物的藥動學性質和組織分布,將紫杉醇的藥物包裹在由磷脂，膽固醇等組成的直徑為微米至納米級的脂質微粒中。,紫杉醇100mg人血白蛋白900mg人血白蛋白作為輔料起分散、穩(wěn)定顆粒、運載主藥作用。,白蛋白結合型紫杉醇,預處理： 無需預處理。,白蛋白結合型紫杉醇特點,1.白蛋白結合納米紫杉醇能更快離開血循環(huán)，分布到組織中，并且在組織中的藥物濃度較傳統紫杉醇注射液高。2.臨床多項研究提示：白蛋白結合型紫杉醇療效優(yōu)于溶劑型