臨床藥效學

1、第四章 臨床藥效學研究藥物對機體的作用、作用機制及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學，也著重探討藥物、機體以及環(huán)境等因素對藥效的影響。,第一節(jié) 藥物對機體的作用,藥理效應 pharmacological effect： 興奮 excitation 抑制 inhibition藥物作用選擇性 selectivity：,,藥物作用的兩重性,治療作用 therapeutic ef

2、fect 對因治療 etiological treatment 對癥治療 symptomatic treatment 補充治療 supplementary therapy 不良反應 adverse drug reaction, ADR 副作用、毒性反應、后遺效應、停藥反應 過敏反應、特異質反應、繼發(fā)反應,,一、量-效關系和量效曲線

3、定義：一定劑量范圍內，藥物藥效的強弱與藥物劑量的大小或濃度的高低呈一定關系。 量反應和 質反應,第2節(jié) 藥物作用的“量”的概念,1.最小有效量（minimal effective dose） 又稱閾劑量（threshold） 2.最大效應（maximal effect, Emax） 又稱效

4、能 (efficacy) 3.效價強度（potency）,,量反應量效曲線提供的藥效學參數(shù),1.半數(shù)有效量（median effective dose，ED50）2.半數(shù)中毒量（median toxic dose，TD50）3.半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50）4.治療指數(shù)（therapeutic index，TI）5.安全范圍(margin of safety): ED95 ~ LD5 6

5、.可靠安全系數(shù) (certain safety factor): CSF=LD1 /ED99,,質反應量效曲線提供的藥效學參數(shù),,,ED50,LD50,,,,,,效應曲線,毒性曲線,,,ED50,LD50,,,,,,,,,,,,A藥,B藥,,ED95,LD5,ED95,LD5,A藥與B藥治療指數(shù)(TI)相等，問哪藥更安全？,二、時效關系與時效曲線,在時效曲線圖上可以得到下列信息： 1.起效時間 2.最大效應時間 3.療效維持

6、時間 4.作用殘留時間,第3節(jié) 藥物特異性作用機制-受體學說,一、受體的基本概念：受體是一類存在于細胞膜、胞漿或細胞核內的功能蛋白質，具有識別和結合特異性配體、介導細胞信號轉導并產(chǎn)生生物學效應的特性。與受體特異性結合的物質稱為配體(ligand)。,靈敏性（sensitivity）對配體親和力高特異性（specificity）對配體識別能力強飽和性（saturability）數(shù)量有限，同類配體競爭可逆性（reversi

7、bility）與配體的復合物可解離多樣性（multiple-variation）亞型、分布,受體的特性,二、受體與藥物的相互作用及藥物分類,,藥物是否產(chǎn)生效應取決于： ①親和力：藥物與受體結合的能力 ②內在活性：藥物與受體結合后產(chǎn)生效應的能力根據(jù)親和力和內在活性的不同藥物分為：激動劑 拮抗劑 部分激動劑 反向激動劑反向激動劑：藥物與受體結合后引起受體構型變 化，激起與原來激動藥相反

8、的生理效應。,三、受體激動藥激活受體產(chǎn)生效應的過程,A.有的是影響細胞膜上的離子通道，使胞內相應離子的濃度發(fā)生改變； B.有的是通過與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上的某些酶，由此生成或釋出新的活性物質，進而影響胞內多種活性蛋白質的活性，繼續(xù)傳導信息； C.有的受體本身包含某種酶，受體激動后可直接激活這些酶而轉導信息； D.還有的是通過調節(jié)基因轉錄，影響特異活性蛋白質的生成；,1.受體拮抗藥 (1)競爭性拮抗藥 a. 閾

9、劑量增加 b. 曲線平行右移 c. 最大效應不變 (2)非競爭性拮抗藥 a. 閾劑量增加 b. 曲線不平行右移 c. 最大效應降低,四、受體拮抗藥和部分激動藥,激動藥,藥物的對數(shù)濃度,最大效應（%）,2．受體部分激動藥 臨床用藥時如將作用于同一機制或同一受體的二藥同用，則可能發(fā)生與此相類似的拮抗現(xiàn)象,五、受體的反向激動藥,β-腎上腺受體和苯二氮卓受體等，在一般情況下存在兩種狀態(tài)的構型：小部分處于易激活狀態(tài)(R*)大部分處于

10、非激活狀態(tài)(R),這類受體的三類配體物質,激動藥能與R*結合，除能激發(fā)生理效應外，還使R*的穩(wěn)定性增強，從而使動態(tài)平衡向R*方向移動；反向激動藥對R的親和力很高，與R結合后促使動態(tài)平衡向R方向移動，使R數(shù)目增多，而R*數(shù)目減少；實際起了拮抗藥的作用；拮抗藥則對R和R*的親和力相同，能同等拮抗激動藥和反向激動藥的作用。,六、儲備受體與沉默受體,激動藥與受體結合產(chǎn)生最大效應時，尚未占領的受體稱為儲備受體(spare receptors)

11、。激動藥占領的受體必須達到一定的閾值之后，才開始出現(xiàn)效應。閾值以下的被占領受體被稱為沉默受體(silent receptor)。,有些受體各有不同的亞型(如腎上腺素受體)，除去有針對該受體各亞型的選擇性激動藥和(或)拮抗藥之外，也有一些能同時作用于該受體各亞型的無選擇性的藥物。有時同一種藥物能和幾種不同的受體結合而引起效應。有時同一種受體可以為幾種不同的藥物所結合。,七、受體特異性的相對性,八、受體的調節(jié),受體脫敏：受體的敏感性下

12、降受體增敏：受體敏感性增加向下調節(jié)：受體數(shù)量減少向上調節(jié)：受體數(shù)量增加調節(jié)可以是該受體本身的配體所引發(fā)(叫做同種調節(jié))，也可能是其它受體的配體所引發(fā)(叫做異種調節(jié))。,1.受體的調節(jié)變化對藥效學的影響2.內源性配體對藥效學的影響3.協(xié)同和拮抗的新概念4.病人整體功能狀態(tài)的重要性,九、受體學說與臨床用藥,第4節(jié) 影響藥物作用的因素,一、藥物方面的因素二、機體方面的因素三、環(huán)境條件方面的因素,一、藥物方面的因素,1.給藥

13、方案：給藥劑量、給藥途徑、給藥時間及間隔時間、療程等。 2.藥物劑型： 3.制藥工藝：雜質 4.藥物相互作用烏梅、山楂可酸化尿液，增加阿司匹林在腎小管重吸收,二、機體方面的因素,1.年齡 2.性別3.營養(yǎng)狀態(tài)4.精神因素5.疾病因素6.遺傳因素、種族差異與種屬差異7.生物節(jié)律,不是小型大人小兒對藥物較敏感發(fā)育階段，易受藥物影響,老年的器官功能降低對藥物敏感性增高或降低,1. 年齡,性別對藥效學影響一般并

14、不明顯,女性的特殊生理時期：月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期長期口服避孕藥對藥物對藥物作用的影響,2. 性別,3.營養(yǎng)狀態(tài) 血漿蛋白含量低 嚴重營養(yǎng)不良者藥酶含量較少 應激功能，代償調節(jié)功能差4.精神因素,,5.疾病因素 (1)疾病對藥物體內過程的影響(2)疾病對機體對藥物反應性的影響6.遺傳因素、種族差異與種屬差異,在晝夜間的不同時間，機體對藥物的敏感性不同。早晨7點服用消炎痛其血藥峰值比其他時段高20%。下午7點服

15、用二價鐵制劑其吸收是上午7時的一倍。茶堿對小鼠的毒性，在夜間0－4點時最小，在白天12－16時最大； 大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/kg，14點給藥大鼠全部死亡，23－凌晨1點給藥則全部存活。,7.生物節(jié)律,三、其他方面的因素,,1、生活習慣 吸煙能誘導藥物代謝酶 乙醇可因影響藥酶(急性大量飲酒時抑制，慢性嗜酒者誘導)而干擾藥物作用。2、環(huán)境污染 環(huán)境空氣污染中的含鉛微粒、有機溶劑等也能影響藥