基礎(chǔ)藥理學(xué)-藥效學(xué)

1、第三章 藥物對(duì)機(jī)體的作用 ——藥效學(xué),主講：陳欲云 化學(xué)與制藥工程學(xué)院E-mail：chenyuyun@yeah.net,PHARMACOLOGY,第一節(jié) 藥物的基本作用第二節(jié) 受體理論和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié) 藥效學(xué)概述,,2024年3月20日3時(shí)2分,2,四川理工學(xué)院,藥物作用 與 藥理效應(yīng) （ drug action ） （pharmacolog

2、ical effect ） 腎上腺素 血壓上升 腎上腺素 激動(dòng)血管平滑肌?受體（作用） 血管平滑肌收縮 血壓上升 （效應(yīng)）,,,,,,,,第一節(jié)

3、 藥物的基本作用,2024年3月20日3時(shí)2分,3,四川理工學(xué)院,藥物作用的選擇性（selectivity） 選擇性 特異性 阿托品抗M受體作用 選擇性不高，副作用多,第一節(jié) 藥物的基本作用,2024年3月20日3時(shí)2分,4,四川理工學(xué)院,,,,口干,唾液分泌 ?,心率?,,解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制,,,解痙,內(nèi)臟平滑肌松弛,,阿

4、 托 品(Atropine),M受體阻斷,治療作用與副作用：,治療效果（Therapeutic effect）,,,,,,- ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.,對(duì)因治療（etiological treatment）,對(duì)癥治療（symptomatic treatment）,治療作用：藥物達(dá)

5、到防治效果的作用,,第一節(jié) 藥物的基本作用,2024年3月20日3時(shí)2分,6,四川理工學(xué)院,不良反應(yīng)（Adverse reaction）,定義:藥物應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)的不符合用藥目的并給病人帶來(lái)不適或痛苦的有害 反應(yīng)。藥源性疾?。╠rug induced disease）副作用（side reaction）選擇性低，治療劑量，固有作用，可預(yù)料，隨用藥目的而改變，例如：阿托品毒性（toxic reaction）

6、 用量大，可預(yù)知，應(yīng)避免,急性毒性 CNS、R 慢性毒性 肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌 特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突變,第一節(jié) 藥物的基本作用,2024年3月20日3時(shí)2分,7,四川理工學(xué)院,變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction） 特點(diǎn)： 免疫反應(yīng) 半抗原 與劑量無(wú)關(guān)

7、 與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān) 藥理性拮抗藥無(wú)效致敏物：藥物 代謝產(chǎn)物 雜質(zhì)繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction） 藥物的治療作用引起的不良后果。 后遺效應(yīng)（residual effect） 血藥閾濃度以下，殘存藥理效應(yīng) 短期；長(zhǎng)期 停藥反應(yīng)（withdrawal reaction） 突停，原有疾病

8、(癥狀）加劇,第一節(jié) 藥物的基本作用,2024年3月20日3時(shí)2分,8,四川理工學(xué)院,特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncratic reaction） 特點(diǎn)： 非免疫反應(yīng) 高敏體質(zhì),與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效,第一節(jié) 藥物的基本作用,2024年3月20日3時(shí)2分,9,四川理工學(xué)院,受體概念和特性：大分子物質(zhì) 胞膜、胞漿、細(xì)胞核極高的識(shí)別能力配體 a)

9、內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì) b)外源性高度選擇性飽和性可逆性 可解離，可置換,第二節(jié) 受體理論和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),2024年3月20日3時(shí)2分,10,四川理工學(xué)院,受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)： 藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，藥物與受體相互作用是可逆性的，被占領(lǐng)的受體數(shù)量增多時(shí)，藥物效應(yīng)會(huì)相應(yīng)增加，當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí)，藥物效應(yīng)達(dá)到最大值。藥物至少具備兩種特性,即親和力（affinity）和內(nèi)在活性（

10、intrinsic activity）才能引起生物效應(yīng)。,受體學(xué)說(shuō),第二節(jié) 受體理論和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),2024年3月20日3時(shí)2分,11,四川理工學(xué)院,2024年3月20日3時(shí)2分,12,四川理工學(xué)院,親和力 KD 平衡解離常數(shù) 藥物與受體親和力 有單位(濃度單位 mol/L) KD越大,藥物與受體親和力越小(反比) pD2 親和力指數(shù) (正

11、比) pD2 = -㏒KD,第二節(jié) 受體理論和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),2024年3月20日3時(shí)2分,13,四川理工學(xué)院,內(nèi)在活性 或稱效能 是指藥物激動(dòng)受體產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。 0 ≤ ?≤ 1,第二節(jié) 受體理論和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),2024年3月20日3時(shí)2分,14,四川理工學(xué)院,受體調(diào)節(jié),向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)，down regulation） 長(zhǎng)

12、期使用激動(dòng)劑可使受體數(shù)目減少，療效逐漸下降。向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)，up regulation） 長(zhǎng)期使用拮抗劑可出現(xiàn)受體數(shù)目增加，突然停藥可引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)為曾敏性增高。,第二節(jié) 受體理論和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),2024年3月20日3時(shí)2分,15,四川理工學(xué)院,,,,,,受體類型,,細(xì)胞膜受體（receptors on the cell surface） 位于靶細(xì)胞膜上。,根據(jù)受體在靶細(xì)胞上

13、存在的位置或分布分類,,胞質(zhì)受體（receptors in the cytoplasm） 位于靶細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)。,,,,胞核受體（receptors in the nucleus） 位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。,,第二節(jié) 受體理論和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),2024年3月20日3時(shí)2分,16,四川理工學(xué)院,,,,,,,,配體門控離子通道型受體（channel-linked receptor）

14、,,G蛋白偶聯(lián)型受體（G protein-linked receptor）,根據(jù)受體的結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制分類。,,,,酪氨酸激酶型受體（tyrosinekinase-linked type receptor）,,,DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)型受體（DNA transcription regulated ty

15、pe receptor） 也叫核受體,,受體類型,第二節(jié) 受體理論和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),2024年3月20日3時(shí)2分,17,四川理工學(xué)院,18,2024年3月20日3時(shí)2分,四川理工學(xué)院,配體門控離子通道型受體,第二節(jié) 受體理論和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),19,2024年3月20日3時(shí)2分,四川理工學(xué)院,G蛋白偶聯(lián)型受體,第二節(jié) 受體理論和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),第三節(jié) 藥效學(xué)概述,藥物作用機(jī)制 非特異性藥物作用

16、 特異性藥物作用,2024年3月20日3時(shí)2分,20,四川理工學(xué)院,作用于受體的藥物分類,激動(dòng)劑（agonist） 也稱完全激動(dòng)劑，有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)。 pD2（親和力參數(shù)）是指激動(dòng)劑達(dá)最大效應(yīng)一半時(shí)所需濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。 值越大，親和力越大。部分激動(dòng)劑（partial agoniste） 具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)。,,激動(dòng)劑和部分

17、激動(dòng)劑,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,2024年3月20日3時(shí)2分,21,四川理工學(xué)院,作用于受體的藥物分類,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（competitive antagonist） 具有較強(qiáng)親和力，無(wú)內(nèi)在活性 增加激動(dòng)劑的濃度可使產(chǎn)生的效應(yīng)達(dá)到單用激動(dòng)劑時(shí)水平 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的特點(diǎn)： 與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)相同受體 拮抗作用可逆 激動(dòng)劑量效曲線右移 激動(dòng)

18、劑Emax不變pA2（拮抗參數(shù)）：激動(dòng)劑與競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑合用時(shí)，激動(dòng)劑濃度加倍，其效應(yīng)曲線方能達(dá)到單用激動(dòng)劑的最大效應(yīng)，此時(shí)所需拮抗劑濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值。,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,2024年3月20日3時(shí)2分,22,四川理工學(xué)院,非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（non-competitive antagonist） 與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)不同受體，或競(jìng)爭(zhēng)相同受體，但與受體結(jié)合不可逆 激動(dòng)劑的最大效應(yīng)降低

19、 激動(dòng)劑的量效曲線右移,23,2024年3月20日3時(shí)2分,四川理工學(xué)院,作用于受體的藥物分類,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗,藥物的構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系,藥物的量效關(guān)系（dose-effect relationship） 在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度的高低成正比，亦與藥效的強(qiáng)弱有關(guān)。即血藥濃度改的與藥效的強(qiáng)弱有關(guān)。,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,2024年

20、3月20日3時(shí)2分,24,四川理工學(xué)院,The dose-effect curve of drug action,藥物的量效關(guān)系（dose-effect relationship）最小有效量（minimal effective dose）： 能引起藥理效應(yīng)的最小藥物劑量。極量(maximal dose)： 出現(xiàn)最大效應(yīng)（maximum effect，Emax）的藥物劑量。最小中毒量（minimal toxie d

21、ose） 出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量。常用量（治療量：therapeutic dose） 介于最小有效量與極量之間。,25,2024年3月20日3時(shí)2分,四川理工學(xué)院,藥物的構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,量反應(yīng)（graded response）,,,,,,,,,,,,,指最大效應(yīng)一半所用的藥物劑量,指產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)藥物劑量的差別,指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)。效強(qiáng)是指兩藥產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)各藥的用量 ——藥物的親和力

22、效能是指藥物的最大效應(yīng)—藥物的內(nèi)在活性,量反應(yīng),半數(shù)有效量（50% effective dose，ED50）,藥物強(qiáng)度或效價(jià)（potency）,藥物的效能（efficacy）,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,2024年3月20日3時(shí)2分,26,四川理工學(xué)院,27,2024年3月20日3時(shí)2分,四川理工學(xué)院,The analysis of the individual variability and potency of dose-effect c

23、urve of drug,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,不同利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度及最大效應(yīng),如 效價(jià)強(qiáng)度比較：氫氯噻嗪＞呋噻米， 但最大效能比較：氫氯噻嗪＜＜呋噻米。對(duì)重癥水腫患者選用呋噻米，可提高利尿效果。,量-效關(guān)系曲線的應(yīng)用意義,※評(píng)價(jià)藥物作用的強(qiáng)度，為臨床治療合理選擇藥物和確定劑量。 指標(biāo)：效價(jià)強(qiáng)度（效價(jià)）， Emax,,效價(jià)：臨床用藥的等效性指標(biāo)。效能：比較藥物的作用強(qiáng)度。,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,30,2024年3

24、月20日3時(shí)2分,四川理工學(xué)院,質(zhì)反應(yīng)頻數(shù)分布和累加量效曲線,質(zhì)反應(yīng),第三節(jié) 藥效學(xué)概述,,,,,,,,,質(zhì)反應(yīng)（qualitative response）,4. LD5/ED95,5.是指最大有效量和最小中毒量之間的距離。表示藥物安全性，安全范圍越大，藥物的毒性越小。,1.半數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的藥物劑量。,2.指引起半數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量,3. LD50/ED50此值用來(lái)估計(jì)藥物的安全性值越大藥物越安全,,質(zhì)反應(yīng),第三節(jié) 藥

25、效學(xué)概述,2024年3月20日3時(shí)2分,31,四川理工學(xué)院,安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 1. 治療指數(shù)（Therapeutic Index, TI） =LD50/ED50 2. 安全范圍 ED95 ~ LD5之間的距離 95%有效量 5%致死量,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,2024年3月20日3時(shí)2分,32,四川理工學(xué)院,2024年3月20日3時(shí)2分,33