抗帕金森 ppt課件

1、第十七章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥,是一組疾病的總稱。共同特征是慢性進行性中樞神經(jīng)組織退行性變性 。包括：帕金森病（Parkinson’s Disease,PD）-震顫麻痹阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease,AD）-原發(fā)性癡呆亨廷頓病（舞蹈?。℉untington disease,HD）肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS）,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病概述

2、,知識擴展,病因病機興奮毒性學說：興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸釋放激動AMPA、NMDA和mGLuR及通過膜去極化激活電壓依賴性鈣通道，使鈣大量內(nèi)流導致細胞鈣超載，導致神經(jīng)元選擇性損傷。細胞凋亡學說：特殊生長因子缺乏導致基因轉(zhuǎn)錄改變和凋亡蛋白激活誘發(fā)細胞凋亡。氧化應激學說：線粒體氧化磷酸化過程產(chǎn)生的氧自由基過多或清除氧自由基功能減退導致失衡，氧自由基攻擊關鍵酶、膜類脂和DNA，導致細胞死亡。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,帕金森病(Pa

3、rkinson’s disease, PD）又稱震顫麻痹（paralysis agitans）主要表現(xiàn)為進行性錐體外系功能障礙。,該病名稱的由來,1817年由英國醫(yī)生James Parkinson（1755-1824）在其發(fā)表的文章ESSAY ON THE SHAKING PALSY中描述的 。醫(yī)生對找不到明確病因的稱為原發(fā)性帕金森病，否則為繼發(fā)性帕金森綜合征（動脈硬化性、腦炎后遺癥性、化學藥物中毒性）。原發(fā)性PD好發(fā)于50～60

4、歲，男多于女。隨著社會老齡化，呈上升趨勢。,典型癥狀,靜止性震顫肌肉強直進行性運動徐緩：啟動緩慢，停止困難共濟失調(diào)此外尚有知覺、識別、記憶障礙、癡呆等。,按病因分類：,原發(fā)性：帕金森病繼發(fā)性：帕金森綜合癥血管源性（腔隙性腦梗塞、 動脈硬化、腦出血）腦炎后遺癥化學藥物毒物（氟桂嗪、奮乃靜、利血平、CO、甲醇等）代謝性（基底節(jié)鈣化、肝腦變性）腫瘤（基底節(jié)區(qū)腫瘤）,PD的病因和病機,多巴胺學說現(xiàn)認為帕金森病是因黑質(zhì)-紋狀

5、體多巴胺能神經(jīng)通路神經(jīng)元退行性變，導致紋狀體內(nèi)缺乏多巴胺所致。,黑質(zhì),紋狀體 尾狀核 殼核,,,,,1-DA能神經(jīng)元2-ACh能神經(jīng)元3-尾殼核神經(jīng)元4-脊髓前角運動神經(jīng)元,紋狀體,多巴胺學說：黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體，與紋狀體神經(jīng)元形成突觸，并釋放DA（抑制性遞質(zhì)）；同時紋狀體內(nèi)存在ACh能神經(jīng)元釋放ACh（興奮性遞質(zhì)）。正常時二者處于平衡，共同調(diào)節(jié)運動神經(jīng)功能。PD病患者黑質(zhì)病變，DA合成釋放減

6、少，使ACh能神經(jīng)功能相對增強，因此出現(xiàn)肌張力增高的癥狀。,,,,尾核,殼核,,,多巴胺受體,支持多巴胺學說的證據(jù),1. 死于PD的患者，紋狀體中DA含量僅為正常人的5% ～10%。2. 提高腦內(nèi)DA含量或應用DA受體激動劑，可顯著緩解PD癥狀。3. 耗竭中樞DA或阻斷DA-R，或用神經(jīng)毒素選擇性地破壞黑質(zhì)DA能神經(jīng)元，或長期使用DA受體拮抗藥，均能誘發(fā)本病。4. 膽堿受體阻斷藥可以緩解本病癥狀。,,1、外因作用-毒物接觸學說

7、 近年來認為PD與接觸一種1-甲-4-苯-四氫吡啶（MPTP）物質(zhì)有關，該物質(zhì)是有機合成中一種常用的化學原料。用這種物質(zhì)可復制出靈長類動物（猴）的震顫麻痹病理模型。,有關PD病因的研究進展（了解）,2、內(nèi)因變化 （氧化應激說）正常時，腦內(nèi)遞質(zhì)（DA、NA等）通過MAO氧化、脫胺產(chǎn)生的過氧化氫（H2O2）通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除。氧化應激時，DA多途徑氧化代謝，產(chǎn)生大量的H2O2和超氧陰離子，在黑質(zhì)部位Fe2+催化下生

8、成毒性更大的羥自由基。老年人這兩種酶的含量、活性減少（PD病人此二酶更少），無法清除自由基。自由基通過氧化神經(jīng)細胞膜類脂，破壞DA神經(jīng)元膜功能或直接破壞DNA，最終導致神經(jīng)元變性壞死。,有關PD病因的研究進展（了解）,,3、醫(yī)源性 PD病人長期大量應用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。,有關PD病因的研究進展（了解）,治療思路,1、根據(jù)多巴胺學說擬多巴胺藥物中樞膽堿受體阻斷藥2、根據(jù)氧化應激學說即采用MAO-B抑制劑和維生素

9、E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選方案，以保護神經(jīng)細胞，延緩PD病變進程；在病人病情許可的前題下，應盡量延緩使用左旋多巴的時間。 或者采用MAO-B抑制劑、VitE與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量3、其他：胚胎干細胞移植、基因治療等,治療PD的藥物分類,抗膽堿藥 （苯海索、苯扎托品）擬多巴胺類藥物多巴胺的前體藥 （左旋多巴）左旋多巴增效藥 AADC抑制藥 （卡比多巴）MAO-B抑制劑（司來吉蘭）COMT抑制藥

10、 (硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋) 多巴胺受體激動藥 (溴隱亭、培高利特、阿樸嗎啡）促多巴胺釋放藥 （金剛烷胺）,左旋多巴,【體內(nèi)過程】吸收：口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而迅速吸收，食物可影響吸收。進入中樞的量不到1%。代謝：99%在外周經(jīng)L-芳香族氨基酸脫羧酶脫羧后換化為DA，不能進入中樞，也是引起不良反應的主要原因。若與外周多巴脫羧酶抑制劑（卡比多巴）合用，可增效并減少不良反應，還可減少左旋多巴的用量。,【藥理作用及作用

11、機制】 L-dopa為DA的前體藥，本無藥理活性在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA后補充了紋狀體中DA的不足（被殘存的神經(jīng)元利用，或在細胞外轉(zhuǎn)化為多巴胺后進入突觸間隙）提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。,左旋多巴,【藥理作用及作用機制】1、治療PD廣泛用于各型PD，吩噻嗪類抗精神病藥所致帕金森綜合癥無效。特點：顯效慢，2-3周體征改善，1-6個月后療效最強，最初療效與療程有關，3~5年后療效下降（病程進展、受

12、體下調(diào)等有關），出現(xiàn)癥狀波動，最后發(fā)展為藥效消失。年輕、輕癥者療效好對肌肉僵直及運動困難療效較好，對肌肉震顫癥狀療效差，對癡呆癥狀無效。,左旋多巴,肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺（鱆胺)屬于偽遞質(zhì)，加重患者意識障礙。L-DA在腦內(nèi)可轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，取代偽遞質(zhì)，恢復正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。,2、肝昏迷催醒,左旋多巴,【早期不良反應】 多是由于L-D

13、OPA在外周生成DA所致。胃腸道反應——厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。是由于DA興奮延腦催吐化學感受區(qū)D2受體所致（多潘立酮對抗）。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反應可減輕。合用卡比多巴后減少。心血管反應——30%可出現(xiàn)體位性低血壓（DA擴張血管，反饋抑制NA釋放），表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟β1受體所致）。,左旋多巴,【長期不良反應】運動過多癥：不自主異常運動，如咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作，

14、發(fā)生率約40~80%，多在長期用藥后出現(xiàn)。原因是補充L-DOPA，過度興奮DA受體所致?？蛇m當減量。開-關現(xiàn)象：用藥超過3年，開時活動可正常，關時轉(zhuǎn)為全身性或肌強直性運動不能（PD癥狀加重），二者交替出現(xiàn)，與DA儲存能力下降有關?？珊嫌每ū榷喟?、司來吉蘭。精神障礙 ：出現(xiàn)失眠焦慮乃至幻覺妄想抑郁。其機制與DA過度興奮中腦-邊緣系統(tǒng)DA受體有關。用氯氮平控制（該藥無錐體外系作用）。,左旋多巴,【藥物相互作用】 以下藥物不能同左旋多巴

15、合用。維生素B6：是多巴脫羧酶的輔酶，可增強左旋多巴在外周轉(zhuǎn)化為DA，增加副作用?？咕癫∷帲海ǚ脏玎侯惡投□１筋悾┠芤鹚幵葱訮D，又能阻斷中樞多巴胺受體，能降低左旋多巴的療效，并引起錐體外系綜合征。 利血平：耗竭中樞多巴胺，使左旋多巴減效。,左旋多巴,1、氨基酸脫羧酶抑制藥 卡比多巴 和 芐絲肼 不易通過血腦屏障，抑制外周ADCC。單獨應用對PD無治療作用，主要與左旋多巴制成復方制劑使用。例如：心寧美（si

16、nemet ） 左旋多巴：卡比多巴=10:1（100mg:10mg）美多巴(Madopar） 左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg） 合用的優(yōu)點：提高左旋多巴療效（增效）,減少左旋多巴用量（70~80%） ；減少外周副作用；,左旋多巴增效藥,MAO-B 抑制劑司來吉蘭（selegline)人體的MAO分為A、B兩型。MAO-B主要位于中樞的黑質(zhì)-紋狀體，其功能就是降解DA

17、。本藥選擇性抑制中樞MAO-B，迅速透過血腦屏障，減少腦內(nèi)DA降解，使多巴胺濃度增加，作用延長。一般劑量對外周MAO-A無作用，不會產(chǎn)生高血壓危象。與L-Dopa合用能增加療效、減少用量和副作用，消除長期使用L-DA的開關反應。本品是抗氧化劑，抑制自由基的形成，保護DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展。但代謝產(chǎn)物苯丙胺可引起幻覺和焦慮。,左旋多巴增效藥,左旋多巴增效藥,COMT抑制藥硝替卡朋、托卡朋和恩他卡朋 L-DOPA代謝途徑有二，

18、可由COMT轉(zhuǎn)化成3-O-甲基多巴，與L-DOPA競爭，影響后者吸收和入腦。上述三種藥物抑制COMT，提高L-DOPA的生物利用度，增加腦內(nèi)含量。托卡朋唯一能同時抑制外周和中樞COMT?？砂l(fā)生嚴重肝損害,多巴胺受體激動藥,溴隱亭（溴麥角隱亭） 機制：D2類受體的強激動劑。小劑量首先激動垂體的D2受體，產(chǎn)生抑制催乳素和生長激素分泌作用。增大劑量可激動黑質(zhì)-紋狀體的D2受體，與L-DOPA合用可改善癥狀波動。培高利特（硫丙麥角

19、林） 機制：多巴胺D1、D2受體激動劑（D2>D1），作用比溴隱亭強10倍 ，延長開的時間,金剛烷胺 最初為抗病毒藥。后發(fā)現(xiàn)有抗PD作用。 機制：①促進黑質(zhì)—紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放DA。②抑制DA再攝取 ③直接激動DA受體④較弱的中樞抗膽堿作用。近年來發(fā)現(xiàn)與拮抗NMDA受體有關?？傮w表現(xiàn)為多巴胺受體激動藥的作用。 特點：對PD的肌肉強直、震顫、運動障礙緩解作用強，但不及左旋多巴。,促多巴胺能神經(jīng)遞

20、質(zhì)釋放藥,苯海索（安坦） 機制：中樞抗膽堿作用強，主要用于抗精神病藥引起的錐體外系癥狀（帕金森綜合癥）。 特點：①不能使用左旋多巴的病人可用。②抗震顫效果好③抗精神病藥引起的錐體外系綜合征有效。④也有部分外周抗膽堿作用，為阿托品的1/3~1/10，故副作用與阿托品相同。,中樞抗膽堿藥,第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥,老年癡呆癥,,原發(fā)性癡呆（Alzheimer’s disease, AD),血管性癡呆,表現(xiàn)為：記憶力、判斷

21、力、抽象思維能力漸進性喪失。發(fā)病機制：腦組織萎縮、海馬和前腦基底部神經(jīng)元缺失。病理變化：細胞外?-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)。,沉積斑塊與纖維纏結(jié),正常與萎縮大腦,淀粉樣蛋白沉積斑塊內(nèi)部,Τau蛋白與纖維纏結(jié),早期：學習記憶 思維能力,中期： 軀體感覺 語言和理解力,晚期： 廣泛退化,發(fā)病的進程,發(fā)病的機理,解剖基礎：海馬組織結(jié)構(gòu)的萎縮功能基礎：膽堿能神經(jīng)的興奮傳遞障礙、乙酰膽堿受體變性、神經(jīng)元數(shù)目

22、減少等。,治療策略,增加中樞膽堿能神經(jīng)功能膽堿酯酶抑制藥擬膽堿藥（膽堿受體激動藥）其他β-分泌酶抑制劑AD疫苗非甾體類抗炎藥雌激素神經(jīng)生長因子,膽堿酯酶抑制藥,他克林（tacrine)〖體內(nèi)過程〗口服注射均可，脂溶性高，分布廣，半衰期短，肝臟滅活〖藥理作用〗可逆性抑制劑，增加ACh含量發(fā)揮激動膽堿受體作用，對真性（中樞）和假性（血漿）膽堿酯酶均有抑制。也可直接激動膽堿受體，對M比對N親和力高，促進Ach釋放。還能增加

23、腦內(nèi)NMDA、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。目前最有效的治療AD藥物，能提高認知和自理能力?！疾涣挤磻礁味拘?。胃腸道反應。,膽堿酯酶抑制藥,多奈哌齊（donepezil )第二代可逆性酶抑制劑，半衰期長70h，對假性膽堿酯酶無效，對中樞選擇性高，用于輕中度病人，改善認知功能，用量小，毒性低，相對價廉。不良反應較輕。利凡斯的明（rivastigmine)二代。對大腦皮層與海馬的選擇性高，改善認知。加蘭他敏（galantamine)

24、二代。對組織內(nèi)AChE選擇性極高，有效率高，無肝毒性。石杉堿甲（huperzine A ,哈伯因）生物利用度高，強效可逆性抑制劑，還有擬膽堿活性，改善記憶功能和認知能力。老年記憶減退也可使用。美曲磷脂（敵百蟲）第一個AChE抑制藥，20世紀80年代用于AD，屬于前體藥。,M膽堿受體激動藥,占諾美林目前已知選擇性最高的M1受體激動劑，對皮質(zhì)和紋狀體選擇性高。明顯改善認知功能和行為能力?？诜菀滓鹞改c道反應和心血管問題。RU

25、35926 Milameline只對M受體有親和力，但無亞型選擇性，外周膽堿能反應少，提高認知能力和中樞膽堿活性。Sabcomedine相對M1選擇性激動劑，比對M2親和力高100倍，能逆轉(zhuǎn)認知缺陷。不良反應少且輕微。,NMDA受體非競爭性拮抗藥,美金剛（memantine)第一個用于晚期AD治療的藥物，有使用依賴性。即當谷氨酸病理性釋放時，該藥可拮抗其神經(jīng)毒性作用，當谷氨酸釋放過少時，又可改善必須的谷氨酸傳遞行為。顯著改善血

26、管性癡呆患者的認知能力。中重度 AD的動作能力認知障礙和社會行為都得到顯著改善。,靜止震顫 由于伸肌、屈肌接連發(fā)生規(guī)律的收縮與松弛而引起。多由一側(cè)上肢的手指開始，形成所謂‘搓丸樣”動作，然后向同側(cè)下肢及對側(cè)擴展，最后舌頭和口唇、下頷及頭部均可出現(xiàn)震顫。早期僅出現(xiàn)于安靜不活動時，做主動運動時可減輕或停止。晚期則可出現(xiàn)在任何狀態(tài)下，只有睡眠或麻醉中方能停止。,,肌肉強直 屈肌、伸肌的肌張力都增高。鉛管樣強直齒輪樣強直特殊

27、姿式：關節(jié)略屈曲，包括頭向前傾，身體俯屈，上臂內(nèi)收，肘關節(jié)屈曲，腕關節(jié)伸直，手指內(nèi)收等。嚴重的病人（特別是腦炎后遺癥）腰部前屈，下頜幾乎可觸到胸部。,,運動障礙,寫字過小征 書寫文字越寫越小、彎彎曲曲慌張步態(tài) 早期，走路時拖拉，隨病情進展步伐逐漸變小變慢，起步困難，但一邁步后即以極小的步伐前沖，越走越快，不能及時停步或轉(zhuǎn)彎。面具臉 面肌運動少，面部無表情、不眨眼，雙目凝視，類似面具。日常生活自理困難 吞咽困難,,共濟失調(diào)

28、,是指肌力正常的情況下運動的協(xié)調(diào)障礙。肢體隨意運動的幅度及協(xié)調(diào)發(fā)生紊亂，以及不能維持軀體姿勢和平衡。但不包括肢體輕度癱瘓時出現(xiàn)的協(xié)調(diào)障礙、眼肌麻痹所致的隨意運動偏斜，視覺障礙所致的隨意運動困難以及大腦病變引起的失用癥。,,錐體外系主要環(huán)路：1）皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路。2）蒼白球-底丘腦環(huán)路。3）黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路。4）蒼白球-丘腦-紋狀體環(huán)路。    錐體外系的主要生理功能：1）為錐體系的