藥物性肝病

1、藥物性肝病Drug Induced Liver Disease,,一、定義,藥物性肝病(drug induced liver disease，DILD)是指由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞損害?？梢园l(fā)生在原來沒有肝臟疾病的人群或以往就有肝臟疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生不同程度的肝細胞損害。,二、概述,肝臟是人體最重要的代謝器官,是萬物分解代謝的場所，特別是當藥物經(jīng)消化道門靜脈時，對肝臟的影響最為嚴重。很多臨床常用藥物如抗生素、

2、解熱鎮(zhèn)痛類、抗結(jié)核藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)用藥、激素類藥物、抗腫瘤藥物等等，一旦用藥過大或用藥時間過長，就會對肝臟造成蓄積中毒。尤其是不合理的聯(lián)合用藥，對肝臟的毒性就會更大。,,據(jù)統(tǒng)計,藥物性肝損害占所有黃疸住院病人總數(shù)的2%~5%，占成人肝炎的10%，20%~30%的暴發(fā)性肝功能衰竭與藥物有關(guān)，其病死率可高達50%以上。有報道34例老年患者中，致肝損害的藥物以口服降糖藥最多，占38.24%；其次為抗結(jié)核藥，占20.5

3、9%；抗生素類占11.77%；非甾體類抗炎藥占8.82%；抗腫瘤藥占8.82%；中藥和制酸劑各占2.94%。,三、肝臟對藥物的代謝,肝細胞對有潛在毒性的藥物及其代謝產(chǎn)物的代謝作用分為第I相反應(yīng)和第II相反應(yīng)。第I相反應(yīng)也稱為藥物降解，與微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)密切相關(guān)，包括氧化、還原和水解反應(yīng)，這些反應(yīng)主要在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進行。,,肝細胞微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng),又稱依賴于細胞色素P450的單氧化酶系統(tǒng)(cytochromeP450-

4、dependent monooxygenases system),是一種多酶電子傳遞系統(tǒng)，是體內(nèi)重要的氧化-還原酶系，可以催化多種的內(nèi)源性物質(zhì)如脂肪酸、膽固醇、膽汁酸及類固醇激素和外源性物質(zhì)進入體內(nèi)的藥物代謝。,,第II相反應(yīng)又稱結(jié)合反應(yīng)。由于第II相反應(yīng)生成的某些產(chǎn)物水溶性差，需在特異酶的催化下分別與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子極性物質(zhì)結(jié)合，被結(jié)合分子因其分子中增加了某些極性集團，因而水溶性增加，或因甲基化、乙?；淖兞朔?/p>

5、應(yīng)性，最終被排出體外。,四、發(fā)病機制,藥物性肝病分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩種。前者主要是藥物的直接毒性作用所致。近年來，隨著對藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測更加嚴密等，臨床上比例下降。,,不可預(yù)測性藥物性肝損害其發(fā)生機制可分為代謝異常和過敏性反應(yīng)兩類，分別由代謝特異體質(zhì)（Metabolic Idiosyncrasy）和過敏特意體質(zhì)（Hypersensitive Idiosyncrasy）引起。,,（一）、與細胞色素酶450系統(tǒng)相關(guān)的藥物性肝損害

6、機制。,,與細胞色素酶450催化活性相關(guān)毒性的產(chǎn)生機制主要有3方面：(1)由于種種原因?qū)е录毎孛?50活性降低或消失。那些正常情況下經(jīng)過CYP450酶催化后失活的藥物勢必在體內(nèi)過量蓄積形成中毒。藥物本身對CYP450的抑制是產(chǎn)生這類中毒的最常見因素。,,(2)細胞色素酶450激活產(chǎn)生的親電子和自由基代謝物對細胞膜和其它細胞組分有化學(xué)毒性。(3)產(chǎn)生的中間代謝物與多種蛋質(zhì)結(jié)合后產(chǎn)生加合物抗體，或直接誘發(fā)DNA突變。,,第2相反應(yīng)

7、是與一些極性更強物質(zhì)，如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等結(jié)合，使其成為溶解度增加、毒性降低及活性降低的產(chǎn)物，能通過膽汁或尿排出體外。,,藥物本身含有的及其經(jīng)過細胞色素酶450代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基和氧基等有害活性物質(zhì)，通過與還原性谷胱甘肽(GSH)結(jié)合而解毒，并不產(chǎn)生肝損傷。如多種原因可導(dǎo)致這些有毒活性物質(zhì)的產(chǎn)生超過了肝內(nèi)代償水平，即可發(fā)生中毒性肝細胞壞死。,主要有害活性物質(zhì)的致病機制：,（1）、親電子基藥物被細胞

8、色素450氧化產(chǎn)生的親電子基與肝細胞的大分子蛋白質(zhì)巰基(半胱氨酸)部位共價結(jié)合。親電子物質(zhì)還可與分子共價結(jié)合，導(dǎo)致?lián)p傷，激活癌基因，可導(dǎo)致細胞的癌變這種機制是他莫昔芬及黃霉素致癌的原因。,,（2）、自由基藥物經(jīng)細胞色素450氧化還原所形成的不成對電子代謝物稱為自由基。這種代謝產(chǎn)物主要影響肝細胞內(nèi)的膜系統(tǒng),可以使肝細胞膜和細胞器膜的不飽和脂肪酸過氧化,改變膜的流動性與通透性,使膜的Ca2+--ATP酶失活,胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增高,破

9、壞細胞骨架,激活磷脂酶,并使氨基酸功能基因受損,核酸轉(zhuǎn)化和突變,使肝細胞死亡。,,此外,其它代謝物產(chǎn)物也可與大分子結(jié)合而導(dǎo)致肝損害。如抗結(jié)核藥物異煙肼即在肝內(nèi)經(jīng)乙?；纸鉃楫悷熕岷鸵阴ｋ?后者與肝細胞的大分子發(fā)生共價結(jié)合而造成肝臟損害;,,異煙肼、利福平、對氨基水楊酸納在肝內(nèi)代謝時均需乙?；D(zhuǎn)移酶,代謝形成酰胺化合物,彼此可能存在酶的競爭,如對氨基水楊酸鈉可降低異煙肼乙?；俣?增加異煙肼的肝臟毒性;利福平是肝微粒體酶誘導(dǎo)劑,可增加

10、其活性,加快異煙肼代謝,增加異煙肼的毒性.,,（3）、氧自由基 某些藥物在氧化還原循環(huán)中形成氧自由基也具有肝毒性。毒性代謝產(chǎn)物損傷線粒體蛋白,則抑制脂肪酸氧化和合成,引起肝細胞脂肪變性。如呋喃坦啶和阿霉素的代謝物作用后產(chǎn)生超氧離子,造成脂質(zhì)過氧化和巰基氧化而致肝損害。,,總之,無論是親電子基、自由基或氧自由基,其肝毒性作用的最終通道均是破壞膜的完整性和膜的Ca2+--ATP酶系,使細胞內(nèi)外環(huán)境Ca2+穩(wěn)定狀態(tài)遭破壞,最終導(dǎo)致肝細胞死

11、亡。,（二）、藥物性肝損害的免疫發(fā)病機制,當前最盛行的是半抗原學(xué)說,其內(nèi)容是藥物或者更多的時候是藥物的活性代謝產(chǎn)物,結(jié)合內(nèi)源性蛋白質(zhì)形成免疫結(jié)合物從而引起細胞或抗體介導(dǎo)的病理反應(yīng)。另一個是結(jié)合這一學(xué)說,大部分人能耐受免疫介導(dǎo)的藥物性肝病。當機體的耐受機制被破壞時,這些反應(yīng)就發(fā)生。,,與藥物的直接毒性肝損害相比,免疫機制介導(dǎo)的肝損害有以下特點:(1)不可預(yù)測性;(2)僅發(fā)生在某些人或人群(特異體質(zhì))或有家族集聚現(xiàn)象;(3)與用藥劑

12、量和療程無關(guān);(4)在實驗動物模型上常無法復(fù)制;(5)具有免疫異常的指征;(6)可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)；,,以下幾點支持藥物免疫反應(yīng)可致肝病:(1)服藥開始后5~90d及離最后一次用藥15d之內(nèi)出現(xiàn)肝功能障礙;(2)首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸;(3)發(fā)病初期血嗜酸性粒細胞升高(達6%上);(4）藥物敏感試驗為陽性,血清中有自身抗體,（三）藥物性膽汁淤積的機制,藥物所致的淤膽主要在肝細胞水平的膽汁流障礙。

13、近年研究發(fā)現(xiàn),藥物影響膽汁分泌主要在以下環(huán)節(jié):干擾膽汁酸的攝取,干擾膽汁酸的肝內(nèi)轉(zhuǎn)運,干擾毛細膽管的膽汁分泌,干擾毛細膽管的骨架結(jié)構(gòu)。,,皮質(zhì)類固醇、避孕藥、氯丙嗪等可干擾膽汁酸代謝C-17烷化類固醇、口服避孕藥破壞毛細膽管膜結(jié)構(gòu)的完整性。經(jīng)肝動脈泵給藥的5-氟脫氧尿嘧啶核苷則可廣泛損傷膽小管和膽管。上述藥物均可引起膽汁淤積。,（四）、 人體對藥物反應(yīng)的個體差異,1、個體對藥物的反應(yīng)受多種獲得性因素的影響年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)(低蛋

14、白飲食降低細胞色素450的活性和數(shù)量,而高蛋白飲食增加450系統(tǒng)的活性)。懷孕、慢性酒精濫用、內(nèi)分泌功能(甲狀腺功能亢進能增加幾種藥物的代謝,而甲狀腺功能減退可抵制之)、個體自身合并的肝臟疾病或肝外疾病等。女性對藥物敏感性高于男性,藥物性肝病女性多見。,,2. 450酶的基因的遺傳變異在藥物性肝病中起重要作用450酶基因不僅表現(xiàn)在分類上的家族、亞家族和個體酶的多樣性,藥物代謝450酶基因的遺傳多態(tài)性具有明顯的種族和地域差異。,五、臨

15、床表現(xiàn),1.用藥1－4周出現(xiàn)肝細胞損害和（或）膽汁淤積表現(xiàn)：如乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、黃疸等。發(fā)病初期可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。2.肝外表現(xiàn)：部分患者可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、皮損、腎炎或其他臟器受損癥狀。3.體征 黃疸見于膽汁淤積機干細胞受損明顯者。常有 肝臟腫大及壓痛；,六、實驗室檢查,1.肝功能試驗：血清膽紅素不同程度升高，血清轉(zhuǎn)氨酶升高，重者凝血酶原時間延長，ICG滯留。2.血常規(guī)：部分患者外周血嗜酸性粒細胞增多。3

16、.病毒性肝炎血清標記陰性。4.過敏型患者部分出現(xiàn)巨噬細胞移動抑制試驗或淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗陽性。,七、診斷,長期以來，藥物性肝損害不能明確被區(qū)分，經(jīng)常漏診、誤診。診斷標準：1993年改良的Danan評分表，1997年Maria等在《Hepatology》發(fā)表了了改良的新診斷標準。2004年日本消化會議周（DDW）提出了新的診斷標準，,,藥物性肝損害診斷標準（2004，DDW，Japan）從以下幾個方面進行訂立（對肝損害的最后判斷：≤2可