高興林gold解讀及霧化吸入激素在aecopd中的應(yīng)用

1、2011GOLD解讀及霧化吸入糖皮質(zhì)激素在AECOPD中的應(yīng)用,,COPD的患病率,全球范圍 4-10%1亞太地區(qū) 6.3%2中國(40歲及以上人群) 8.2%3,1.Halbert RJ et al. Chest 2003,123:1684-1692 2.Chan-Yeung et al. Int J Tuberc Lung Dis 2004. 3. Nansha

2、n Zhong et al. AJRCCM 2007 in press,中國約有3000萬 COPD患者,COPD是中國主要致死性疾病,中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒2006.,,,,,COPD: clinical course,A continuous disability attributed to decline in lung function?,在中國，COPD存在嚴(yán)重診斷和治療不足,40%35%30%25%20

3、%15%10%5%0%,,,,,,,,,,,,,,,,35.1,35.3,6.5,,占COPD患者百分比,曾被確診為COPD,無癥狀,經(jīng)肺功能測(cè)試診斷,在調(diào)查中所有被診斷為COPD患者中，僅有35.1%的患者以往曾被確診為COPD，提示COPD被嚴(yán)重診斷不足。,Zhong et al. AJRCCM 2007;176:753-760,,即使病情相對(duì)較輕的II期患者，也有47.4%至少具有一種呼吸癥狀，提示COPD治療不足。,總體

4、 I期 II期 III期 IV期,至少存在一種呼吸癥狀的患者比例（%）,呼吸癥狀：咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難。,,中國COPD患者住院次數(shù),過去12個(gè)月內(nèi)因COPD住院治療的次數(shù),Confronting COPD in China, Data on file,,43％患者至少有1次住院治療,中國COPD患者生活質(zhì)量遠(yuǎn)差于健康人,注：患者得分越高，其生活質(zhì)量越差,

5、Confronting COPD in China, Data on file,SGRQ得分,從現(xiàn)狀到未來——如何縮小中國COPD控制現(xiàn)狀與GOLD管理目標(biāo)的差距？,中國COPD控制現(xiàn)狀相當(dāng)多的患者存在呼吸癥狀疾病進(jìn)展至重度及極重度的比例較高近半數(shù)患者因急性加重住院治療COPD成為導(dǎo)致患者生活質(zhì)量喪失的主要疾病COPD是中國主要致死性疾病,如何改善此現(xiàn)狀？提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)早期診斷和及早治療合理評(píng)估治療的反應(yīng)以癥狀改善

6、和減少急性加重為主要臨床指標(biāo)改善COPD管理現(xiàn)狀積極推廣GOLD指南重視穩(wěn)定期的長期規(guī)范治療,,,定義與概述診斷與評(píng)估 治療的選擇穩(wěn)定期 COPD的處理COPD急性加重的處理并發(fā)癥的防治,GOLD 2011,,GOLD2011： COPD是一種常見的可以預(yù)防和可以治療的疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度

7、。,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P2,GOLD2006： COPD是一種可預(yù)防和可治療的疾病，有一些明顯的肺外作用（即全身效應(yīng)），這些肺外作用可能導(dǎo)致患者病情加重。COPD肺部表現(xiàn)的特征是氣流受限，這種氣流受限不完全可逆。氣流受

8、限通常呈進(jìn)行性加重，與肺臟對(duì)有害顆?；驓怏w產(chǎn)生異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。,COPD定義,,穩(wěn)定期COPD的評(píng)估與分組,危險(xiǎn)因素(GOLD氣流受限分級(jí)),,(A),(B),(D),(C),1,2,3,4,0,1,≥2,危險(xiǎn)因素(每年急性加重次數(shù)),mMRC 0-1 mMRC ≥2CAT<10 CAT ≥ 10,

9、癥狀評(píng)估(mMRC或CAT評(píng)分),GOLD 2011,穩(wěn)定期COPD的分組和治療推薦,GOLD 2011,肺部疾病功能性損傷：,COPD急性加重期定義,COPD急性加重的嚴(yán)重危害,Wedzicha JA, Seemungal TA.Lancet. 2007 Sep 1;370(9589):786-96.,細(xì)菌,病毒,污染,作用,COPD氣道發(fā)炎,氣流受限,支氣管收縮,氣道發(fā)炎加劇,動(dòng)態(tài)性過度充氣,癥狀加重,心血管并發(fā)癥,全身炎癥,,,

10、,,,,,,,,,,COPD急性加重的后果,一項(xiàng)隨訪超過5年的前瞻性、隊(duì)列研究，共納入304例男性COPD患者，評(píng)估患者住院治療的急性加重次數(shù),COPD反復(fù)急性加重降低生存可能性,Soler-Cataluña JJ et al. Thorax, 2005;64:925-31,,,,FEV1 (L),,,,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,,,,,,0,1,2,3,4,,,,,,,,,,頻繁急性發(fā)作非頻繁急性發(fā)

11、作,,,年,109例COPD患者為期4年研究，急性發(fā)作對(duì)肺功能的影響平均 FEV1 = 1.00 L頻發(fā)加重，每年下將4.22%非頻發(fā)加重，每年下降 3.59%,AECOPD頻發(fā)嚴(yán)重?fù)p害患者肺功能,Donaldson GC et al. Thorax .2002;57:847-852,治療目標(biāo),使當(dāng)前急性加重的危害最小化 預(yù)防今后COPD病情進(jìn)展,治療方法,藥物治療：支氣管擴(kuò)張劑：短效支氣管擴(kuò)張劑 （證據(jù)C）甲基黃嘌呤

12、（證據(jù)B）糖皮質(zhì)激素（證據(jù)A） 抗生素（證據(jù)B） 呼吸支持：控制性氧療(證據(jù)A)機(jī)械系通氣（證據(jù)A）（非創(chuàng)傷性）（創(chuàng)傷性）,肺部疾病功能性損傷：,糖皮質(zhì)激素,改善肺功能 (FEV1) 和動(dòng)脈血氧不足(PaO2) (證據(jù)A)可降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善肺功能并縮短住院時(shí)間 建議口服潑尼松治療 30-40mg/d,使用10-14d(由7-10d,改為10-14d),Gunen H et al. Current Opin

13、ion in Pulmonary Medicine 2009,15:133–137,,糖皮質(zhì)激素,全身性激素和吸入激素比較：全身性激素對(duì)肺以外的器官也會(huì)有顯著的副作用；吸入激素全身性生物利用度幾乎為零 。吸入激素在1小時(shí)內(nèi)起效，數(shù)小時(shí)后作用最大 。,Gunen H et al. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133–137,全身激素治療→霧化吸入激素治療,采用糖皮質(zhì)激素

14、治療AECOPD，可以縮短康復(fù)時(shí)間，提高肺功能（FEV1）和改善低氧血癥(PaO2) 。但全身用藥的不良反應(yīng)較常見。,霧化吸入激素是治療AECOPD有效、安全的方法。其療效與全身用藥相近，可替代全身激素治療或減少全身激素的劑量；并顯著減輕全身用糖皮質(zhì)激素的眾多不良反應(yīng)。,療效相當(dāng)，安全性更佳！,,霧化吸入糖皮質(zhì)激素的優(yōu)勢(shì),霧化吸入糖皮質(zhì)激素作用迅速，安全性高效 使其成為治療AECOPD的理想選擇,直接

15、進(jìn)入 支氣管和肺部,減少了全身藥物的用量,使用安全可靠,迅速發(fā)揮作用,副作用小,無需特殊吸入技巧,,,,,,,霧化吸入糖皮質(zhì)激素,布地奈德特殊的分子結(jié)構(gòu)奠定了藥理學(xué)基礎(chǔ),,,,,,高氣道選擇性全身效應(yīng)低,,,,,,,,長效抗炎,16α/17α位親脂性乙酰基團(tuán),C21位游離羥基,高受體親和力高氣道滯留率,肝臟首過滅活作用強(qiáng),獨(dú)特的酯化作用，延長在氣道的滯留時(shí)間,Brattsand R. et al., Clin The

16、r, 2003, 25(Suppl C):C28-C41,布地奈德是唯一霧化糖皮質(zhì)激素,GOLD 推薦霧化吸入布地奈德可以替代口服糖皮質(zhì)激素1循證醫(yī)學(xué)支持，霧化吸入糖皮質(zhì)激素和全身性激素一樣，能有效減少急性加重, 減緩肺功能的下降2,1.GOLD 20112.Yang IA,et al.Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD002991.,,全身激素治療的主要不良反應(yīng),代謝

17、：肥胖、糖代謝紊亂循環(huán)系統(tǒng)：高血壓眼：白內(nèi)障和青光眼皮膚：痤瘡、多毛、紫紋、色素沉著內(nèi)分泌系統(tǒng)：庫欣綜合征、抑制HPA軸,骨：骨質(zhì)疏松和骨折性功能異常易發(fā)感染失眠精神癥狀電解質(zhì)紊亂,霧化吸入激素是否可替代全身激素治療AECOPD？,如何權(quán)衡激素治療AECOPD的利弊？,,Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.,研究分組（n＝159）:,霧化吸入激素治療AECOP

18、D——與靜脈用潑尼松龍比較,霧化吸入激素治療AECOPD——與靜脈用潑尼松龍比較,Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.,組2與組3比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組2、組3與組1比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,霧化吸入糖皮質(zhì)激素有效治療COPD急性加重,Eur Respir J 2007; 29: 660–667,一項(xiàng)為期10天包括159例COPD急性加重患者的隨機(jī)、對(duì)照研究，比較了標(biāo)準(zhǔn)支氣管擴(kuò)張

19、劑治療聯(lián)合霧化吸入布地奈德或全身激素治療的療效。,*,*與支氣管擴(kuò)張劑組相比P=0.004,糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)制——經(jīng)典途經(jīng)、非經(jīng)典途徑,細(xì)胞外,細(xì)胞質(zhì),皮質(zhì)類固醇,延遲反應(yīng)（基因/經(jīng)典途徑）,快速反應(yīng)（非基因/非經(jīng)典途徑）,蛋白質(zhì)合成,E,C,mGR,Hsp90,D,cGR,mRNA,DNA,A,B,LBD,DBD,LBD,DBD,RE,NF-κBAP-1,細(xì)胞核,G. Horvath et al. Inhaled cortic

20、osteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma.Eur Respir J 2006; 27: 172–187,劉曉鳴，盧思廣.糖皮質(zhì)激素膜受體的研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊(cè).2004；31（4）：221-223Buttgereit F et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages

21、and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61;718-7223.Buttgereit F et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002;67: 529

22、-534,高劑量激素才可能啟動(dòng)非經(jīng)典途徑，快速起效,,全身用激素與霧化吸入激素等效劑量換算,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究隨機(jī)分組和給藥方案*研究結(jié)果：靜脈用激素和霧化吸入激素均能顯著改善患者的肺功能，且兩者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.,*該研究比較了靜脈用激素和霧化吸入激素的治療44例AECOPD患者的療效,霧化吸入布地奈德8mg/d≈靜脈應(yīng)用潑尼松龍40mg

23、/d,霧化吸入激素治療AECOPD的研究,BUD 4mg/d（2mg bid 霧化吸入）vs 口服潑尼松龍 30mg/d（30mg qd po） ——Morice AH et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics.1996,60,675-678.BUD 8mg/d（2mg q6h 霧化吸入）vs 口服潑尼松龍 60mg/d（30mg q12h po）

24、 ——Maltais et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703.BUD 8mg/d（4mg bid 霧化吸入） vs 靜脈潑尼松龍 40mg/d（40mg iv qd） ——Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.BUD 6mg/d（1500ug qid 霧化吸入） vs 靜脈潑尼松龍 4

25、0mg/d（40mg iv qd） ——Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.,多項(xiàng)臨床研究表明霧化吸入布地奈德 8mg ≈全身潑尼松龍40mg,布地奈德8mg霧化吸入可以替代全身激素治療,,?,Higenbottam TW,et al. Eur J Clin Res 1994;5: 1–10.,霧化吸入糖皮質(zhì)激素可減少口服激素用量,霧化吸入糖皮質(zhì)激素治

26、療COPD急性加重安全性更好,Eur Respir J 2007; 29: 660–667,一項(xiàng)為期10天包括159例COPD急性加重患者的隨機(jī)、對(duì)照研究，比較了標(biāo)準(zhǔn)支氣管擴(kuò)張劑治療聯(lián)合霧化吸入布地奈德或全身激素治療的療效。,*,*,*與其余兩組相比，P<0.05,霧化吸入常規(guī)劑量及低劑量布地奈德均不影響AECOPD患者血糖水平,入院第7天和第10天潑尼松龍組血糖明顯升高（P<0.05），而BUD 1mg組、BUD 2mg

27、組和對(duì)照組血糖變化不大，且呈逐漸下降趨勢(shì),錢朝霞，何艷，方陳等.不同劑量布地奈德霧化吸入和潑尼松龍靜脈用藥治療AECOPD的對(duì)比研究.臨床肺科雜志.2010；15（4）：488-490,布地奈德不增加糖尿病/高血糖風(fēng)險(xiǎn),Cox 相對(duì)危險(xiǎn)回歸模型分析糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或者高血糖相關(guān)不良事件(AE)和嚴(yán)重不良事件(SAE),Paul O´Byrne etc. Abstract of ERS 2011,布地奈德不增加糖尿病/高血糖風(fēng)

28、險(xiǎn),主要研究數(shù)據(jù),糖尿病或高血糖相關(guān)AEs比較,糖尿病或高血糖相關(guān)SAEs比較,補(bǔ)充研究數(shù)據(jù)：整體患者群中糖尿病或高血糖相關(guān)AEs 和 SAEs發(fā)生率分別為0.19% 和 0.03%，和主要研究數(shù)據(jù)中的安慰劑組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在更高劑量的布地奈德使用患者中也并沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的增加。,發(fā)生率（%）,發(fā)生率（%）,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) (HR) 0.98 [95% CI: 0.38–2.50] p=0.96,Paul O´Byrne

29、 etc. Abstract of ERS 2011,與全身激素相比，布地奈德安全性高,陳怡等.臨床急診雜志.2007,8(4):201-202,研究入選96例AECOPD患者，隨機(jī)分組：48例患者接受普米克令舒4 mg霧化吸入，每天2次，共10d；48例患者接受靜脈甲強(qiáng)龍40mg，每天3次，共3d，后改為每天1次共7d。,AECOPD處理流程,給予或增加支氣管舒張劑，并考慮應(yīng)用抗生素,數(shù)小時(shí)內(nèi)進(jìn)行評(píng)估,病情沒有緩解或改善,癥狀、體征緩

30、解或改善,繼續(xù)治療，如有可能，藥物減量,考慮長期藥物治療,加用口服糖皮質(zhì)激素,數(shù)小時(shí)內(nèi)再評(píng)估,癥狀、體征繼續(xù)惡化,住院治療,院外治療,,,,,,,,,,GOLD 2011,AECOPD處理方案,根據(jù)癥狀、血?dú)?、X線胸片等評(píng)估病情的嚴(yán)重程度,控制性氧療并于30-60分鐘后復(fù)查血?dú)?應(yīng)用支氣管舒張劑,加用口服或靜脈糖皮質(zhì)激素,考慮使用抗生素（口服或靜脈）：當(dāng)有細(xì)菌感染的臨床表現(xiàn)時(shí),整個(gè)治療過程中應(yīng)注意---監(jiān)測(cè)液體平衡和營養(yǎng)狀況---考

31、慮使用皮下肝素注射---識(shí)別和處理相關(guān)的疾病（如心力衰竭、心律失常）---對(duì)患者情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè),考慮應(yīng)用無創(chuàng)機(jī)械通氣,急診或住院的治療方案,酸中毒的患者,非酸中毒的患者,霧化吸入激素治療可替代全身激素,霧化吸入激素替代或部分替代全身激素,,,GOLD 2011,小　結(jié),糖皮質(zhì)激素是COPD急性加重的重要治療藥物之一霧化吸入布地奈德可以部份替代全身性激素治療COPD急性加重霧化吸入布地奈德的安全性好，減少激素不良反應(yīng)。,T