第五章藥物化學(xué)

1、,第五章 消化系統(tǒng)藥物Digestive System Agents,,止吐藥,2,,肝膽疾病輔助治療藥物,4,,3,,抗?jié)兯?1,,本章主要內(nèi)容,促胃動(dòng)力藥,,第一節(jié) 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents,,,,一、基本醫(yī)學(xué)知識(shí),,胃的解剖圖,各種胃潰瘍的形態(tài)特征,臨床對抗?jié)兯幬锏囊?1.緩解癥狀 （疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2.治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%）3.防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4.免

2、除藥物的副反應(yīng)5.價(jià)廉易得,黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指腸的反潰抑制,鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌黏膜的損傷,胃潰瘍的成因圖,,抗酸藥,,抑制胃酸分泌藥,,黏膜保護(hù)藥,,抗微生物藥物,,,,,,各類抗胃潰瘍藥物,一、抗酸藥,二、抑制胃酸分泌藥,抗膽堿能藥物,H2受體拮抗劑,抗胃泌素藥,質(zhì)子泵抑制劑,一、H2受體拮抗劑,發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型,在40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)。,,,,

3、,在20世紀(jì)40年代出現(xiàn)的抗組胺藥物，可有效地減弱組胺的許多反應(yīng)，用于抗過敏疾病。但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進(jìn)作用?！　?現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑),,人們猜想，體內(nèi)存在組胺受體的兩個(gè)亞型，并把可能在胃壁細(xì)胞存在的有關(guān)胃酸分泌的組胺受體叫做H2受體。,,1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始了H2受體拮抗劑的研究工作。并信心十足的要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物,,因H1受體拮抗劑都沒有抑

4、制胃酸分泌的作用，故研究工作從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)。,動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析,τ型,π型,吸電子基 有利于π型推電子基 有利于τ型,,,1. 咪唑類,,,組胺：有激動(dòng)劑活性無拮抗劑活性,,N α-脒基組胺具有明顯阻斷作用，但有部分激動(dòng)作用,1. 咪唑類,,,SK&F 91851不產(chǎn)生激動(dòng)作用，但拮抗作用有所減弱,,布立馬胺高度選擇性H2受體拮抗劑,,咪丁硫脲的主要質(zhì)點(diǎn)之一是陽離子(分子數(shù)為40%),[1，4]互變異構(gòu)體

5、最少；而組胺的主要質(zhì)點(diǎn)是[1，4]互變異構(gòu)體（近80%），陽離子只占少部分（約3%）。兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點(diǎn)各不相同,布立馬胺的構(gòu)效分析,,,布立馬胺成為第一個(gè)投入臨床使用的H2受體拮抗劑，但口服活性小，難以有效治療消化道疾病。布立馬胺脒唑環(huán)的堿性較強(qiáng)（pKa 7.25），大于組胺咪唑環(huán)（pKa 5.80），離子化傾向較大。如在側(cè)鏈引入吸電子基，使咪唑環(huán)的pKa值接近于組胺，可與受體更好作用，增加拮抗活性。以電子等排體硫醚基團(tuán)（-S-）代替咪

6、唑環(huán)側(cè)鏈的β位次甲基（-CH2-），得到硫代布立馬胺（Thiaburimamide），其咪唑環(huán)的pKa為6.25，拮抗活性高于布立馬胺,,,研究認(rèn)為，如果拮抗劑的活性質(zhì)點(diǎn)主要是與組胺相同的[1，4]互變異構(gòu)體，則拮抗作用可能增強(qiáng)。明確了進(jìn)一步研究的方向是通過Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量。,,將Burimamide側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，同時(shí)在咪唑環(huán)的5 位接上供電子的甲基，得到甲硫咪特（M

7、etiamide）。,,生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢。體外試驗(yàn)，拮抗活性比Burimamide強(qiáng)8-9倍；體內(nèi)試驗(yàn)，對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng) 5倍。活性強(qiáng)度和安全性都達(dá)到臨床試用的要求。,甲硫咪特被槍斃,,,在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥，試驗(yàn)被迫終止。,,“我們接到公司的電話， 說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因?yàn)樯钆掠腥藭?huì)跳河，每個(gè)人都沮喪得不得了?！?,這一副作用

8、可能由分子中的硫脲基所致，于是轉(zhuǎn)而尋找非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑。用性質(zhì)類似的脲基和胍基來取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲類衍生物活性太低，而胍類衍生物因胍基的堿性太強(qiáng)造成活性降低。因此設(shè)想在胍基的亞氨基氮原子上引入強(qiáng)吸電子的氰基和硝基，降低胍基的堿性。合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，發(fā)現(xiàn)都具拮抗活性，其中氰胍衍生物西咪替?。–imetidine）活性最強(qiáng)，且無甲硫米特的毒副作用，成為選擇性的強(qiáng)效H2受體拮抗劑。西咪替丁的發(fā)現(xiàn)，

9、是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)成功范例,,西咪替?。–imetidine）,,化學(xué)名為N-氰基-N’-甲基-N’’-[2-[[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]硫代]乙基]胍；N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-nyl）methyl]thio]ethyl]guanidine,西咪替丁是第一個(gè)上市（76年，英國）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時(shí)的價(jià)格是2

10、0美圓/100粒，是第一個(gè)每年銷售額超過10億美圓的藥物，以后在世界上100多個(gè)國家獲準(zhǔn)上市。但后來發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育。 本品有A、B、C、Z、H等多種晶型。從有機(jī)溶劑中可得A型晶，mp. 139～144℃，其生物利用度及療效最佳。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型，mp. 136～144℃，影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效。,,西咪替丁分子具極性和親水性質(zhì)，限制了它對生物膜的穿透作用，故如何提高藥物脂溶性

11、，改善藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)顯得尤為重要。采用前藥方法，對咪唑環(huán)的N1和N3進(jìn)行丁酰氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt）可達(dá)到增加活性的目的。另一種方法是改造氫鍵鍵合的極性基團(tuán)，用脂水分配系數(shù)大的取代異胞嘧啶基團(tuán)代替氰胍基團(tuán)獲得奧美替?。∣xmetidine）。由于脂溶性提高（分配系數(shù)增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且維持時(shí)間更長，但有H1拮抗副作用。,2 . 呋喃類,,鹽酸雷尼替?。≧anitidi

12、ne Hydrochloride）,,化學(xué)名為N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽；[N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio] ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride,有效,無效,,其副作用較西咪替丁小，無抗雄

13、性激素的副作用， 與其他藥物的相互作用也較小。,,對雷尼替丁作結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)，用脂水分配系數(shù)大的5-取代異胞嘧啶基團(tuán)代替二氨基硝基乙烯結(jié)構(gòu)作為氫鍵鍵合的極性基團(tuán)，可獲得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受體拮抗劑，如魯匹替丁（Lupitidine）。,2. 呋喃類,,,3. 噻唑類,,,雷尼替丁生物利用度不高，將親脂性較大的噻唑環(huán)代替雷尼替丁分子中的呋喃環(huán)所得的尼扎替?。∟izatidine），其活性與雷尼替丁相仿，而生物利用度

14、高達(dá)95%,,硫替丁Tiotidine其拮抗H2受體作用可提高10倍。胍基噻唑部分中，環(huán)上氮原子與胍基中氨基上的氫形成分子內(nèi)氫鍵有利于生物活性。長期服用可產(chǎn)生壁細(xì)胞萎縮和致癌等毒性而停用,,法莫替?。‵amotidine）,3 . 噻唑類,,,,法莫替丁為噻唑類H2受體拮抗劑的代表藥，其氫鍵鍵合的極性基團(tuán)為氨磺酰脒基。是選擇性最高和作用最強(qiáng)的首選H2受體拮抗劑。無抗雄激素作用，與肝藥酶系統(tǒng)的細(xì)胞色素P450無相互作用，似乎不影響其他藥物

15、經(jīng)該系統(tǒng)的代謝，故配伍禁忌少。還能增加胃黏膜的血流，加強(qiáng)防御機(jī)制，提高止血效果。臨床用于治療胃、十二指腸潰瘍，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏綜合征。法莫替丁有A、B兩種晶型。B型晶為短小三菱棒狀結(jié)晶，表觀密度為0.2 g/ml，mp. 150~160℃，A型晶為長針狀結(jié)晶，表觀密度為0.78 g/ml，mp. 167~170℃。B型晶的活性和療效均優(yōu)于A型晶。A型晶較穩(wěn)定，在結(jié)晶時(shí)若處理不當(dāng)，B型可轉(zhuǎn)變?yōu)锳型而出現(xiàn)混晶，使產(chǎn)品

16、熔點(diǎn)不穩(wěn)定，熔距變長。,3. 噻唑類,,,,乙溴替?。‥brotidine）是具有胃黏膜保護(hù)作用的新一代H2受體拮抗劑。本品可提高上皮細(xì)胞增生活性，保護(hù)胃黏膜，抗胃酸分泌作用與雷尼替丁相似。本品與細(xì)胞色素P450的結(jié)合較少，從而排除了形成有突變作用的亞硝胺的可能。此外本品具抗幽門螺旋桿菌的活性,4. 哌啶甲苯類,,,蘭替丁Lamtidine，抑制胃酸分泌的作用較雷尼替丁強(qiáng)8倍，作用持續(xù)達(dá)24 h。羅沙替丁Roxatidine是哌啶甲苯醚

17、類的代表藥，具強(qiáng)效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。也可制成其乙酸酯，名為吡法替丁Pifatidine，其作用快，用量小、不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低,5. 吡啶類,依可替丁,,,,拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚類H2受體拮抗劑，2000年首次在國外上市。本品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用，口服生物利用度低，但作用時(shí)間長。臨床適應(yīng)癥包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍用胃炎。,,組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效

18、關(guān)系（SAR）,,H2受體拮抗劑都具有兩個(gè)藥效部位：具堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。受體上谷氨酸殘基陰離子作為堿性芳環(huán)的共同的受點(diǎn)，而平面極性基團(tuán)可能與受體發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用。兩個(gè)藥效基團(tuán)按其連接方式的不同，主要可分成二大類，不管是4原子柔性鏈，還是直接連接或是構(gòu)象限制形式，都取決于以怎樣的藥效基團(tuán)模型與受體相互作用?；钚耘c整個(gè)分子的幾何形狀和藥效基團(tuán)的立體定向密切相關(guān)。而藥物的脂溶性與其藥代過程相關(guān)，影響著療效和生物利用度。,,

19、組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）,,1. 氫鍵鍵合的極性基團(tuán)常見有效的氫鍵鍵合的極性基團(tuán)（polar hydrogen-bonding group）如下：這些有效基團(tuán)都有相似幾何形狀的平面π電子系統(tǒng)，與藥效學(xué)密切相關(guān)。它們的特點(diǎn)有：①不易旋轉(zhuǎn)，成平面狀排列；②弱二性結(jié)構(gòu)，在生理pH（7.4）時(shí)處于非離子化狀態(tài)；③具偶極和親水性質(zhì)。,,,2. 藥效基團(tuán)的連接 含連接鏈的H2受體拮抗劑，其側(cè)鏈長度以4個(gè)原

20、子為宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可與咪唑環(huán)Nπ原子通過分子內(nèi)氫鍵成十元環(huán)形式，使兩個(gè)藥效基團(tuán)相互靠近，類似于組胺以鄰位交叉構(gòu)象作用于H2受體。西咪替丁分子中硫原子和咪唑環(huán)間的甲撐基如連接上一烷基，將減小鏈的柔性，化合物活性降低。如把此甲撐基和咪唑5位甲基用乙撐基連接成六元環(huán)，使側(cè)鏈構(gòu)象固定，則該化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 對柔性側(cè)鏈進(jìn)行構(gòu)象限制的結(jié)構(gòu)改造研究發(fā)現(xiàn)，將西咪替丁和雷尼替丁分子中的兩個(gè)藥效基團(tuán)分別以苯環(huán)的

21、間位連接得到無拮抗活性的化合物A和B；當(dāng)換以氫鍵鍵合活性更好的極性基團(tuán)，得到化合物C和D，拮抗活性則又恢復(fù)；而西咪替丁和雷尼替丁分子中堿性芳環(huán)用胍基噻唑替代，再通過苯環(huán)的間位與各自的極性基團(tuán)相接所得的化合物E和F仍然表現(xiàn)強(qiáng)效拮抗活性。說明堿性芳環(huán)與受體上受點(diǎn)相互作用可影響極性基團(tuán)與受體氫鍵鍵合的方向和能力，它們與受體相互作用時(shí)具協(xié)同性。,,組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）,,1970年瑞典Hässle的研究人員在篩選抗病

22、毒藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。該化合物對肝臟的毒害很大。經(jīng)過使毒性降低的結(jié)構(gòu)改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2 基團(tuán)用硫醚置換，所得化合物 H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很強(qiáng)的抗胃酸分泌作用。然而毒理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Timoprazole阻礙人體甲狀腺對碘的攝取。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行了主、副藥理作用分離的研究工作。發(fā)現(xiàn)在吡啶和苯并

23、咪唑環(huán)上引人適當(dāng)?shù)娜〈?，可將其副作用除?,硫代乙酰胺,替莫拉唑,H-7767,二、質(zhì)子泵抑制劑,,吡考拉唑,,1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已經(jīng)沒有阻礙碘攝取的副作用。藥理研究證明：Timoprazole、Picoprazole等抑制,,胃酸分泌的機(jī)制是直接抑制胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶的作用，是一類新型的抗消化道潰瘍藥物。H+/K+-ATP酶分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出氫離子、氯離子，重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為

24、向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進(jìn)行的，因此H+/K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵質(zhì)子泵抑制劑，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，與興奮胃酸分泌的途徑無關(guān)，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。吡考拉唑的結(jié)構(gòu)中含有芳酸酯結(jié)構(gòu)，化學(xué)穩(wěn)定性較差。進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)衍化。在吡啶環(huán)上引入3,5-二甲基和4-甲氧基，在苯并咪唑環(huán)上用甲氧基置換甲氧甲酰基后得到奧美拉唑（Omeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑強(qiáng)5～

25、10倍，化學(xué)穩(wěn)定性好，為第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。,5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benz-imidazole）,,,奧美拉唑（Omeprazole）,,,,奧美拉唑的合成,Omeprazole的亞砜基具有手征性，存在有S和R兩種光學(xué)

26、異構(gòu)體。藥理研究表明：Omeprazole的S和R兩種光學(xué)異構(gòu)體療效一致。但藥物代謝選擇性卻有所區(qū)別 。R-(+)-Omeprazole的5位甲基被藥物代謝酶CYP2C19羥基化而失活；S-(-)-異構(gòu)體則主要被同工酶CYP3A4作用。藥理研究指出S-(-)-異構(gòu)體埃索美拉唑（Esomeprazole）的體內(nèi)清除率大大低于R-(+)-異構(gòu)體。所以埃索美拉唑的療效和作用時(shí)間都優(yōu)于Omeprazole。,S-enantiomer (Eso

27、meprozole),R-enantiomer,,,奧美拉唑,質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制,,奧美拉唑經(jīng)過結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化再與H+/K+-ATP酶結(jié)合，產(chǎn)生藥理活性。體內(nèi)胃壁細(xì)胞是僅具有低 pH值酸性環(huán)境的特殊細(xì)胞。Omeprazole對酸不穩(wěn)定，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，受質(zhì)子催化影響，發(fā)生斯邁爾斯重排（Smiles Rearrangement）。轉(zhuǎn)化為螺環(huán)中間體，進(jìn)一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后與H+/K+-ATP酶的巰基形成以二硫鍵連結(jié)的藥物酶復(fù)合物。這一

28、過程（藥物的化學(xué)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致對酶的活性）的闡明歸功于Byk Gulden 和 SK&F的協(xié)作小組以及 Häslle研究小組的成果。在鹽酸模擬胃酸的環(huán)境中，以特丁硫醇（t-Butylthiol）作為酶的模型，將替莫拉唑與其在甲醇-水中反應(yīng)，冷卻得到大量結(jié)晶，經(jīng)X-衍射分析確定為二硫鍵化合物。根據(jù)硫在替莫拉唑結(jié)構(gòu)上發(fā)生轉(zhuǎn)移的位置，推測出砜基經(jīng)歷酸催化下的斯邁爾斯重排，形成螺環(huán)結(jié)構(gòu)，然后開環(huán)形成活性次磺酸，進(jìn)而與特丁硫醇生成二硫

29、鍵化合物。,質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制,,,現(xiàn)已確定Omeprazale作用部位是該酶的813位半胱氨酸。以這種共價(jià)結(jié)合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌作用。該復(fù)合物在pH＜6時(shí)為穩(wěn)定的狀態(tài)。Omeprazale-H+/K+-ATP酶復(fù)合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巰基的內(nèi)源性活性物質(zhì)還原而復(fù)活。所得巰基化合物再經(jīng)第二次斯邁爾斯重排反應(yīng)生成硫醚化合物，后者在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為Omeprazale。Omeprazale的體內(nèi)作用過程表明，它可被

30、認(rèn)為是一種前藥。它在體內(nèi)的循環(huán)過程是一個(gè)有趣而特殊的現(xiàn)象，具有很重要的理論意義。Lansoprazole、Rabeprazole 、Pantoprazole、的體內(nèi)過程和作用過程也與之相似。,,質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制,,,奧美拉唑衍生物蘭索拉唑（Lansoprazole）和泮托拉唑（Pantoprazole）比奧美拉唑更為優(yōu)良。蘭索拉唑與奧美拉唑有相似的抗酸分泌作用，但穩(wěn)定性和口服生物利用度更好。體外試驗(yàn)表明清除幽門螺旋桿菌能力提高4倍，

31、臨床上能更快地緩解潰瘍和返流癥狀，治愈率更高。泮托拉唑在療效、穩(wěn)定性和對壁細(xì)胞的選擇性方面比蘭索拉唑更優(yōu)，而且它與細(xì)胞色素P450相互作用少，配伍應(yīng)用面廣。,2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2- 吡啶基]甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑鈉 2-[[[4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-yl]methyl]sulfiny]-1H-benzimidazole sodium salt

32、,,,雷貝拉唑鈉 rabeprazole sodium,,,雷貝拉唑鈉代謝,,,質(zhì)子泵抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,,第二節(jié) 止吐藥 antiemetics,人體的本能 將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護(hù)人體 頻繁、劇烈的嘔吐妨礙飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營養(yǎng)障礙 發(fā)生食管賁門黏膜裂傷等并發(fā)癥,嘔吐的醫(yī)學(xué)知識(shí),多種神經(jīng)遞質(zhì)影響,嘔吐的對癥治療某些疾病引起惡心嘔吐，必需進(jìn)行對癥治療妊娠癌癥

33、病人的放射治療癌癥病人的藥物治療,,根據(jù)受體選擇性的分類：1.多巴胺受體拮抗劑2.乙酰膽堿受體拮抗劑3.組胺H1受體拮抗劑4.5-HT3受體拮抗劑5.神經(jīng)激肽（neurokinin1，NK1）受體拮抗劑。,一、5-HT3受體拮抗劑（5-HT3 receptor antagonist）,5-羥色胺（5-HT）是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種自身活性物質(zhì)，具有多種生理功能。近年來，根據(jù)選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的不同以及受體-配基親和力、受體

34、的化學(xué)結(jié)構(gòu)（受體蛋白的氨基酸序列）和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的不同，將5-HT受體分成3個(gè)亞型（有學(xué)者分為7個(gè)亞型）。這期間，七十年代初，在研究臨床上用于治療癌癥化療引起嘔吐的甲氧氯普胺時(shí)，無意中發(fā)現(xiàn)只有高劑量的甲氧氯普胺可對抗抗癌藥順鉑引起的動(dòng)物犬、雪貂的嘔吐。以前認(rèn)為甲氧氯普胺多巴胺D2受體的拮抗劑，但鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體的作用無關(guān)。深入的研究最終揭示了抗癌藥物的致吐機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑的對抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用機(jī)制。

35、 最先上市的5-HT3拮抗劑類藥物是含有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)昂丹司瓊。昂丹司瓊分子含有的咔唑酮的母核即吲哚并環(huán)己酮。其研究者選擇咔唑酮曼尼希堿的結(jié)構(gòu)為先導(dǎo)化合物，這與20世紀(jì)60年代末發(fā)表的具有抗精神病作用的曼尼希堿，以及由此進(jìn)行的一系列咔唑酮曼尼希堿抗精神病作用的研究的初步工作有關(guān)。當(dāng)時(shí)的工作還提供了這類化合物的成熟的合成方法。,,具有抗精神病作用的曼尼希堿 咔唑酮曼尼希堿,昂丹司瓊 格拉司

36、瓊 帕洛司瓊ondansetro granisetron palonosetron,托烷司瓊 阿洛司瓊 阿扎司瓊 tropisetron alosetron azasetron,,昂丹司瓊 ondansetron,,化學(xué)名：2，3-二氫-9-

37、甲基-3-[（2-甲基咪唑-1-基）甲基]-4（1H）-咔唑酮9-methyl-3-[（2-methylimidazol-1-yl）methyl]-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one）,,,昂丹司瓊的咔唑環(huán)上3位碳具有手性，其R 構(gòu)型的活性較大，臨床上使用外消旋體。,昂丹司瓊的代謝：口服后吸收迅速，分布廣泛，生物利用度為60%，半衰期約為3h。主要自肝臟代謝，50%以上以原形自尿排出。尿中代謝產(chǎn)物主要為葡萄糖

38、醛酸及硫酸酯的結(jié)合物，也有少量苯環(huán)羥基化和氮去甲基代謝物。,昂丹司瓊的合成,,5-HT3受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,,二、NK1受體拮抗劑（NK1 receptor antagonists）,神經(jīng)激肽（neurokinin，NK）家族包含P物質(zhì)（substance P，SP）、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。SP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，具有多種生理活性。神經(jīng)激肽受體可分為三種，即NK1受體、NK2受體、NK

39、3受體。 SP興奮NK1受體引起惡心、嘔吐。NK1受體拮抗劑阻止SP與NK1受體結(jié)合而產(chǎn)生止吐作用，對化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3受體拮抗劑相當(dāng)，對延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。NK1受體拮抗劑還具有抗抑郁、抗焦慮等作用。,,卡索匹坦 casopitant,貝非匹坦 befetupitant,,奈妥匹坦 netupitant,馬羅匹坦 maropitant,,維替匹坦 vestipitant,,阿瑞匹坦 aprepitant,

40、,化學(xué)名:5-[2（R）-[1（R）-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3（S）-（4-氟苯基）嗎啉-4-基甲基]-3，4-二氫-2H-1，2，4-三唑-3-酮（5-[2（R）-[1（R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl]ethoxy]-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl]-3，4-dihydro-2H-1，2，4-triazol-3-one）,阿瑞

41、匹坦口服生物利用度較高，可達(dá)60%～65%。主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代謝。代謝時(shí)首先發(fā)生zaozi002嗪環(huán)氮原子的脫烷基化反應(yīng)，進(jìn)而zaozi002嗪環(huán)被氧化為5位酮基代謝物。 阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制劑，會(huì)增加經(jīng)CYP3A4代謝藥物的血藥濃度，不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；與抗腫瘤藥多西他賽、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、長春瑞濱、

42、長春堿、長春新堿等并用要注意。 阿瑞匹坦是CYP2C9的誘導(dǎo)劑，會(huì)導(dǎo)致一些經(jīng)此酶代謝的藥物血藥濃度降低，如雌激素、華法林、甲苯磺丁脲、帕羅西汀等。,,,福沙吡坦（fosaprepitant）,,第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥 prokinetics,促動(dòng)力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)的藥物用于治療胃腸道動(dòng)力障礙的疾病。如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等，大都是常見病。,

43、一、多巴胺D2受體拮抗劑（Dopamine D2 Receptor Antagonists）,甲氧氯普胺 Metoclopramide,,,化學(xué)名：N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-o-anisamine,甲氧氯普胺（metoclopramide），是臨床上所使用的第一個(gè)胃動(dòng)力藥，是20世

44、紀(jì)60年代問世的，結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺類似，均為苯甲酰胺的類似物，但無局部麻醉和抗心率失常的作用。 甲氧氯普胺系中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑，具有促動(dòng)力作用和止吐作用。可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效；對反流病效果不佳；大劑量時(shí)用作止吐藥。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布，大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實(shí)際起著5-HT3受體拮抗劑的作用。本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外

45、系癥狀），常見嗜睡和倦怠。 甲氧氯普胺對胃腸的促動(dòng)作用可治療慢性功能性消化不良引起的胃腸運(yùn)動(dòng)障礙包括惡心、嘔吐等癥。還常用于腫瘤化療、放療所引起的各種嘔吐。本品易通過血腦屏障和胎盤屏障，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀）。,,多潘立酮 domperidone,,化學(xué)名：5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]4-哌啶]-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-[

46、1-[3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl]-4-piperidinyl]-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one）,多潘立酮為一作用較強(qiáng)的外周D2受體拮抗劑，有促進(jìn)胃動(dòng)力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各種原因所致的惡心、嘔吐。用于由胃排空延緩、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良癥狀，包括惡心、嘔吐、噯氣、上腹悶脹、腹痛、腹脹。

47、 多潘立酮的極性較大，不能透過血腦屏障，故較少metoclopramide的錐體外系癥狀。 多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度約為15%，半衰期約為8h。domperidone主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，發(fā)生氧化及N-去烴基化反應(yīng)生5-羥基多潘立酮及2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，代謝產(chǎn)物無活性。,,,化學(xué)名：N-[4-[2-（二甲胺基）乙氧基]苯甲基]-3，4-

48、二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽 （N-[[4-（2-dimethylaminoethoxy）phenyl]methyl]-3，4-dimethoxy-benzamide hydrochloride）,鹽酸伊托必利屬于苯甲酰胺類促動(dòng)力藥。具有多巴胺D2受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性。通過對D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時(shí)通過對乙酰膽堿酯酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強(qiáng)胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有

49、止吐作用。,,鹽酸伊托必利的代謝,,依托必利經(jīng)肝臟黃素單氧化酶（flavine monoxygenase，F(xiàn)MO）途徑代謝。其二甲氨基發(fā)生N-去甲基、脫氨基和N-氧化反應(yīng)。其中，N-氧化物為主要的代謝終產(chǎn)物，對多巴胺受體具有較弱的阻滯作用。 依托必利不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450代謝，故與其他藥物（尤其是CYP3A4代謝的藥物）相互作用小，聯(lián)合使用時(shí)，不會(huì)影響合用藥物的體內(nèi)代謝,鹽酸伊托必利的合成,,,二、5-HT4受體激動(dòng)劑（5-H

50、T4 receptor antagonist）,在甲氧氯普胺的結(jié)構(gòu)改造中，通過改變氨基側(cè)鏈，或同時(shí)改變苯環(huán)上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺類化合物，如氯波比利（clebopride）、達(dá)佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中幾個(gè)已用于臨床，但在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過甲氧氯普胺。,,,,西沙必利 cisapride,替加色羅 te

51、gaserod,,,普卡必利 prucalopride,莫沙必利口服吸收迅速，主要經(jīng)胃腸道吸收，在肝臟中經(jīng)CYP3A4酶代謝。主要代謝產(chǎn)物脫-4-氟-芐基莫沙必利具有5-HT3受體拮抗作用。mosapride主要經(jīng)尿液和糞便排泄，在尿中原形藥僅0.1%，脫-4-氟芐基莫沙必利為7.0%.,莫沙必利 mosapride,,西沙必利Cisapride,,結(jié)構(gòu)特點(diǎn):苯甲酰胺的衍生物 順式異構(gòu)體分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶環(huán)的同側(cè)4

52、個(gè)異構(gòu)體中的兩個(gè)（兩個(gè)反式）,光學(xué)活性哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體藥用其順式的兩個(gè)外消旋體,,,發(fā)現(xiàn): 西沙必利（Cisapride）是從早期的止吐藥甲氧氯普胺（Metoclopramine）發(fā)展起來的，甲氧氯普胺是多巴胺D2受體的拮抗劑，具有中樞錐體外系的副作用。 考慮到許多天然和合成的活性物質(zhì)均具有乙醇胺的片斷（-N-C-C-O-），選擇了3位氧代的哌嗪衍生物對甲氧氯普胺的側(cè)鏈進(jìn)行替換

53、 得到一個(gè)新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-芐基哌嗪后利用該合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羥基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺的衍生物。得到西沙必利。,作用機(jī)制,Cisapride不激活乙酰膽堿受體，不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不同），不通過作用于目前人們熟知的受體作用，多巴胺D2受體， a-、b-腎上腺素能受體，5-HT2受體，組胺H1和H2受體，阿片μ受體等,作用機(jī)制,在相

54、當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)，都不清楚Cisapride的作用機(jī)制，新的研究顯示，Cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-羥基色胺受體（5-HT4受體）而起作用。作用特點(diǎn)： Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進(jìn)食管、胃、腸道的運(yùn)動(dòng)。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強(qiáng)，選擇性高，少有Metoclopramine的椎體外系的副作用。臨床應(yīng)用； Cisapride對絕大多

55、數(shù)類型的胃輕癱有效，對反流病有效。廣泛地用于各種以胃腸動(dòng)力障礙為特征的疾病。警告?。。。。?！在服用其他藥物和本來就有心血管疾病或有發(fā)生心律不齊潛在因素的病人中出現(xiàn)了QT延長和（或）尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的個(gè)別病例……,,不良反應(yīng)監(jiān)測： 在該品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長QT間隔，可導(dǎo)致罕見的，但危及生命的心室心律失常。 至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報(bào)導(dǎo)了懷疑由西沙比利所導(dǎo)致的嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)反應(yīng)386

56、例，其中125例死亡。取銷該藥品的上市許可2000年美國和英國的藥政部門權(quán)衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可，待進(jìn)一步全面評(píng)價(jià)后，再重新審查。 我國也把該品限制在醫(yī)院使用。,,第四節(jié)　肝膽疾病輔助治療藥物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases,一、肝病輔助治療藥1.肝臟病變 病毒、細(xì)菌、原蟲等病原體感染、因毒素、化學(xué)藥物的損害、遺傳基因缺陷所致代謝障礙、自身免疫抗體反應(yīng)異常 2

57、.導(dǎo)致急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及肝細(xì)胞癌變,聯(lián)苯雙酯 bifendate,,降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；增強(qiáng)肝臟解毒功能；減輕肝臟病理損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。用于治療遷延性肝炎及長期SGPT異?；颊?,,,雙環(huán)醇 bicyclol,,保護(hù)肝細(xì)胞核DNA免受損傷；減少細(xì)胞凋亡；清除自由基，從而維持生物膜穩(wěn)定性。用于治療慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高,,齊墩果酸 oleanolic acid,能降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；減輕肝細(xì)胞壞死，減輕肝組織的

58、炎癥和纖維化；促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速修復(fù)。用于治療病毒性遷延性慢性肝炎,,,甘草酸glycyrrhizin,抗炎；保護(hù)肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)肝臟的解毒功能，減輕肝臟的病理性損害，提高肝細(xì)胞對化學(xué)傷害的抵抗力，促進(jìn)膽紅素代謝。用于轉(zhuǎn)氨酶升高的慢性肝炎,,,,谷氨酸 glutamic acid,中和血中過多的氨，用于治療肝性腦病,,,降低肝細(xì)胞線粒體中ATP酶活性，改善肝細(xì)胞功能；清除自由基；促進(jìn)壞死肝細(xì)胞的再生和修復(fù)。用于治療脂肪肝、肝硬化、急慢性

59、肝炎等,硫普羅寧 tiopronin,,,水飛薊賓 silibinin,保護(hù)及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)和再生；阻止轉(zhuǎn)氨酶升高。用于治療慢性遷延性肝炎、活動(dòng)性肝炎、初期肝硬化、中毒性肝損傷等,,降低結(jié)腸pH使腸黏膜吸收氨減少，從而降低血氨，用于肝性腦病及內(nèi)毒素血癥的治療,乳果糖 lactulose,,聯(lián)苯雙酯 Bifendate,,,化學(xué)名:4，4-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯聯(lián)苯4，4-dime

60、thoxy-5，6，5’，6’-dimethylenedioxy-2，2'-dimethoxycarboxyl-biphenyl）,,劉耕陶院士用現(xiàn)代藥學(xué)方法研究中藥五味子的基礎(chǔ)上得到治療肝炎的藥物,五味子蜜丸和粉劑： 中醫(yī)常用的滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥，在20世紀(jì)70年代初，發(fā)現(xiàn)五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）的作用，能改善患者的癥狀。 五味子水煎劑無效，果仁的酒精提取物有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用，其他

61、部分均無效。 “五仁醇”片劑上市，五味子仁的乙醇提取物制成，用于臨床治療慢性肝炎，確有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用。化學(xué)研究五味子乙醇提取物中分離到七種單體成分，均為木脂素類似物,甲素 乙素 丙素 醇甲,五味子甲素?zé)o效，其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙轉(zhuǎn)氨酶降低，五味子乙素含量最

62、高。7例慢性肝炎的試驗(yàn)，療效較好，為開發(fā)合成新的抗肝炎藥物提供了先導(dǎo)化合物。在七種單體中，五味子丙素為新分離出的單體，有較好的降谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用，含量僅占0.08% 。 確證了五味子丙素的結(jié)構(gòu)為五味子丙素a體，不是最初認(rèn)定的結(jié)構(gòu)，后命名為五味子丙素γ體的結(jié)構(gòu)，進(jìn)行藥理研究。 五味子丙素的全合成難度大，不能提供樣品作藥理研究 （10步），把全合成中得的中間體和類似物共31個(gè)，進(jìn)行初步的藥理研究。 有16個(gè)化合物

63、表現(xiàn)出肯定的降酶活性，苯環(huán)上有次甲二氧基的有效物質(zhì)占15個(gè)。選擇五味子丙素γ體的中間體Bifendate及二苯乙烯作了進(jìn)一步的研究。 Bifendate，發(fā)展為保肝藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)較簡單，合成易，利于生產(chǎn)，幾無毒性，盡管生物活性不是最高，于八十年代初在我國上市，供臨床使用。,五味子丙素a體,五味子丙素γ體,二、膽病輔助治療藥（adjuvant for biliary diseases）,膽病輔助治療藥物也稱作利膽藥（cholere

64、tics），具有促進(jìn)膽汁分泌及排泄的作用，有利于膽病的治療。一些膽病輔助治療藥物還可用于急慢性肝炎的治療。,熊去氧膽酸ursodeoxycholic acid,,增加膽汁酸的分泌，降低人膽汁中膽固醇及膽固醇酯的摩爾數(shù)和膽固醇的飽和指數(shù)，溶解結(jié)石中膽固醇。用于治療膽固醇型膽結(jié)石，預(yù)防藥物性結(jié)石形成,去氫膽酸dehydrocholic acid,,促進(jìn)膽汁分泌，對消化脂肪也有一定的促進(jìn)作用。用于膽囊及膽道功能失調(diào)、膽囊切除后綜合征和慢性膽囊

65、炎的治療,,,聯(lián)苯雙酯的合成,,聯(lián)苯雙酯的代謝,雙環(huán)醇（bicyclol）是我國第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國家一類抗肝炎新藥。bicyclol與bifendate的結(jié)構(gòu)區(qū)別很小，它將bifendate中的一個(gè)甲氧羰基換成了羥甲基。本品的極性較聯(lián)苯雙酯大，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與聯(lián)苯雙酯有較大的差異。bicyclol具有顯著的肝保護(hù)作用和一定的抗乙肝病毒活性，可用于治療慢性肝炎，能夠明顯改善病毒性肝炎患者的肝功能，使升高的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）

66、和天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）降低，對乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）和乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰亦有較好的療效，且停止服藥后療效較鞏固，反跳率低，亦無明顯不良反應(yīng)。,,,bifendate bicyclol,曲匹布通trepibutone,,選擇性地松弛膽道平滑肌，并直接抑制膽道口括約肌收縮，具有解痙止痛作