藥物化學第五組

1、抗?jié)兯?和,止吐藥,,目錄,抗?jié)兯幰?、H2 受體拮抗劑二、質子泵抑制劑止吐藥,抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents,什么是潰瘍？,潰瘍是皮膚或黏膜表面組織的限局性缺損、潰爛，其表面常覆蓋有膿液、壞死組織或痂皮，愈后遺有瘢痕，可由感染、外傷、結節(jié)或腫瘤的破潰等所致，其大小、形態(tài)、深淺、發(fā)展過程等也不一致。常合并慢性感染，可能經(jīng)久不愈。如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、小腿慢性潰瘍等。,4,各期胃潰瘍的形態(tài)特征,特殊類型的胃潰瘍,臨

2、床對抗?jié)兯幬锏囊?1、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達90%）3、防止復發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應5、價廉易得,各類抗胃潰瘍藥物,一．抗酸藥,各類抗胃潰瘍藥物,二．抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2 受體拮抗劑抗胃泌素藥質子泵抑制劑,各類抗胃潰瘍藥物,三．粘膜保護藥枸椽酸鉍鉀硫糖鋁,各類抗胃潰瘍藥物,四．抗微生物藥物長期以來，醫(yī)學界認為：胃內(nèi)幾乎是無菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生

3、的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因 根除該菌可治療消化性潰瘍,電鏡下桿狀幽門螺桿菌,電鏡下球型幽門螺桿菌,掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌,抗微生物藥物,抗?jié)兯幬锏姆诸?抑制攻擊因子的藥物抗酸藥抑制胃酸分泌藥抗微生物藥物加強保護因子的藥物粘膜保護藥,一、H2受體拮抗劑,H2-Receptor Antagonist,H2受體拮抗劑,西咪替丁 雷尼替丁,西咪替丁 Cimetidine,甲氰咪呱泰胃美 T

4、agament,結構和命名,N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl] guanidine,發(fā)現(xiàn),組胺的作用在20世紀40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應，損傷和胃分泌的生理調節(jié),,已知壁細胞表面有三種組胺受體:即乙酰膽堿受體,胃泌素受體和H

5、2受體.用于阻斷H:受體,抑制胃酸分泌的藥物就稱為組胺H2受體阻滯劑,也稱為H2阻斷劑或H:拮抗劑.最近的研究還表明,組胺H2受體阻滯劑不但具有抑制胃酸和胃蛋白酶活性的作用,還具有改善胃粘膜的微循環(huán)而促進細胞再生,盡快修復潰瘍的作用,22,抗組胺藥物,有效地減弱組胺的許多反應 抗過敏疾病 (現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑) 但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用,第一個H2受體拮抗劑,側鏈增長為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲

6、基硫脲 拮抗作用較Nτ 胍基組胺強100倍，且選擇性好 口服無效,動態(tài)構效分析方法,西咪替丁,第一個H2受體拮抗劑藥物 1976年在英國率先上市,西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程,,,,,,,,,西咪替丁在治療上的成功,改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術的胃潰瘍的治療方法 胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命,理化性質,1，堿性2，水解性,體內(nèi)代謝,口服吸收良好 生物利用度為靜脈注射量的 70% 藥物的大部分以原形隨尿排出12小時排除40-50%,,,臨

7、床作用,治療活動性十二指腸潰瘍，預防潰瘍復發(fā) 對胃潰瘍、反流性食管炎、預防與治療應激性潰瘍等均有效 中斷用藥后復發(fā)率高，需維持治療 可用于增強免疫功能,副作用,與雌激素受體有親和作用 長期應用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用 停藥后可消失,與其它藥物的相互作用,可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性延緩某些藥物的消除 如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等,雷尼替丁 Ranitidine,第二個上市

8、 H2受體拮抗劑,結構和命名,N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基-1,1-乙烯二胺 鹽酸鹽,,順反異構體,雷尼替丁的發(fā)現(xiàn),Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的me-too H2受體拮抗劑藥物 開始時研究四唑衍生物，未能成功,雷尼替丁的發(fā)現(xiàn),選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的堿性終于得到了成功,作用,用于治療十二指腸潰瘍，

9、良性胃潰瘍，術后潰瘍，返流性食管炎等 較西咪替丁強5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高 速效和長效,雷尼替丁的副作用,較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用 與其它藥物的相互作用也較小,二、質子泵抑制劑,Proton Pump Inhibitor,質子泵抑制劑的作用特點,1、作用面廣2、作用最強3、作用專一，選擇性高， 副作用較小,奧美拉唑的發(fā)現(xiàn),早期質子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中,奧美拉唑的結構特點,苯并咪唑環(huán),

10、吡啶環(huán),聯(lián)結的亞磺酰基,奧美拉唑的理化性質,弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對強酸 不穩(wěn)定 應低溫避光保存,弱酸性,弱堿性,制劑,一般作成腸溶膠囊 奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定,作用機制,藥物與質子泵以共價鍵結合,臨床作用,治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術后潰瘍，返流性食管炎等 較西咪替丁強 5-8倍 對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效 對卓、艾二氏綜合癥患者有效,特點,比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應少 自1997年

11、，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位,其它質子泵抑制劑,吡啶環(huán)，亞磺?；?，苯并咪唑環(huán)三個部分。,蘭索拉唑,潘妥拉唑,,質子泵抑制劑的缺陷,不宜長期連續(xù)使用 長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機制 導致高胃泌素血癥 可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞的增生，形成類癌 希望得到可逆的質子泵抑制劑 非共價件鍵的結合,類癌的圖片,止吐藥,Antiemtic,嘔吐,人體的本能 將食入胃內(nèi)的有害物質排除，保護人體 頻繁、劇烈的嘔吐妨礙飲食

12、，導致失水，電解質紊亂，酸堿平衡失調，營養(yǎng)障礙 發(fā)生食管賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥,嘔吐的對癥治療,某些疾病引起惡心嘔吐，必需進行對癥治療妊娠癌癥病人的放射治療癌癥病人的藥物治療,止吐藥分類,以拮抗的受體分類抗組胺受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥治療運動性的惡心，嘔吐抗多巴胺受體止吐藥5-HT3受體拮抗劑,5-HT3受體拮抗劑,影響嘔吐反射弧的5-HT3，主要分布在腸道 特別適用于對抗癌癥病人因化學治療或放射治療引起的嘔吐反

13、射,其它止吐藥,組胺受體，乙酰膽堿受體，多巴胺受體在體內(nèi)的分布廣泛生理作用較復雜許多這些受體的藥物兼有其它用途氫溴東莨菪堿、氯丙嗪 已學習甲氧普胺、多潘立酮 在促動力藥中介紹,5-HT3受體,5-羥基色胺（5-HT）具有多種生理功能 神經(jīng)遞質自身活性物質 3個亞型 選擇性激動劑和拮抗劑的不同受體-配基親和力受體的化學結構（受體蛋白的氨基酸序列）細胞內(nèi)轉導機制,早年的研究,七十年代初，無意發(fā)現(xiàn)高劑量的甲氧氯普

14、胺Metoclopramine可對抗順鉑引起的動物犬，雪貂的嘔吐 Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無關 揭示了抗癌藥物的致嘔機制和5-HT3受體拮抗劑的對抗藥物導致的嘔吐的作用機制,先導化合物,以5-HT，和Metoclopramine為先導 吲哚環(huán)結構苯甲酰胺類,苯甲酰胺類化合物,改變氨基側鏈，或同時改變苯環(huán)上的取代基,在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過或相當于Metoclo

15、pramine,咔唑酮的母核,吲哚并環(huán)己酮 選擇咔唑酮曼尼希堿為先導 六十年代末發(fā)表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法,TIMELINE,在八十年代發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的致嘔機制和5-HT3受體拮抗劑的對抗藥物導致的嘔吐的作用咔唑酮曼尼希堿的新化合物Ondansetron，被致力于作為止吐藥的開發(fā)研究研究有較好的拮抗5-HT3受體作用1987年 發(fā)表藥理研究1988年 即進入臨床 1990年 率先在法國、英國上市

16、,吸收與代謝,靜注或口服口服的生物利用度為60%。吸收迅速，分布廣泛，半衰期為3.5小時。90%以上在肝內(nèi)代謝代謝物為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結合物少量羥基化和去甲基代謝物,作用特點,強效 5-HT3受體拮抗劑 止吐劑量為Metoclopramine有效劑量的1%高選擇性對5-HT1、5-HT2、腎上腺素α1,α2、?β1、膽堿、GABA、組胺H1、H2、神經(jīng)激肽等受體都無拮抗作用無錐體外系的副作用，毒副作用極小,作用特點

17、,癌癥病人因化療或放療引起小腸與延髓的5-HT釋放，通過5-HT3受體引起迷走神經(jīng)興奮而導致嘔吐反射 Ondansetron可有效地對抗該過程 治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀輔助癌癥病人的藥物治療預防和治療手術后的惡心和嘔吐,類似藥物,估計是和早期試驗得到的5-HT3受體拮抗劑去甲可卡因的結構有關可卡因的苯甲?；鶕Q成吲哚甲酰基得到的新化合物。,基本藥效結構（Pharmacophore）,與芳環(huán)（吲哚）共平面的羰基堿性中心,,謝謝