單基因遺傳與單基因遺傳病

1、回顧——染色體病,染色體畸變的機(jī)制染色體病的類型,數(shù)目畸變結(jié)構(gòu)畸變,常染色體病性染色體病,,,小測(cè)驗(yàn),近端著絲粒染色體的是 A.13 B.15 C.22 D.以上都是自然流產(chǎn)胎兒中， 50%以上屬染色體畸變所致，其中有一體細(xì)胞含有69個(gè)染色體的流產(chǎn)胎兒，這種情況屬于哪種染色體畸變 A.染色體整倍體數(shù)目異常； B.染色體非整倍體數(shù)目異常； C.染色體結(jié)構(gòu)畸變中的缺

2、失； D.染色體結(jié)構(gòu)畸變中的插入。含有3個(gè)染色體組的細(xì)胞為三體型的細(xì)胞。某染色體遺傳病患者的核型是46，XY，5P—，該病屬 染色體結(jié)構(gòu)異常。,三倍體,√,遺傳病 染色體病 單基因病 多基因病 線粒體遺傳病

3、 體細(xì)胞遺傳病,單基因遺傳病,Single gene disorders,,單基因遺傳monogenic inheritance 概念：指某種性狀的遺傳受一對(duì)等位基因的控制，其遺傳方式遵循孟德?tīng)柖伞?研究方法----系譜分析法系譜pedigree：從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員的數(shù)目、親屬關(guān)系及某些遺傳病的分布等資料，并按一定的格式將這些資料繪制成的圖解。先證者proband:家族中第一個(gè)被確診

4、的患者或具有某種性狀的成員。,系譜與系譜分析,系譜常見(jiàn)符號(hào),,,,,,ⅠⅡ,1 2,1 2 3,系譜常見(jiàn)符號(hào),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,單基因遺傳分類Autosomal Dominant InheritanceAutosomal Recessive InheritanceX-linked Dominant In

5、heritanceX-linked Recessive InheritanceY-linked InheritanceMitochondrial Inheritance,,,,,（一）婚配類型與子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（二）AD特征（三）AD病類型與舉例檢查學(xué)習(xí)效果,一、常染色體顯性遺傳病 (autosomal dominant inheritance,AD),Back,常染色體顯性遺傳病的子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),,配子 A a

6、 a,AA 患者 Aa 患者 aa 正常,,,Aa aa,,,,,最常見(jiàn)的婚配類型,Back,常染色體顯性遺傳病的系譜特征,,,1.患者雙親中有一方發(fā)病，致病基因由患者親代傳來(lái)。若雙親未發(fā)病，可能是新發(fā)生的突變所致。2.患者的同胞、子女有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 3.因?yàn)橹虏』蛭挥诔Ｈ旧w上，其傳遞不涉及到性別決定，所以男女有同樣的發(fā)病可能。 4.有連續(xù)遺傳,Back,

7、,,,,,,常染色體顯性遺傳病的類型及病例,完全顯性遺傳半（不完全）顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳共顯性遺傳延遲顯性遺傳從性顯性,Back,1、完全顯性,完全顯性(complete dominance)： 雜合子患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子(AA)完全相同的表型。,并指Ⅰ型(MIM 185900 ),患者第3、4指間有蹼，末端指節(jié)愈合，足的第2、3趾間有蹼。,代表病例1：并指癥（Syndactyly）,,,,,,

8、,,,,,,,Ⅱ,5,,Ⅲ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,2,1,3,4,6,1,2,3,設(shè)：致病基因—B 正?；颉猙,Bb,Bb,bb,Bb,bb,每個(gè)孩子各有50%的機(jī)會(huì)得病,Ⅰ,代表病例2：家族性結(jié)腸息肉（FPC),臨床特征 在腸道尤其是大腸，出現(xiàn)數(shù)十到數(shù)千個(gè)大小不等的息肉，嚴(yán)重者可從口腔一直到直腸肛管均可發(fā)生息肉，且常伴隨色素沉著以及其他組織器官腫瘤。被認(rèn)為是一種癌前期病變。,Back,不完全顯性或半顯性

9、(incomplete dominance or semi-dominance) 雜合子(Aa)的表型介于顯性純合子(AA)和正常的隱性純合子(aa)之間為輕型患者 AA為重型患者。,,基因(ACH)定位于4p16.3?；颊邽檐|體矮小，四肢短小的侏儒?；颊叨酁殡s合子，外顯率完全，80％為新生的突變。罕見(jiàn)的純合患者因嚴(yán)重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及腦積水而致胚胎死亡。,代表病例：軟骨發(fā)育不全癥Cartilage dyspla

10、sia,,Back,不規(guī)則顯性(irregular dominance) 帶有致病基因的雜合子(Aa)，受某種遺傳因素或環(huán)境因素的影響有時(shí)表現(xiàn)為疾病，而有時(shí)沒(méi)有表現(xiàn)出相應(yīng)的病癥。即這一疾病有時(shí)表現(xiàn)為顯性，有時(shí)又表現(xiàn)為隱性。系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳(skipped generation)的現(xiàn)象。,外顯率：一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。表現(xiàn)度：基因在個(gè)體中的表達(dá)程度，或具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位

11、，由于各自的遺傳背景的不同，所表達(dá)的程度可有顯著的差異。,1 2 3,ⅠⅡⅢⅣ,1 2 3,1 2 3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1 2,多指(軸后A1型)系譜(MIM 174200),,代表病例：多指癥Polydactyly,Back,共顯性（codominance） 一

12、對(duì)等位基因，無(wú)顯、隱性之分，在雜合時(shí)同時(shí)表現(xiàn)。,代表性狀: 人類ABO血型,Back,一對(duì)血型為A型和B型的夫婦，其子女可能的血型是什么？,復(fù)習(xí)：復(fù)等位基因,？,延遲顯性(delayed dominance) 雜合子在早期不表現(xiàn),到一定年齡時(shí)才發(fā)病.,1 2 3 4 5,Huntington舞蹈癥 (MIM 143100),代表病例1： Huntington舞蹈

13、癥,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,代表病例2：遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào),Back,從性顯性sex -influenced dominance 指位于常染色體上的基因表達(dá)受性別的影響，在某一性別能表達(dá)出相應(yīng)的表型，而在另一性別則不表達(dá)。,男性 女性BB 早禿 早禿Bb 早禿 頭發(fā)稀疏

14、bb 正常 正常,Back,代表病例：遺傳的早禿 Hereditary alopecia,,,由于致病基因的基因頻率與正?；蛳啾容^低，所以AD病的患者一般都是 。并指癥屬于 A.完全顯性 B.不規(guī)則顯性 C.半顯性 D.AD病以下疾病或性狀中屬于延遲顯性的是 A.軟骨發(fā)育不全癥；

15、 B.人類ABO血型； C.遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)； D.Huntington舞蹈癥。由于多指癥是AD病，所以，個(gè)體只要有致病基因就一定表現(xiàn)為患者。,雜合體患者,×,,二、常染色體隱性遺傳（autosomal recessive inheritance, AR),（一）婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) (二) AR遺傳特征（三）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚（四）AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì) (五）病例,Back,（一）婚配類型與子代

16、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) A—正常 a—致病正常：AA Aa患者：aa,患者1/4，表型正常3/4，其中2/3為攜帶者(carrier：帶有隱性致病基因的雜合子表型正常，但可把致病基因向后代傳遞，并可能造成后代發(fā)病)。,問(wèn)題：Aa×AA ? Aa×aa ?,,(二) AR遺傳特征,1．由于基因位于常染色體上，所以與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)率均等。2．分布往往是散在的，不連續(xù)遺傳.3．患者雙親表型往往正常，但都是

17、致病基因的攜帶者，同胞發(fā)病率1/4，正常同胞中2/3攜帶者.4.近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率比非近親婚配者高的多。,問(wèn)題: 為什么近親婚配后代發(fā)病率高？,,（三）近親結(jié)婚(consanguineous marriage)近親結(jié)婚（consanguineous marriage）：兩個(gè)配偶在幾代之內(nèi)曾有共同祖先的婚配，一般追溯到3-4代，即在曾或外曾祖父母以下有共同祖先均視為近親結(jié)婚。親緣系數(shù)：有共同祖先的兩

18、個(gè)人，在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。 一級(jí)親屬：1/2，父母與子女間，同胞間 。 二級(jí)親屬：1/4，一個(gè)人和其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母、半同胞間。 三級(jí)親屬：1/8，表兄妹、堂兄妹間。,,,½,½,,,1/2×1/2=1/4,1/2×1/2=1/4,,1/2,同胞間親緣系數(shù)的推算： 方法一:,方法二:根據(jù)親緣關(guān)系推定親緣系數(shù).,一級(jí)親屬：彼此間連線只

19、有一級(jí)，如紅虛線所示Ⅰ2和Ⅱ5間；二級(jí)親屬：彼此間連線有二級(jí)，如藍(lán)虛線所示Ⅲ6和Ⅱ3間；三級(jí)親屬：彼此間連線有三級(jí)，如紫虛線所示Ⅲ2和Ⅲ4間。,如果人群中致病基因（a)頻率為0.01，則攜帶者頻率為1/50。 問(wèn)題： 姨表兄妹結(jié)婚后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？ 比人群中隨機(jī)婚配相對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增大多少倍？（圖）,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,1,5,6,1,2,3,4,,2,,,,,,,,

20、5,6,,,,,,Ⅳ,,？,,1 家族中無(wú)患者時(shí)： A=p, a=q, AA=p2,aa=q2,Aa=2pq,Hardy-weinberg公式：P2+2pq+q2=1,p+q=1 發(fā)病率P(aa)= q2 如:人群中致病基因（a)頻率為0.01， 則發(fā)病率P(aa)= q2 =0.0001 則p=1-q=1-0.01=0.99 攜帶者：Aa=2pq

21、=2×0.01×0.99=0.02（約）,（四）AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì),2 家族中有患者時(shí)：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?,Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ,1 2,1 2 3 4 5,1 2 3 4,,,,,,,,,,,1

22、 2 3,,,,,類顯性遺傳(quasidominant inheritance),,(五）病例白化病垂體性侏儒先天性聾啞PKU（苯丙酮尿癥）ARPKD(嬰兒型多囊腎)其他AR病見(jiàn)表 P65,一例白化病的系譜,垂體性侏儒（近親結(jié)婚）,近親結(jié)婚使后代患AR病的風(fēng)險(xiǎn)大大提高,,,三、X連鎖顯性遺傳(X-linked dominant inheritance,XD),（一）婚配類型與子代發(fā)病

23、風(fēng)險(xiǎn) (二) XD遺傳特征（三）病例,Back,,（一）婚配類型與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)XA致病基因 Xa正?；蚧颊撸篨AXa(輕型患者) XAY XAXA (重癥患者) 正常人：Xa Xa Xa Y 女發(fā)病率=男發(fā)病率2倍計(jì)算: XAXa × Xa Y ：? Xa Xa × XA Y ：?,兩個(gè)概念半合子(hemizygote)：是指男性體細(xì)胞內(nèi)X染色體上的基因不是成對(duì)存在的。交

24、叉遺傳(criss-cross inheritance)：男性的X染色體來(lái)源于母親，又只將X染色體傳給自己的女兒，不存在男性→男性之間的傳遞。,,（二）XD病遺傳特征1．人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕.2．患者雙親必有一名是患者.3．男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常。4．女性患者的子女中各有50%的可能性是該病的患者5．連續(xù)傳遞。,,(三）病例：例1:抗維生素D佝僂病(Vitamin D-resis

25、tant rickets),致病基因：PHEX,編碼749個(gè)氨基酸，缺失、置換導(dǎo)致該病。位于：Xp22.2-22.1治療：大劑量維生素D和磷酸鹽,例二：遺傳性腎炎,,四、X連鎖隱性遺傳(X-linked Recessive inheritance, XR),（一）婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) (二) XR遺傳特征（三）病例,Back,（一）婚配類型與子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 致病基因—Xa 正?；颉猉A XAX

26、A XAXa XaXa XAY XaY 正常 攜帶者 患者 正常 患者計(jì)算: XAXA× XaY ? XAXa × XAY ? XAXa × XaY ?,,（二）XR遺傳系譜特點(diǎn),,,1．人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者。2．雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒

27、不會(huì)發(fā)病，兒子如果發(fā)病，母親肯定是攜帶者，女兒有1/2的可能性是攜帶者。3．男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者。4．如果女性是一個(gè)患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶者。,（三）病例 例1：紅綠色盲,例二：血友病,例3 假性肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良DMD （假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良）癥狀：肌膜透性強(qiáng)，肌肉中的酶滲入血中引起肌肉變性……主要影響臀部及腰帶肌群……遺傳：DMD基因，占

28、X染色體的1.5%，79個(gè)外顯子… 由基因重組、點(diǎn)突變等所致。,,DMD患兒從臥位到站位的Gower征,Duchenne (DMD) MIM 310200,腓腸肌假性肥大，呈進(jìn)行性肌萎縮,,五、Y連鎖遺傳(Y-linked inheritance),決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體上，則這種性狀或疾病的傳遞過(guò)程叫Y-連鎖遺傳。由于Y染色體只存在于男性個(gè)體，其遺傳方式為全男性遺傳(holandric inheritance)，即

29、Y-連鎖性狀只由父親傳遞給兒子，再由兒子傳遞給孫子。,多毛耳(MIM 425500),,,有關(guān)Y染色體的新進(jìn)展：無(wú)精子因子(azoospermia factorAZF) 與DAZ (deleted in azoodpermia),,,影響單基因遺傳病分析的幾個(gè)問(wèn)題,基因的多效性遺傳的異質(zhì)性限性遺傳 從性顯性遺傳早現(xiàn)(遺傳印記) 表觀遺傳學(xué)延遲顯性不規(guī)則顯性X染色體失活共顯性半顯性表現(xiàn)度外顯率,,表現(xiàn)度,基因在個(gè)

30、體中的表達(dá)程度，或具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位，由于各自的遺傳背景的不同，所表達(dá)的程度可有顯著的差異。 多指癥（AD?。┎煌s合子患者多指數(shù)目不同、長(zhǎng)短不一，表現(xiàn)程度上產(chǎn)生差異。I型成骨不全（AD?。┎煌颊咧饕Y狀不一樣。 ,具有同樣基因型的個(gè)體，其表型缺陷嚴(yán)重程度有差別。,（AD病）,,外顯率penetrance,一定基因型的個(gè)體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。比較：外顯率、表現(xiàn)度,,表觀遺傳學(xué):

31、DNA序列沒(méi)有改變,基因功能發(fā)生了可遺傳的變化.,有三層含義:可遺傳基因表達(dá)改變了DNA序列不變,,基因的多效性,概念：指一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。如：半乳糖血癥（AR?。┯捎诜纸獍肴樘堑拿溉狈Χ鴮?dǎo)致血液中半乳糖含量升高。表現(xiàn)為肝功能損傷、智力低下、白內(nèi)障（多種生物學(xué)效應(yīng)）。,肝臟損害，智力低下,,改變晶狀體滲透壓等,,,,遺傳的異質(zhì)性,表形相同但基因型不同的現(xiàn)象或一種性狀由多個(gè)不同的基因控制。如：先天性聾啞（大多為AR

32、）,思考：一對(duì)患常染色體隱性遺傳病先天性聾啞的夫婦所生的孩子一定是聾啞患者嗎？,如先天性聾?。ù蠖酁锳R）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AaBB,AaBB,aaBB,AAbb,AAbb,AAbb,AaBb,引起兩個(gè)個(gè)體聾啞的基因型不同，分別為不同基因座致病基因的純合子。,不同基因座上的突變所造成表型效應(yīng)相同或相似,,遺傳早現(xiàn),疾病在世代發(fā)病過(guò)程中存在發(fā)病年齡逐漸提前或者逐

33、代加重的現(xiàn)象〈如：Huntington 舞蹈病、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)等〉。,,限性遺傳( Sex-limited Inheritance）,1、致病基因位于常染色體上。2、其性質(zhì)可以是顯性，也可以是隱性。3、由于性別限制，只在一種性別得以表現(xiàn)，而另一性別完全不表現(xiàn)。4、但是這些基因都可以傳給后代。如：子宮陰道積水屬于常染色體隱性遺傳，女性在純合子表現(xiàn)出癥狀，而男性即使是隱性純合子也不會(huì)表現(xiàn)出癥狀，但是男性的基因仍