單基因遺傳病二

1、11單基因遺傳病（二）,Single gene disorders,單基因遺傳病——先天性代謝缺陷,前言先天性代謝缺陷的共同規(guī)律糖代謝疾病氨基酸代謝疾病核酸代謝疾病,前言,先天性代謝缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突變所引起的酶的結(jié)構(gòu)改變或合成障礙，都有可能引起某種代謝過程的中斷或紊亂。如果這種基因突變恰好發(fā)生在生殖細胞或受精卵中，就有可能傳遞給后代，從而使后代產(chǎn)生相應(yīng)的先天性代謝

2、缺陷（或遺傳性酶?。╤ereditary enzymopathy）。,首先提出“先天性代謝缺陷”概念的Garrod,先天性代謝缺陷的共同規(guī)律,酶缺陷與酶活性 底物堆積和產(chǎn)物缺乏 底物分子的大小與性質(zhì) 臨床表型與酶缺陷,,先天性代謝缺陷疾病的類型 糖代謝遺傳病 氨基酸代謝遺傳病 核酸代謝遺傳病 脂類代謝遺傳病 維生素代謝遺傳病 金屬

3、代謝遺傳病 藥物代謝遺傳病 ……,糖代謝障礙,半乳糖血癥（galactosemia） 遺傳學(xué) 半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺陷，本病為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于9p13，發(fā)病率約為1/50000 。,,,,發(fā)病機制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。1-磷酸半乳糖在腦、腎中累積可分別導(dǎo)致智力障礙、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷等。,,臨床表現(xiàn)

4、 主要表現(xiàn)為患兒對乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。,,半乳糖血癥,,,,,診斷實驗室檢查測定酶活性血和尿中半乳糖濃度紅細胞中半乳糖-1-磷酸的含量,,預(yù)防及治療 確診后應(yīng)立即停乳，代之豆?jié){。嚴(yán)重者應(yīng)逐日監(jiān)測尿內(nèi)半乳糖水平。 新生兒篩查可早期診斷。可用羊水細胞或絨毛細胞培養(yǎng)物的酶學(xué)分析行產(chǎn)前診斷。,蠶豆病（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥）,

5、遺傳學(xué) X連鎖不完全顯性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我國主要分布在長江以南，尤其是廣東。,,發(fā)病機制 G6PD6-p-glucose GSH,,,G6PD缺陷，導(dǎo)致GSH生成減少，細胞抗氧化損傷能力下降，引起紅細胞膜損傷；血紅蛋白β鏈93位半胱氨酸巰基氧化，四聚體解離，形成Heinz小

6、體，紅細胞變形能力下降，破壞出現(xiàn)溶血。 蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。,,臨床表現(xiàn),常見于10歲以下小兒，1—5歲為發(fā)病高峰。進食蠶豆后，蠶豆中的物質(zhì)可使患兒體內(nèi)的葡萄糖六磷酸脫氫酶被分解，導(dǎo)致大量紅細胞破裂溶血，使患兒出現(xiàn)溶血性貧血。發(fā)病輕重則與吃蠶豆多少無關(guān)，一般在進食蠶豆后1—2天內(nèi)發(fā)病，早期病人常出現(xiàn)全身不適、胃口不佳、發(fā)熱、頭昏等酷似肝炎的癥狀。重癥病人會由于大量紅細胞被破壞而釋放出膽紅素，導(dǎo)致黃疸、濃茶

7、樣的血紅蛋白尿、肝脾腫大，并有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若不及時搶救治療，發(fā)病后1—2天內(nèi)就會死亡。,糖原貯積癥（glycogen storage disease，GSD）,遺傳學(xué) 糖原貯積癥是一類較罕見的遺傳代謝病。由于酶的缺陷，使糖原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷所致。根據(jù)所缺的酶不同，可將糖原貯積癥分為Ⅰ～Ⅷ型，多數(shù)為常染色體隱性遺傳，以Ⅰ型為最常見。,糖原貯積癥的幾種類型,,,Ⅰ型糖原貯積癥：發(fā)病機制

8、 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、腎、及腸粘膜等組織中糖原蓄積。臨床表現(xiàn) 患者易出現(xiàn)低血糖，并有肝、腎腫大等癥狀，嚴(yán)重時會發(fā)生酸中毒。,,Ⅱ型糖原貯積癥：發(fā)病機制 基因定位于17q25.2，溶酶體內(nèi)α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原處理障礙，造成溶酶體內(nèi)糖原堆積, 病變累及全身肌肉。臨床表現(xiàn) 一般在兒童期即發(fā)病，患者因心肌無力、心臟擴大而最終死于心力衰竭。,,Ⅱ型糖原貯積癥引起心臟擴大

9、,粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）,發(fā)病機制 粘多糖由結(jié)締組織合成，是二糖重復(fù)單位串聯(lián)而成的多糖鏈，粘多糖分解時需要多種酶的參與，這些酶的遺傳性缺陷可導(dǎo)致粘多糖降解受阻，蓄積于溶酶體中形成粘多糖貯積癥。,粘多糖貯積癥的幾種類型,遺傳學(xué),,臨床表現(xiàn) 患兒出現(xiàn)肝脾腫大、骨骼異常、智力障礙等癥狀，蓄積的粘多糖可隨患兒的尿液排除。,患兒骨骼異常,,,,粘多糖貯積癥患兒,,,氨基酸代謝障礙

10、,苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）遺傳學(xué) 一常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病，疾病基因已定位于12q24.1。 國外發(fā)病率約1/4500～1/100000，我國發(fā)病率約為1/16500。,,發(fā)病機制 PKU患者PAH基因突變使患者肝臟內(nèi)PAH缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，后者轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內(nèi)累積，并導(dǎo)致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。,,,臨床表現(xiàn)

11、 臨床上表現(xiàn)為精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿?；純涸诔錾笕舨患霸绲玫降捅奖彼犸嬍持委?，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙。,,,PKU患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色,,診斷臨床表現(xiàn)新生兒篩查尿三氯化鐵試驗血氨基酸分析酶學(xué)分析DNA分析,,PKU的分子診斷,,,治療 目前臨床上常在嬰兒出生后立即進行P

12、KU的篩查，一經(jīng)肯定，立即給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類、豆類和豆制品，可以達到臨床痊愈。,,,右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，達到臨床痊愈。,,白化?。╝lbinism）,遺傳學(xué) 酪氨酸酶基因缺陷，遺傳方式為AR；致病基因定位于11q14-q21。發(fā)病機制 患者體內(nèi)酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏厍绑w，最終導(dǎo)致代謝終

13、產(chǎn)物黑色素缺乏。,,,酪氨酸酶,,,臨床表現(xiàn) 全身白化；視網(wǎng)膜無色素，畏光。,白化病患者,視網(wǎng)膜無色素,尿黑酸尿癥(alkaptonuria),遺傳學(xué) 本病呈常染色體隱性遺傳， 疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。,,發(fā)病機制,尿黑酸氧化酶,,,臨床表現(xiàn) 病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可變?yōu)楹谏奈镔|(zhì)，這種病癥在嬰兒期就可表現(xiàn)出來，到成年時由于尿

14、黑酸大量沉積于關(guān)節(jié)與軟骨外，使關(guān)節(jié)變性。一般無明顯的臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，并發(fā)心臟病。,,核酸代謝障礙,次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥（Lesch-Nyhan sydrome）遺傳學(xué) 本病是一種由于次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。,,,發(fā)病機制 HGPRT是體內(nèi)核酸補救合成途徑的關(guān)鍵酶，它的缺陷使黃嘌呤、鳥嘌呤向相應(yīng)核苷

15、酸的轉(zhuǎn)化受阻，底物在體內(nèi)堆積，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)中的堆積，進而引起發(fā)病。,,,,,,臨床表現(xiàn) 患者一般為男性，出生3-4個月開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，激惹不安，煩躁，運動發(fā)育遲緩；約1歲后出現(xiàn)舞蹈樣手足徐動，肌張力高，下肢呈剪刀樣交叉；約2-3歲起，表現(xiàn)強迫性自我摧殘行為，多數(shù)智商低于65；患兒精神發(fā)育遲滯，強直性大腦性癱瘓。,,,,診斷 紅細胞、皮膚成纖維細胞測定HGPRT酶活性測晨尿的尿酸/肌酐比值可作篩選

16、手段 利用羊水細胞檢查可行產(chǎn)前診斷,,治療 現(xiàn)尚無特殊治療方法，一般采用口服黃嘌呤氧化酶的抑制劑—別嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸結(jié)石和腎臟病損，但不改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 飲食盡量無嘌呤攝入。,著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum XP）,遺傳學(xué) 著色性干皮病為常染色體隱性遺傳病。由于患者體內(nèi)缺乏核酸內(nèi)切酶引起的疾病。本病可分為（XPA-XPG）7型，目前已克

17、隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1， XPB定位于2q21。,,發(fā)病機制 核酸內(nèi)切酶缺乏→不能切除由紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體（特別是胸腺嘧啶二聚體，T-T）。,,,,臨床表現(xiàn) 患者皮膚對陽光過敏，日照后可出現(xiàn)紅斑、水腫、色素沉著、干燥、角化過度及萎縮等皮損。有些病人智能落后，感音神經(jīng)性聾及共濟失調(diào)。易患基底細胞癌、鱗癌、惡性黑色素瘤等，均伴有免疫系統(tǒng)的異常。,,,著色性干皮病,