單基因遺傳病ppt

1、第 二 部 分醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)臨床,第十一章單基因遺傳病,如果疾病的發(fā)生由一對等位基因控制，即為單基因遺傳病。根據(jù)缺陷蛋白對機體所產(chǎn)生的影響不同，通常把這類疾病分為：,分子?。╩olecular disease)先天性代謝缺陷(inborn errors of metabolism),,第一節(jié) 分子病,分子病是指遺傳性基因突變或獲得性基因突變使蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常直接引起機體功能障礙的一類疾病。,兩度獲得諾貝爾獎的Pa

2、uling提出了“分子病”的概念,,第一節(jié) 分子病,一、血紅蛋白病,第一節(jié) 分子病,血紅蛋白是紅細(xì)胞中具有重要生理功能的蛋白質(zhì)。血紅蛋白分子合成異常引起的疾病稱為血紅蛋白病。 包括： 異常血紅蛋白 —— 珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常 珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血） —— 珠蛋白肽鏈合成速率改變 ∴ 分子致病基礎(chǔ)：珠蛋白基因突變或

3、缺陷。,,血紅蛋白分子結(jié)構(gòu),（一）血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化,分子結(jié)構(gòu)： 每個亞基由多肽鏈（珠蛋白）和輔基（血紅素）結(jié)合而成，兩對亞基組成的球形四聚體。,功能： 是一種存在于紅細(xì)胞中的復(fù)合蛋白，是機體輸送氧氣的重要工具。,一、血紅蛋白病,1、血紅蛋白分子結(jié)構(gòu),,每一個亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基構(gòu)成。珠蛋白肽鏈有6種： 類α鏈： 141個AA ，α 、ζ類β鏈： 146個AA ， β 、γ、

4、δ、ε,一、血紅蛋白病,正常人體血紅蛋白,一、血紅蛋白病,類α基因定位,類α珠蛋白基因簇: 16pter～p13.3每條16號染色體有2個α基因,2、珠蛋白基因及表達特點,一、血紅蛋白病,,類β基因定位,類β珠蛋白基因簇: 11p15.5每條11號染色體有1個β基因,一、血紅蛋白病,,珠蛋白基因的表達受到精確的調(diào)控，具典型的組織特異性和時間特異性。,一、血紅蛋白病,正常血細(xì)胞形狀：,雙凹圓碟形,一、血紅蛋白病,異常血紅蛋白造成

5、紅細(xì)胞形狀改變,一、血紅蛋白病,（二）珠蛋白基因突變類型：,1、單個堿基替代 錯義突變：（鐮狀細(xì)胞貧血，β鏈N端 6Glu→Val）2、移碼突變 堿基缺失或插入（Hb Tak β鏈第147位終止密碼子UAA前插入2個堿基AC）3、密碼子缺失和插入 組成某個密碼子的堿基同時缺失或插入一個或多個密碼子→肽鏈缺 少或增加了部分氨基酸→結(jié)構(gòu)和功能異常,一、血紅蛋白病,4、無義突變 Hb

6、Mckees Rorks變異型，β鏈 145UAU→UAA，C端少了2個氨基酸.5、終止密碼子突變 Hb seal Rock變異型，α鏈UAA→GAA，多31個氨基酸6、基因缺失7、融合突變 Hb Lepore 變異型，基因δ和β發(fā)生錯誤聯(lián)合和不等交換→δ鏈N端和β鏈的C端部分融合→δβ鏈,一、血紅蛋白病,異常血紅蛋白的主要遺傳效應(yīng)：,血紅蛋白穩(wěn)定性改變，表現(xiàn)為：多肽鏈構(gòu)象改變；血紅素所在位置的構(gòu)象改變

7、。血紅蛋白帶氧能力降低（紅細(xì)胞增多癥或高鐵血紅蛋白?。?。,一、血紅蛋白病,（三）常見的血紅蛋白病,一、血紅蛋白病,1、常見的異常血紅蛋白病,（1）鐮狀細(xì)胞貧血癥（sickle cell anemia, HbS） 遺傳學(xué)機制 AR,臨床表現(xiàn)： 鐮變細(xì)胞引起血粘性增加，易使微細(xì)血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時鐮狀細(xì)胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細(xì)血管

8、時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。,一、血紅蛋白病,,鐮 型 紅 細(xì) 胞,一、血紅蛋白病,一、血紅蛋白病,鐮 型 紅 細(xì) 胞,一、血紅蛋白病,鐮紅細(xì)胞貧血發(fā)病的分布,一、血紅蛋白病,（2）血紅蛋白M病(高鐵血紅蛋白癥 ),遺傳學(xué)發(fā)病機制 AD正常血紅蛋白血紅素中鐵原子與珠蛋白鏈上特定的組氨酸連接（α87His，β92His）和作用（α58His，β63His）患者上述某個密碼子發(fā)生堿基置換， His→Tyr，

9、導(dǎo)致部分血紅素的二價鐵離子（Fe 2+）變成高價鐵離子（Fe 3+），形成高鐵血紅蛋白，影響攜氧能力。臨床表現(xiàn) 血紅蛋白攜氧的能力下降→組織缺氧→紫紺,一、血紅蛋白病,2.珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血）,由于珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈完全不能合成或合成減少，造成α鏈和β鏈合成不均衡，引起的溶血性貧血。 α珠蛋白生成障礙性貧血(αthalassemia) β珠蛋白生成障礙性貧血(β-thalasse

10、mia) ………,一、血紅蛋白病,是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白鏈生成減少或完全不能合成引起的溶血性貧血。 遺傳學(xué)機制：常染色體不完全顯性α0 地貧（ α地貧1 ） ： 一條16號染色體上缺失兩個α基因，表示為- - ，不能生成α珠蛋白肽鏈α＋地貧（ α地貧2 ） ： 一條16號染色體上缺失一個α基因，表示為– α ，能生成部分 α鏈,一、血紅蛋白病,（1）α珠蛋白生成障礙性貧血,,1）血紅蛋白B

11、art’s胎兒水腫綜合癥 4個α基因全部缺失，α0地貧基因純合子（ α0 / α0 ），基因型為（- -/- -） γ鏈聚合形成Hb Bart’s(γ4) → 對氧親和力高 → 組織缺氧 → 胎兒水腫,一、血紅蛋白病,,一、血紅蛋白病,一、血紅蛋白病,2）血紅蛋白H病 3個α基因缺失 ，基因型（- -/-α ）， α0 / α＋雙重雜合子。,α鏈合成過少 →過剩的β鏈形成β4聚體HbH(β4),

12、高氧親和力→組織缺氧,不穩(wěn)定，易氧化 →游離β鏈→沉附于紅細(xì)胞膜上 →形成Heinz小體 →細(xì)胞膜損傷 →慢性溶血性貧血,一、血紅蛋白病,,,,血紅蛋白H病患者血象,一、血紅蛋白病,3）標(biāo)準(zhǔn)型（輕型）α地中海貧血 2個α基因缺失 ， 雜合子α0 / αＡ或純合子α＋/ α＋，基因型（- -/αα）或基因型（- α / - α ） 能合成一定量的α鏈，臨床癥狀較輕或無癥狀,4）靜止型α地中海貧血

13、 缺失一個α基因，α＋雜合子α＋/ αＡ，基因型（- α /αα） 臨床無癥狀。,一、血紅蛋白病,,,α地中海貧血患者輸血治療,一、血紅蛋白病,攜帶者與正常人婚配,一、血紅蛋白病,兩個攜帶者婚配,一、血紅蛋白病,（2）β珠蛋白生成障礙性貧血（βThalassemia）,遺傳學(xué) ARβ0地貧：完全不能合成β鏈β+地貧：能部分合成β鏈（約為正常的5% ~ 30%）β地貧的分子機制 點突變(常見) 缺失突

14、變,一、血紅蛋白病,患者基因型通常為β0 / β0 及 β0 / β+1.患者不能合成β鏈；2.α鏈過剩而沉降到紅細(xì)胞膜上，引起膜的性能改變，發(fā)生嚴(yán)重的溶血反應(yīng)；3.組織缺氧，促進紅細(xì)胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨質(zhì)受損變得疏松，可出現(xiàn)鼻塌眼腫、上頷前突、頭大額隆等特殊的“地中海貧血面容”。,一、血紅蛋白病,1）重型β地中海貧血：,,一、血紅蛋白病,一、血紅蛋白病,2）中間型β地中海貧血：

15、 一般是β+地中海貧血基因的純合子，患者的基因型通常為β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+，病人的癥狀介于重型和輕型之間，故稱為中間型。,一、血紅蛋白病,3）輕型β地中海貧血： 發(fā)生于β0或β+地中海貧血基因的雜合子，患者的基因型通常為β0 / βA及β+ / βA，無任何臨床癥狀。,一、血紅蛋白病,二、血漿蛋白病,二、血漿蛋白病,血漿蛋白病是血漿蛋白遺傳性缺

16、陷所引起的一組疾病。在血漿蛋白病中以血友病較常見。血友?。╤emophilia）是一類遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病。,（一）血友病A（甲型血友病，或凝血因子Ⅷ缺乏癥）,遺傳學(xué)機制：XR發(fā)病機制：FⅧ缺乏所致凝血缺陷FⅧ AHG（抗血友病球蛋白，F(xiàn)Ⅷ凝血成分）FⅧ Ag（Ⅷ因子相關(guān)抗原）Ⅷ v WF（von Willebrand因子),二、血漿蛋白病,,,,,二、血漿蛋白病,臨床表型,重型：出生后即發(fā)病，“自發(fā)性”肌肉、關(guān)節(jié)出血

17、中間型：發(fā)病年齡較早，出血傾向較明顯輕型：發(fā)病年齡較晚，無自主性出血，關(guān)節(jié)、肌肉出血較少，皮 下出血較多,二、血漿蛋白病,,攜帶血友病A致病基因的Victoria女王,二、血漿蛋白病,血友病A患者皮下出血,二、血漿蛋白病,二、血漿蛋白病,（二）血友病B（ Hemophilia B ）,遺傳學(xué)機制：XR發(fā)病機制：凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致 （FⅨ基因定位于Xq27，全長35kb，

18、由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成，成熟的FⅨ由415個氨基酸構(gòu)成。）,臨床表現(xiàn)：大片段基因缺失→ 血漿中FⅨ抗原水平甚低或完全沒有→ 嚴(yán)重的血友病B點突變：無義突變→ 重型血友病B 錯義突變→ 不同程度的血友病,二、血漿蛋白病,,,二、血漿蛋白病,（三）血友病C（ Hemophilia C）,血友病C是血漿第Ⅺ凝血因子缺乏引起的凝血障礙疾病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳，基因定位于15q11。本

19、病癥狀較血友病A和血友病B輕。,二、血漿蛋白病,（四） Von Willebrand Disease（血管性假血友?。?遺傳學(xué)機制：AD或AR 發(fā)病機制：vWF因子缺乏所致。 vWF基因定位于12p13。vWF由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，為Ⅷ凝血因子的載體，并可增強Ⅷ因子的穩(wěn)定性。vWF缺乏會降低Ⅷ凝血因子的活性；同時由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影響血小板的凝血功能。因此本病患者有明顯的出血傾向，但癥狀較輕。,

20、二、血漿蛋白病,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,構(gòu)成細(xì)胞的基本結(jié)構(gòu)和骨架的蛋白遺傳缺陷所致 膠原蛋白病(inherited disorders of collagen )肌營養(yǎng)不良癥(muscular dystrophy)等,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,（一）膠原蛋白?。↖nherited Disorders of Collagen ）,膠原（Collagen）不溶性纖維形蛋白質(zhì)人體含量最豐富的蛋白質(zhì)三條α鏈纏繞而成的螺旋結(jié)構(gòu)，富含甘氨酸、脯氨酸

21、、羥脯氨酸類型：10多種,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,,,,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,膠原基因定位：,Proα1(Ⅰ)：17q21.3-q22Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1 Proα1(Ⅱ)：12q14.3 Proα1(Ⅲ)： 2q21-q32.3 Proα1(Ⅳ) 、Proα2(Ⅳ)：13q34 Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3 Proα1(Ⅵ) 、 Proα2(Ⅵ)：21q22.3Proα3(Ⅵ) ：2q37,三、結(jié)

22、構(gòu)蛋白缺陷病,,1、成骨不全 (Osteogenesis Imperfecta),遺傳學(xué)機制：常染色體顯性遺傳Ⅰ型膠原異常所致具有遺傳異質(zhì)性,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,成骨不全的遺傳與臨床特征,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,2、Ehlers-Danlos綜合癥,遺傳異質(zhì)性，AD或AR病變類型及分子機制,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,Ⅰ型

23、：編碼Ⅴ型膠原纖維的α1鏈膠原基因COL5 A1、COL5 A2突變Ⅳ型：COL3 A1基因突變Ⅵ型：賴氨酰羥化酶基因突變Ⅶa型：COL1 A1缺陷Ⅶb型：COL1 A2缺陷Ⅶc型：前膠原N-肽酶缺陷,,,Ehlers-Danlos綜合癥,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,Ehlers-Danlos綜合癥,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,Ehlers-Danlos綜合癥,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,二、肌營養(yǎng)不

24、良 （Muscular Dystrophy),Duchenne 型肌營養(yǎng)不良癥 （DMD，XR）Becker型肌營養(yǎng)不良癥 （BMD）,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,DMD和BMD基因及其突變類型： DMD基因定位于Xp21.2，全長約2300kb，含70個外顯子，編碼400kd的多肽鏈（dystrophin）。 5´端或中央?yún)^(qū)缺失突變 →dystrophin無法合成（DMD）或

25、合成量降低（BMD）。,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,,發(fā)病機制,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,正常對照,BMD,BMD,DMD,臨床表現(xiàn),三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,1、進行性肌營養(yǎng)不良 2、腓腸肌假性肥大 3、下肢無力， 行走呈鴨行步態(tài) 4、仰臥位起立 ，呈現(xiàn)Gower征,,DMD兒童夏令營,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病,四、受體蛋白病 (Receptor Disease),家族性高膽固醇血癥 (familiar hypercholes

26、terolemia) 患者細(xì)胞膜上的低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）受體缺陷，血漿中膽固醇和三酰甘油增高，從而致病。遺傳學(xué)機制 本病為常染色體顯性遺傳，LDL受體基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突變包括堿基替換、插入、缺失等，其中以堿基缺失較多見。,四、受體蛋白病,受體是位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)的一類具有特殊功能的蛋白質(zhì)，由于這類蛋

27、白的遺傳性缺陷導(dǎo)致的疾病稱為受體病。,,四、受體蛋白病,脂酰輔酶A,β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A還原酶,家族性高膽固醇血癥脂肪沉淀于關(guān)節(jié)、眼瞼等處,,,,四、受體蛋白病,五、膜轉(zhuǎn)運蛋白病,囊性纖維樣變 (cystic fibrosis , CF )胱氨酸尿癥 ( cystinuria , AR)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥 (congenital glucose-galactose malabsorption , AR) 等,五

28、、膜轉(zhuǎn)運蛋白病,,（一）囊性纖維樣變,CF基因：7q31，全長250kb，27個外顯子，26個內(nèi)含子，編碼約170kd的膜整合蛋白----CF越膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）CFTR：Cl-通道蛋白 兩個重復(fù)區(qū)域（6個越膜區(qū)，1個核苷酸結(jié)合折疊區(qū)），通過一個細(xì)胞質(zhì)區(qū)域相連接-----調(diào)節(jié)域（regulatory domain),五、膜轉(zhuǎn)運蛋白病,發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)：,全身外分泌腺細(xì)胞分泌黏液不能及時清除 → →積滯在導(dǎo)管和腺泡

29、中→ →阻塞和感染,呼吸道 消化道 汗腺 男性患者伴先天性雙側(cè)輸精管缺如,五、膜轉(zhuǎn)運蛋白病,累及,囊性纖維樣變,,五、膜轉(zhuǎn)運蛋白病,（二）胱氨酸尿癥 ( cystinuria),遺傳學(xué)機制 Ⅰ型為常染色體隱性遺傳；Ⅱ型和Ⅲ型均為常染色體不完全隱性遺傳。發(fā)病機制 膜轉(zhuǎn)運蛋白缺陷 → →腎小管對氨基酸重吸收障礙 → →尿液中氨基酸含量升高→ →尿路結(jié)石臨床表現(xiàn) 尿

30、路結(jié)石引起尿路感染和絞痛等癥狀。,五、膜轉(zhuǎn)運蛋白病,（三）先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥（congenital glucose-galactose malasorption）,遺傳學(xué)機制：AR發(fā)病機制 小腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運葡萄糖、半乳糖的膜載體蛋白異常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障礙，患者腸道內(nèi)滲透壓改變而使腸液增加，患者出現(xiàn)水樣腹瀉。臨床表現(xiàn) 嬰兒喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后隨著腹瀉加重繼而出現(xiàn)