單基因遺傳病

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),單基因遺傳病 Single Gene Disorder （2）,先天性代謝缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突變所引起的酶的結(jié)構(gòu)改變或合成障礙，都有可能引起某種代謝過(guò)程的中斷或紊亂。如果這種基因突變恰好發(fā)生在生殖細(xì)胞或受精卵中，就有可能傳遞給后代，從而使后代產(chǎn)生相應(yīng)的先天性代謝缺陷（或遺傳性酶?。╤ereditary enzymopathy）。,首

2、先提出“先天性代謝缺陷”概念的Garrod,先天性代謝缺陷的共同規(guī)律 酶缺陷與酶活性底物堆積和產(chǎn)物缺乏 底物分子的大小與性質(zhì)臨床表型與酶缺陷,先天性代謝缺陷疾病的類(lèi)型 糖代謝遺傳病 氨基酸代謝遺傳病 核酸代謝遺傳病 脂類(lèi)代謝遺傳病 維生素代謝遺傳病 金屬代謝遺傳病 藥物代謝遺傳病 ……,一、

3、糖代謝障礙半乳糖血癥（galactosemia）遺傳學(xué) 半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺陷，本病為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于9p13，發(fā)病率約為1/50000 。,,發(fā)病機(jī)制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。1-磷酸半乳糖在腦、腎中累積可分別導(dǎo)致智力障礙、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷等。,臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為患兒對(duì)乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智

4、力發(fā)育不全等。,半乳糖血癥,,診斷實(shí)驗(yàn)室檢查測(cè)定酶活性血和尿中半乳糖濃度紅細(xì)胞中半乳糖-1-磷酸的含量,預(yù)防及治療 確診后應(yīng)立即停乳，代之豆?jié){。嚴(yán)重者應(yīng)逐日監(jiān)測(cè)尿內(nèi)半乳糖水平。 新生兒篩查可早期診斷?？捎醚蛩?xì)胞或絨毛細(xì)胞培養(yǎng)物的酶學(xué)分析行產(chǎn)前診斷。,蠶豆病（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥）遺傳學(xué) X連鎖不完全顯性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我國(guó)主要分布在長(zhǎng)江以南，尤其是廣東。,發(fā)病機(jī)制

5、 G6PD6-p-glucose GSH,,,G6PD缺陷，導(dǎo)致GSH生成減少，細(xì)胞抗氧化損傷能力下降，引起紅細(xì)胞膜損傷；血紅蛋白β鏈93位半胱氨酸巰基氧化，四聚體解離，形成Heinz小體，紅細(xì)胞變形能力下降，破壞出現(xiàn)溶血。蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。,臨床表現(xiàn),常見(jiàn)于10歲以下小兒，1～5歲為發(fā)病高峰。進(jìn)食蠶豆后，蠶豆中

6、的物質(zhì)可使患兒體內(nèi)的葡萄糖六磷酸脫氫酶被分解，導(dǎo)致大量紅細(xì)胞破裂溶血，使患兒出現(xiàn)溶血性貧血。,發(fā)病輕重則與吃蠶豆多少無(wú)關(guān)，一般在進(jìn)食蠶豆后1～2天內(nèi)發(fā)病，早期病人常出現(xiàn)全身不適、胃口不佳、發(fā)熱、頭昏等酷似肝炎的癥狀。重癥病人會(huì)由于大量紅細(xì)胞被破壞而釋放出膽紅素，導(dǎo)致黃疸、濃茶樣的血紅蛋白尿、肝脾腫大，并有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若不及時(shí)搶救治療，發(fā)病后1 ～ 2天內(nèi)就會(huì)死亡。,糖原貯積癥（glycogen storage disea

7、se，GSD）遺傳學(xué) 糖原貯積癥是一類(lèi)較罕見(jiàn)的遺傳代謝病。由于酶的缺陷，使糖原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷所致。根據(jù)所缺的酶不同，可將糖原貯積癥分為Ⅰ～Ⅷ型，多數(shù)為常染色體隱性遺傳，以Ⅰ型為最常見(jiàn)。,糖原貯積癥的幾種類(lèi)型,,Ⅰ型糖原貯積癥：發(fā)病機(jī)制 葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、腎、及腸粘膜等組織中糖原蓄積。臨床表現(xiàn) 患者易出現(xiàn)低血糖，并有肝、腎腫大等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生酸中毒。,Ⅱ型糖原貯積癥：發(fā)病機(jī)制 基

8、因定位于17q25.2，溶酶體內(nèi)α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原處理障礙，造成溶酶體內(nèi)糖原堆積, 病變累及全身肌肉。臨床表現(xiàn) 一般在兒童期即發(fā)病，患者因心肌無(wú)力、心臟擴(kuò)大而最終死于心力衰竭。,Ⅱ型糖原貯積癥引起心臟擴(kuò)大,粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）發(fā)病機(jī)制 粘多糖由結(jié)締組織合成，是二糖重復(fù)單位串聯(lián)而成的多糖鏈，粘多糖分解時(shí)需要多種酶的參與，這些酶的遺傳性缺陷可導(dǎo)致粘多糖降解受阻，蓄積于溶

9、酶體中形成粘多糖貯積癥。,粘多糖貯積癥的幾種類(lèi)型,遺傳學(xué),臨床表現(xiàn)患兒出現(xiàn)肝脾腫大、骨骼異常、智力障礙等癥狀，蓄積的粘多糖可隨患兒的尿液排除。,患兒骨骼異常,,,,粘多糖貯積癥患兒,二、氨基酸代謝障礙苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）遺傳學(xué) 常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病，疾病基因已定位于12q24.1。 國(guó)外發(fā)病率約1/4500～1/100000，我國(guó)發(fā)病率約為1/16500。,發(fā)病機(jī)制 PKU患

10、者PAH基因突變使患者肝臟內(nèi)PAH缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，后者轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內(nèi)累積，并導(dǎo)致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。,,臨床表現(xiàn)臨床上表現(xiàn)為精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿?；純涸诔錾笕舨患霸绲玫降捅奖彼犸嬍持委?，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙。,PKU患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色,診斷臨床表現(xiàn)新生兒

11、篩查尿三氯化鐵試驗(yàn)血氨基酸分析酶學(xué)分析DNA分析,PKU的分子診斷,,治療 目前臨床上常在嬰兒出生后立即進(jìn)行PKU的篩查，一經(jīng)肯定，立即給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類(lèi)、豆類(lèi)和豆制品，可以達(dá)到臨床痊愈。,右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，達(dá)到臨床痊愈。,,白化?。╝lbinism）遺傳學(xué) 酪氨酸酶基因缺陷，遺傳方式為AR；致病基因定位于11q14-q21。

12、發(fā)病機(jī)制 患者體內(nèi)酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏厍绑w，最終導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物黑色素缺乏。,酪氨酸酶,,臨床表現(xiàn)全身白化；視網(wǎng)膜無(wú)色素，畏光。,白化病患者,視網(wǎng)膜無(wú)色素,尿黑酸尿癥(alkaptonuria)遺傳學(xué) 本病呈常染色體隱性遺傳， 疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷。,發(fā)病機(jī)制,尿黑酸氧化酶,,臨床表現(xiàn) 病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可變?yōu)楹谏?/p>

13、的物質(zhì)，這種病癥在嬰兒期就可表現(xiàn)出來(lái)，到成年時(shí)由于尿黑酸大量沉積于關(guān)節(jié)與軟骨外，使關(guān)節(jié)變性。一般無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，并發(fā)心臟病。,三、核酸代謝障礙次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥（Lesch-Nyhan sydrome）遺傳學(xué) 本病是一種由于次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于 Xp26-p27.2。,發(fā)病機(jī)制 HGPRT是體內(nèi)核酸補(bǔ)救合成途徑的關(guān)鍵酶，它的

14、缺陷使黃嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤向相應(yīng)核苷酸的轉(zhuǎn)化受阻，底物在體內(nèi)堆積，特別是在神經(jīng)系統(tǒng)中的堆積，進(jìn)而引起發(fā)病。,,,臨床表現(xiàn) 患者一般為男性，出生3～4個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，激惹不安，煩躁，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩；約1歲后出現(xiàn)舞蹈樣手足徐動(dòng)，肌張力高，下肢呈剪刀樣交叉；約2 ～ 3歲起，表現(xiàn)強(qiáng)迫性自我摧殘行為，多數(shù)智商低于65；患兒精神發(fā)育遲滯，強(qiáng)直性大腦性癱瘓。,,診斷 紅細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞測(cè)定HGPRT酶活性測(cè)晨尿的尿酸/肌酐比值

15、可作篩選手段利用羊水細(xì)胞檢查可行產(chǎn)前診斷,治療 現(xiàn)尚無(wú)特殊治療方法，一般采用口服黃嘌呤氧化酶的抑制劑—?jiǎng)e嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸結(jié)石和腎臟病損，但不改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 飲食盡量無(wú)嘌呤攝入。,著色性干皮病（xeroderma pigmentosum， XP）遺傳學(xué) 著色性干皮病為常染色體隱性遺傳病。由于患者體內(nèi)缺乏核酸內(nèi)切酶引起的疾病。本病可分為（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD

16、的基因，其中XPA定位于9q34.1， XPB定位于2q21。,發(fā)病機(jī)制 核酸內(nèi)切酶缺乏→不能切除由紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體（特別是胸腺嘧啶二聚體，T-T）。,臨床表現(xiàn) 患者皮膚對(duì)陽(yáng)光過(guò)敏，日照后可出現(xiàn)紅斑、水腫、色素沉著、干燥、角化過(guò)度及萎縮等皮損。有些病人智能落后，感音神經(jīng)性聾及共濟(jì)失調(diào)。易患基底細(xì)胞癌、鱗癌、惡性黑色素瘤等，均伴有免疫系統(tǒng)的異常。,著色性干皮病,四、抗胰蛋白酶缺乏癥 （α1-antitrypsin ）遺