中藥天然藥物注冊技術要求

1、中藥、天然藥物注冊技術要求（藥學部分）,田 恒 康,中藥注冊申請近況,2009年藥品注冊審批年度報告境內 新注冊申請 222 補充申請 482境外 新注冊申請 3 補充申請 19合計726,藥學研究的主要內容,制備工藝質量標準穩(wěn)定性藥品標準物質,藥學研究的主要內容,《藥品注冊管理辦法》藥物研究參照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的有關技術指導原則進行，申請人采用其他評價方法和技術的，應當提交證明其科學性的資料。

2、,中藥、天然藥物原料前處理技術指導原則中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術指導原則中藥、天然藥物制劑研究技術指導原則中藥、天然藥物中試研究技術指導原則中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則中藥、天然藥物藥學綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則中藥、天然藥物注射劑基本技術要求中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求(暫行)》應用大孔吸附樹脂分離純化中藥提取物的技術要求中藥新藥研

3、究的技術要求（1999）,中藥研究有關的指導原則及技術要求（藥學方面）,中藥研究有關的指導原則及技術要求,關于印發(fā)中藥工藝相關問題的處理原則等5個藥品審評技術標準的通知 1．中藥工藝相關問題的處理原則 2．含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則 3．中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求 4．中藥外用制劑相關問題的處理原則　 5．中藥質量控制研究相關問題的處理原則,《藥物研究技術指導原則》　前言指

4、導原則是在藥品注冊管理法規(guī)的框架下，遵循藥品研發(fā)和技術審評的規(guī)律撰寫的指導性原則，并非硬性規(guī)定；藥品研發(fā)與評價是一個復雜、科學的系統工程，藥品研發(fā)者與評價者在遵循一般規(guī)律和原則的同時，應具體問題具體分析，不應使普遍性的要求成為阻礙創(chuàng)新的羈絆．,制備工藝研究的技術要求,《中藥注冊管理補充規(guī)定》第四條中藥注冊申請，應當明確處方組成、藥材基原、藥材產地與資源狀況以及藥材前處理（包括炮制）、提取、分離、純化、制劑等工藝，明確關鍵工藝參數。,

5、工藝研究的內容,原料提取純化濃縮干燥制劑成型中試工藝驗證,原料,《中藥注冊管理補充規(guī)定》第五條中藥復方制劑應在中醫(yī)藥理論指導下組方，其處方組成包括中藥飲片（藥材）、提取物、有效部位及有效成分。,原料,2005年版藥典：丸劑：系指藥材細粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或其他輔料制成的球形或類球形制劑，片劑：系指藥材提取物、藥材提取物加藥材細粉或藥材細粉與適宜輔料混勻壓制或用其他適宜方法制成的圓片狀或異形片狀的制劑，2010年

6、版藥典：丸劑：系指飲片細粉或提取物加適宜的黏合劑或其他輔料制成的球形或類球形制劑，片劑：系指提取物、提取物加飲片細粉或飲片細粉與適宜輔料混勻壓制或用其他適宜方法制成的圓片狀或異形片狀的制劑，,原料,六味地黃丸2005年版藥典： 處方：熟地黃、山茱萸（制）、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉2010年版藥典 處方：熟地黃、酒萸肉、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉山茱萸飲片山萸肉 除去雜質和殘留果核酒萸肉 取凈山萸肉，照酒燉法或酒蒸法

7、，燉或蒸至酒盡。,原料,火麻仁2005年版藥典：?？浦参锎舐?Cannabis sativa L.的干燥成熟果實。2010年版藥典：?？浦参锎舐?Cannabis sativa L.的干燥成熟種子。 飲片  火麻仁 除去雜質及果皮。 關于勘誤《中國藥典》2010年版有關內容的通知 ?？浦参锎舐?Cannabis sativa L.的干燥成熟果實。,原料,中藥、天然藥物原料的前處理技術指導原則 原料的前處理包

8、括鑒定與檢驗、炮制與加工。,原料,鑒定與檢驗的依據藥典標準部、局頒布的藥品標準省、自治區(qū)、直轄市頒布的藥品標準或炮制規(guī)范藥材基原體現在藥品標準中標準如有修訂，應執(zhí)行修訂后的標準。,原料,中藥注冊管理補充規(guī)定若藥材基原、生產工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數、制劑處方等有所改變，藥用物質基礎變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據需要提供藥理毒理研究資料，并應進行病例數不少于100對的臨床試驗，用于

9、多個病證的，每一個主要病證病例數不少于60對。若藥材基原、生產工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數、制劑處方等有較大改變，藥用物質基礎變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應提供相關的藥理毒理研究及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗資料。,原料,中藥注冊管理補充規(guī)定仿制藥的注冊申請，應與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數、制劑處方保持一致，質量可控性不得低于被仿制藥品。如

10、不能確定具體工藝參數、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應進行對比研究，以保證與被仿制藥品質量的一致性，并進行病例數不少于100對的臨床試驗或人體生物等效性研究。,原料,藥材名稱不同，基原相同 竹節(jié)香附 毛茛科植物多被銀蓮花 Anemone raddeana Regel的干燥根莖。(1977年版 藥典) 兩頭尖 毛茛科植物多被銀蓮花 Anemone raddeana Regel的干燥根莖。 (2010年版 藥典),原料,中

11、藥、天然藥物原料前處理技術指導原則 多來源的藥材除必須符合質量標準的要求外，一般應固定品種。對品種不同而質量差異較大的藥材，必須固定品種，并提供品種選用的依據。,原料,九里香：蕓香科植物九里香 Murraya exotica L.和千里香Murraya paniculata (L.) Jack的干燥葉和帶葉嫩枝。 三九胃泰顆粒 處方：三叉苦 九里香 兩面針等 注：千里香（應為九里香） 為蕓香科植物千里香 Murraya p

12、aniculata (L.) Jack 的干燥葉和帶葉嫩枝。 竹葉柴胡：傘形科植物竹葉柴胡 Bupleurum marginatum Wall.ex DC.的干燥根（2010年版藥典附錄）。干燥全草（湖南省中藥材標準 2009版） 。 鼻竇炎口服液 處方：辛夷、荊芥、竹葉柴胡等 注：竹葉柴胡為傘形科植物竹葉柴胡 Bupleurum marginatum Wall.ex DC.的干燥全草。,原料,藥典附錄“成方制劑中本版藥典未

13、收載的藥材及飲片”不能作為檢驗標準 石榴子 為石榴科植物石榴 Purica granatum L.的干燥果實、種子。大麥 為禾本科植物大麥 Hordeum vulgare L. 的干燥果實。,原料,中藥注冊管理補充規(guī)定如含有無法定標準的中藥材，應單獨建立質量標準；無法定標準的有效部位和有效成分，應單獨建立質量標準，并按照相應的注冊分類提供研究資料；中藥提取物應建立可控的質量標準，并附于制劑質量標準之后。,原料,銀黃口服

14、液處方 金銀花提取物(以綠原酸計) 2.4g 黃芩提取物(以黃芩苷計) 24 g 標準后附 金銀花提取物、黃芩提取物的質量標準銀黃顆粒處方 金銀花提取物(以綠原酸計) 2.4g 黃芩提取物(以黃芩苷計) 24 g標準后附 金銀花提取物的質量標準,原料,復方草珊瑚含片處方：腫節(jié)風浸膏 薄荷腦 薄荷油部頒標準 注：草珊瑚（腫節(jié)風）浸膏質量標準 ［制法］取草珊瑚適量，加水煎煮二次，第

15、一次加8倍量水，煎煮2小時；第二次加5倍量水，煎煮1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15，加乙醇至含醇量達65％， 靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至規(guī)定的相對密度，即得。 ［性狀］［檢查］［含量測定］。2010年版藥典 【制法】以上三味，腫節(jié)風浸膏系取腫節(jié)風，加水煎煮二次，……,原料,藥材的炮制與加工凈制切制炮炙粉碎,原料,炮制方法應符合國家標準或各省、自治區(qū)、直轄市制定的炮制規(guī)范。自行制定的炮

16、制方法應具有科學性和可行性，提供相應的研究資料，制定炮制品的規(guī)格標準。抱龍丸 處方：香附（四制） 質量標準后注明了香附（四制）的炮制方法。,原料,2010年版藥典 凡例：正文中未列飲片和炮制項的，其名稱與藥材名相同，該正文同為藥材和飲片標準；川貝母、大蒜、金銀花、枸杞子、枸骨葉正文中飲片炮制項為凈制、切制的，其飲片名稱或相關項目亦與藥材相同。 山藥、甘草山茱萸 飲片 山萸肉 除去雜質和殘留果核。,特殊原料的要

17、求,批準文號管理的原料 提供合法來源及質量控制資料，包括生產企業(yè)、執(zhí)行標準、批準文號、檢驗報告、購貨發(fā)票、供貨協議等。毒性藥材 提供自檢報告源自瀕危物種的藥材 注意來源的合法性和生產的可持續(xù)性,特殊原料的要求,部分批準文號管理的原料銀杏酮酯、桉油、醋柳黃酮 、人參莖葉總皂苷、人工麝香、凹凸棒石 石膏,國務院在《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中規(guī)定的28種毒性中藥砒石、砒霜、水銀、生馬錢子、生川烏、生草烏、

18、生白附子、生附子、生天南星、生半夏、生巴豆、斑蝥、青娘蟲、紅娘蟲、生甘遂、生狼毒、生藤黃、生千金子、生天仙子、鬧羊花、雪上一枝蒿、紅升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、紅粉、輕粉、雄黃.中國藥典將藥材分為大毒、有毒、小毒等。,特殊原料的要求,國家重點保護野生藥材物種名錄涉及的中藥材虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊膽、穿山甲、蟾酥、哈蟆油、金錢白花蛇、烏梢蛇、蘄蛇、蛤蚧、甘草、黃連、人參、杜仲、厚樸、黃柏、關黃柏、血竭、川貝母、伊貝母、刺

19、五加、黃芩、天冬、豬苓、龍膽、防風、遠志、胡黃連、肉蓯蓉、秦艽、細辛、紫草、五味子、蔓荊子、訶子、山茱萸、石斛、阿魏、連翹、羌活。其中虎骨、豹骨已被禁用。,特殊原料的要求,特殊原料的要求,關于豹骨使用有關事宜的通知 國食藥監(jiān)注[2006]118號 2006年3月21日發(fā)布一、為避免藥品生產企業(yè)的經濟損失，對藥品生產企業(yè)現有庫存的豹骨，準許其繼續(xù)使用完畢。二、對非

20、內服中成藥處方中含豹骨的品種，一律將豹骨去掉，不用代用品。去掉豹骨后的中成藥品種涉及質量標準需要修訂，藥品包裝標簽、說明書需要修改的，應按藥品補充申請注冊事項的相應要求上報資料。質量標準修訂的技術審核工作由國家藥典委員會統一負責。三、對內服中成藥處方中含豹骨的品種，有關藥品生產企業(yè)可根據具體品種的有關情況，按藥品補充申請注冊事項“替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材”的有關要求上報資料，技術審核工作由國家藥典委員

21、會統一負責。,劑型的選擇,根據臨床需要及用藥對象根據藥物性質及處方劑量根據藥物的安全性和生物學特性考慮其他因素目前醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的整體技術水平、設備條件生產單位的技術水平和生產條件市場需求,劑型的選擇,劑型選擇的總體原則應全面考慮與藥品安全性、有效性、質量可控性等相關的各種因素。三效：高效、速效、長效三?。簞┝啃?、毒性小、副作用小五方便：生產、運輸、貯藏、攜帶、使用方便,劑型的選擇,《中藥注冊管理補充規(guī)定》 第十條　

22、對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應提供充分依據說明其科學合理性。應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢。,劑型的選擇,中藥改劑型不批準理由： 本品由XX劑改為XX劑，但未提供充分依據說明改劑型的科學合理性，未提供本品與原劑型的對比研究資料，無法說明本品改劑型后提高了藥品質量和安全性及具有明顯的臨床應用優(yōu)勢。,工藝路線的設計,以安全有效為前提考慮藥材性質、劑型特點、臨床用

23、藥要求大生產的可行性、環(huán)境保護要求工藝的科學性、先進性,工藝路線的設計,中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術指導原則工藝的優(yōu)選應采用準確、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標與合理的方法，對多因素、多水平同時進行考察。 在工藝的優(yōu)化過程中盡可能地引入數理實驗設計的思想和方法，積極采用先進科學合理的設計方法以及數據的統計分析方法等。鼓勵新技術新方法的應用，但對于新建立的方法，應進行方法的可行性、安全性研究。,提取工藝研究,提

24、取方法的選擇技術條件的確定試驗方法的設計,提取工藝研究,提取揮發(fā)油 ：考察藥材粒度、浸泡時間、提取時間等乙醇回流提取：考察藥材粒度、乙醇濃度、乙醇用量、提取次數、提取時間等。水煎煮：考察藥材粒度、浸泡時間、加水量、煎煮時間、煎煮次數等。滲漉：考察藥材粒度、浸泡時間、滲漉溶媒、滲漉速度、滲漉液收集量等。,水平 A時間 B溶劑量 C提取次數

25、 （小時） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3

26、 5 3 L9（34）正交試驗結果實驗號 A時間 B溶劑量 C次數 得膏量 （小時） （倍） （次） （g） 1 1 1

27、 1 3.39 2 1 2 2 5.80 3 1 3 3 5.18 4 2

28、 1 2 4.52,,,,,,,,,,,,,,,,,,,分離與純化工藝研究,中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術指導原則中藥、天然藥物的純化應依據中藥傳統用藥經驗或根據提取物中已確認的一些有效成分的存在狀態(tài)、極性、溶解性等特性設計科學、合理、穩(wěn)定、可行的工藝，采用一系列純化技術盡可能多地富集有效成分，除去無效成分。,分離與純化工藝研究,分離、純化的方法技術條

29、件的確定試驗方法的設計,濃縮與干燥工藝研究,中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術指導原則在物料濃縮與干燥工藝過程中應結合制劑的要求對工藝條件進行研究和優(yōu)化。 對含有有效成分為揮發(fā)性、熱敏性成分的物料在濃縮、干燥時還應考察揮發(fā)性、熱敏性成分的保留情況。,濃縮與干燥工藝研究,濃縮、干燥的方法技術條件的確定試驗方法的設計,制劑成型性研究,中藥、天然藥物制劑研究的技術指導原則制劑處方研究是根據制劑原料性質、劑型特點、臨床用藥要

30、求等，篩選適宜的輔料，確定制劑處方的過程。制劑處方研究是制劑研究的重要內容。,制劑成型性研究,制劑處方設計制劑處方量應以1000個制劑單位計輔料品種及用量的確定制劑分劑量與使用量的確定,制劑成型性研究,輔料選擇原則滿足制劑成型、藥物穩(wěn)定的要求不與藥物發(fā)生不良相互作用避免影響藥品的檢測最低用量原則,制劑成型性研究,輔料的質量應具有法定標準選擇適宜的供貨來源，加強檢驗進口輔料應提供進口藥品注冊證,中試研究,目的規(guī)模制

31、劑處方量的10倍以上某些制劑應適當擴大中試規(guī)模某些制劑可適當縮小中試規(guī)模,中試研究,中藥、天然藥物中試研究的技術指導原則中試研究一般需經過多批次試驗，以達到工藝穩(wěn)定的目的。申報臨床研究時，應提供至少1批穩(wěn)定的中試研究數據，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。 中試研究過程中應考察各關鍵工序的工藝參數及相關的檢測數據，注意建立中間體的內控質量標準。 與樣品含量測定相關的藥材，應提供所用藥材及中試樣品含量測定數據

32、，并計算轉移率。,指標成分的轉移率,中國藥典2010年版一部黃芩 黃芩苷含量 藥材不少于9.0% 飲片（沸水煮10分鐘，悶透、切薄片、干燥） 不少于8.0%朱砂根 巖白菜素含量 藥材不少于1.5% 飲片（潤透、切段） 不少于1.0%赤芍 芍藥苷含量 藥材不少于1.8% 飲片（洗凈、潤透、切厚片、干燥）不少于1.

33、5% 淫羊藿 淫羊藿苷含量 藥材不少于0.5%， 飲片（稍潤、切絲、干燥） 不少于0.4%陳皮 橙皮苷含量 藥材不少于3.5% 飲片（潤透、切絲、干燥）不少于2.5%,工藝驗證,《藥品注冊管理辦法》附件1 申報資料項目12生產工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料，輔料來源及質量標準。,工藝驗證,工藝驗證是對工藝研究及放大生產的進一

34、步考察。特別關注生產的關鍵環(huán)節(jié)和因素，建立生產過程的控制指標，確定工藝參數。確保所用工藝適合工業(yè)化生產，工藝穩(wěn)定，產品合格。,工藝驗證,人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）一種能代表和模擬正常生產規(guī)模生產原料藥和制劑的規(guī)模。對于口服固體劑型，通常以正常生產規(guī)模的1/10或100000片作為最小試驗規(guī)模，應選擇以上兩種情況中規(guī)模較大者。,工藝驗證,工藝驗證的一般原則和方法  （討論稿） 第1階段 – 工藝設計：在該

35、階段，基于從開發(fā)和工藝放大過程中得到的經驗確定商業(yè)化生產工藝。 ? 第2階段 - 工藝評價：在這一階段，對已經設計的工藝進行確認，證明其能夠進行重復性的商業(yè)化生產。 第3階段 – 持續(xù)工藝確證：工藝的可控性在日常生產中得到持續(xù)地保證。,滅菌工藝驗證,目前要求企業(yè)采用熱電偶監(jiān)控每一批產品的終端滅菌過程有一定的難度，但在終端滅菌過程中增加生物指示劑，以此指示每一批產品在終端滅菌過程中是否達到了預定的要求，是方便、可行的方法。（中檢所

36、關于刺五加注射液無菌檢驗結果的函）注射劑無菌控制一定要嚴格要求，既要嚴格終端滅菌工藝驗證的要求，又要重視生產過程中的無菌保證。,《中藥注冊管理補充規(guī)定》第二十條,臨床試驗期間，根據研究情況可以調整制劑工藝和規(guī)格，若調整后對有效性、安全性可能有影響的，應以補充申請的形式申報，并提供相關的研究資料。,藥品研究和申報注冊違規(guī)處理辦法（試行）,第四條　藥品研究和申報注冊違規(guī)行為指在藥品研究和申報注冊中，偽造、變造公文證件、申報資料、原始資料

37、，抄襲他人資料或其它弄虛作假行為；在藥品研究和申報注冊中，實際采用的處方和生產工藝與申報資料不符；未經國家藥品監(jiān)督管理局批準或未按規(guī)定進行的人體試驗；,質量標準研究的技術要求,中藥制劑質量標準涉及的內容,名稱處方制法性狀鑒別檢查指紋圖譜浸出物含量測定功能與主治用法與用量注意規(guī)格貯藏,名稱,按制劑命名原則制定不宜采用人名、地名、企業(yè)名稱不宜采用夸大、自詡、不切實際的用語一般不采用“復方”二字字數一般不

38、超過 8 個劑型名放在名稱之后癬寧搽劑（癬靈藥水）：用法：涂擦或噴于患處。癬濕藥水： 用乙醇3份與冰醋酸1份的混合溶液滲漉。（檢查項無乙醇量的檢查，未說明符合何種劑型的規(guī)定）,處方,名稱書寫規(guī)范藥味排列有序處方量以出成品1000單位計,處方,北豆根片 處方:北豆根提取物120g（相當于總生物堿30g）北豆根提取物總生物堿含量22.5%-27.5%,處方,制劑處方量2005 版藥典：制劑處方中的藥材，均指凈藥材，……制

39、劑處方中規(guī)定的藥量，系指凈藥材或炮制品粉碎后的藥量。2010 版藥典：制劑處方中規(guī)定的藥量，系指正文[制法]項規(guī)定的切碎、破碎或粉碎后的藥量。,處方,逍遙丸（大蜜丸）：處方、制法中均未出現生姜。逍遙丸（水丸）：處方無生姜，制法：……另取生姜100g，加水煎煮二次……。逍遙顆粒：生姜寫入處方。,制法,寫出全過程列出關鍵技術條件控制半成品質量,制法,樂脈顆粒 2005年版藥典 以上七味，加水煎煮三次，每次1小時，合并

40、煎液，濾過,濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內低溫(45～50℃)濃縮至相對密度為1.10～1.30的清膏，在間歇式流化床內與乳糖流化，制成顆粒，干燥，制成1000g，即得。2010年版藥典 以上七味，……濾液低溫(45～50℃)濃縮至相對密度為1.10～1.30的清膏，在間歇式流化床內與乳糖流化，制成顆粒，干燥，…… 。2010年版藥典（一部）增補本品種名單（第二批） 以上七味，……濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內低溫(45～50

41、℃)濃縮至相對密度為1.10～1.30的清膏，在間歇式流化床內與混合均勻的糊精-預膠化淀粉600g（1：1）及甜菊素1-2‰流化，制成顆粒，干燥，……，。,性狀,劑型藥品色澤、形態(tài)、氣味等,鑒別,藥品注冊對鑒別的要求原則上處方中各藥味均應進行鑒別研究。根據試驗情況，選擇可行的鑒別方法列入質量標準。 君藥、貴重藥、毒性藥應特別注意。注意環(huán)保。,鑒別,常用鑒別方法顯微鑒別理化鑒別薄層色譜鑒別其他方法鑒別要求方法 專屬、

42、靈敏、快捷、簡便。,鑒別,顯微鑒別 是利用顯微鏡對生藥及成方制劑中藥味的組織、細胞或內含物等特征進行鑒別。,鑒別,理化鑒別 是用物理或化學的方法，對中藥材及其制劑所含的有效成分、主成分或特征性成分進行定性分析。兒茶熒光素 方兒茶乙醇提取液，加少許氫氧化鈉液，振搖，加石油醚，石油醚層顯亮綠色熒光。,鑒別,薄層色譜鑒別注意針對性、準確性和重現性注意操作環(huán)境對色譜質量的影響 注意吸附劑的活性層析圖譜應包括供

43、試品、對照品或（和）對照藥材、陰性對照三部分內容。對照藥材和對照品的選擇對照藥材的取樣量,鑒別,鑒別,其他鑒別方法氣相色譜鑒別 適于揮發(fā)性成分的鑒別 高效液相色譜鑒別電泳鑒別烏梢蛇 飲片增加了聚合酶鏈式反應法（模板DNA提取，電泳檢測）紫外-可見分光光度法鑒別近紅外光譜鑒別分子生物學鑒別,鑒別,檢查,制劑通則規(guī)定的項目,檢查,安全性 大孔吸附樹脂殘留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烴類）有機

44、溶劑殘留物毒性成分重金屬和砷鹽聚酰胺柱殘留物（己內酰胺）其他,檢查,有效性 溶出度釋放度分散均勻性含量均勻度,檢查,通心絡膠囊 檢查粒度：制備5片，200倍顯微鏡下，每片隨機檢視5個視野，平均每個視野直徑（短徑）大于75µm的粒子個數不得超過8個。,指紋圖譜,桂枝茯苓膠囊：相似度不低于0.85諾迪康膠囊：相似度不低于0.90,浸出物測定,應有針對性和質控意義,含量測定,測定對象測定方法方法學考察含

45、量限(幅)度的制定含量限度低于萬分之一的要求有效部位的測定,功能與主治用法與用量注意,規(guī)格,重量裝量變更藥品規(guī)格所申請的規(guī)格一般應當與同品種上市規(guī)格一致。如果不一致，應當符合科學、合理、必要的原則。所申請的規(guī)格應當根據藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。提供相關的藥學研究資料和必要的原注冊申請相關資料,貯藏,中國藥典2010年版規(guī)定遮光（不透光容器）密閉（容器密閉，防止塵土和異物進

46、入）密封（容器密封，防止風化、吸潮、揮發(fā)、異物進入）熔封或嚴封（容器熔封或以適宜材料嚴封，防止空氣和水份進入）陰涼處（不超過20℃）涼暗處（避光，不超過20℃）冷處（2-10℃）常溫（10-30℃）,穩(wěn)定性研究的技術要求,穩(wěn)定性研究,影響因素試驗加速試驗長期試驗上市后的穩(wěn)定性研究,穩(wěn)定性研究,影響因素試驗高溫試驗 60℃下放置10天，于第5天和第10天取樣。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），應在40℃下同法

47、進行試驗，否則不再進行40℃試驗。高濕度試驗 25℃、RH90％±5％下放置10天，于第5天和第10天取樣。若吸濕增重5%以上，則在25℃、RH75±5％下同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。強光照射試驗 照度4500lx±500lx下放置10天，于第5天和第10天取樣。,穩(wěn)定性研究,加速穩(wěn)定性試驗溫度 40℃±2℃相對濕度 75％&

48、#177;5％考察日期為 0、1、2、3 、6個月,穩(wěn)定性研究,長期穩(wěn)定性試驗建議 溫度 25℃±2℃、相對濕度60％±10％考察日期為 0、3、6、9、12、18 個月也可在常溫條件下進行,穩(wěn)定性研究,樣品的批次和規(guī)模影響因素試驗 可采用一批小試規(guī)模樣品加速試驗和長期試驗 應采用3批中試以上規(guī)模樣品包裝材料及封裝條件 應與擬上市包裝一致,穩(wěn)定性研究,上市后的穩(wěn)定性研究

49、實際生產規(guī)模的藥品留樣觀察,穩(wěn)定性研究,申請臨床的新藥 6個月的加速試驗6個月的長期試驗必要時提供影響因素試驗申請生產的新藥6個月的加速試驗已完成（至少18個月）的長期試驗仿制藥6個月的加速試驗長期試驗 (有關研究可參考“申請生產已有國家標準中藥、天然藥物質量控制研究的指導原則”。),穩(wěn)定性研究,申報資料應包括的內容： 批號、批產量、生產者、生產日期、試驗日期，說明原料藥的來源和執(zhí)行標準。試驗條件，如溫度、光照

50、強度、相對濕度、容器等；明確包裝/密封系統的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。質量檢測方法和指標的限度要求。各個取樣點獲得的實際分析數據，一般以表格的方式提交，并附相應圖譜；說明與0月檢測結果比較的變化率；如果在某個時間點進行了多次檢測，應提供所有的檢測結果，并計算相對標準偏差。對試驗結果進行分析，提交初步的結論。,藥品標準物質研究的技術要求,標準物質研究,化學對照品中檢所提供的對照品 說明批號、類別其他途徑獲得的對照品原料

51、及制備方法結構確證的有關文獻、參數、圖譜純度檢查含量,標準物質研究,對照藥材中檢所提供的對照藥材說明批號其他途徑獲得的對照藥材品種鑒定xxx藥材作鑒別試驗只有中科院xx植物研究所的植物鑒定證明不行，必須要有藥材的標準品。要求到北京藥品生物制品檢定所去進行檢定。,標準物質研究,對照提取物銀杏葉提取物 銀杏葉片木香揮發(fā)油 香連片,注冊申請申報資料,注冊申請申報資料—綜述資料,1、藥品名稱2、證明性文件

52、3、立題目的與依據4、對主要研究結果的總結及評價5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻6、包裝、標簽設計樣稿,注冊申請申報資料—藥學研究資料,7、藥學研究資料綜述 8、藥材來源及鑒定依據 9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或 培植（培育）技術、產地加工和炮制方法等10、藥材標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質及有關資料11、提供植、礦物標本，植物標本應當包括花、果實、種子等,國家食品藥品監(jiān)督管理局應當執(zhí)行