中藥、天然藥物創(chuàng)新研究思路

1、中藥、天然藥物創(chuàng)新研究思路,屠鵬飛北京大學(xué)藥學(xué)院北京大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心,概述,創(chuàng)新是中華民族的靈魂一項(xiàng)創(chuàng)新可以誕生一個學(xué)科，一項(xiàng)創(chuàng)新可以形成一個產(chǎn)業(yè)，一項(xiàng)創(chuàng)新可以拯救一個企業(yè)原始創(chuàng)新集成創(chuàng)新引進(jìn)、消化、吸收、創(chuàng)新,中藥,天然藥物,活性篩選,活性提取物,TLC或HPLC分析,化合物,分離與結(jié)構(gòu)鑒定,衍生物合成與結(jié)構(gòu)溝通,活性篩選,活性化合物,動物試驗(yàn),作用機(jī)理研究,系列化合物,NMR規(guī)律研究,MS規(guī)律研究,中藥或著

2、名植物藥,定量分析,指紋圖譜研究,DAD、LC-MS分析,DAD、ELSD、CAD比較分析,高含量化合物,HSCCC,藥代動力學(xué),體內(nèi)代謝研究,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一、基于中藥化學(xué)成分的創(chuàng)新研究思路,二、基于中藥、天然藥物的新藥或先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新技術(shù)及其思路,文 獻(xiàn) 古 籍、民 族 、 民 間、臨 床 名 方、天 然 產(chǎn) 物、國外天然藥物、老藥,活性篩選,收集樣品提取,粗

3、提物,體外方法體內(nèi)方法,有活性,無活性,分離結(jié)構(gòu)鑒定,活性跟蹤,有效部位,有效成分,活性先導(dǎo)化合物,結(jié)構(gòu)優(yōu)化構(gòu)效關(guān)系研究,活性化合物,新藥研發(fā),新藥研發(fā),,,,,,,,,,,有效部位新藥,有效成分新藥,,,,新藥研發(fā),新化學(xué)藥,,1、新藥的發(fā)現(xiàn)過程,,,,,,,代謝產(chǎn)物,體內(nèi)代謝研究,,活性篩選,活性化合物,,,2、靶酶親和色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)用于天然產(chǎn)物活性成分的快速篩選、分離、結(jié)構(gòu)鑒定3、分子烙印色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)用于天然產(chǎn)

4、物活性成分的快速篩選、分離、結(jié)構(gòu)鑒定,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一級色譜,,二級色譜,三級色譜,,,高通量篩選,,LC-MS、LC-NMR,,4、多維色譜－高通量篩選－快速結(jié)構(gòu)鑒定(LC-MS、LC-NMR)聯(lián)用技術(shù),流份,5、LC-MS-DS/HPLC/HTS快速分離、結(jié)構(gòu)鑒定、活性篩選技術(shù)體系,Rhein-8-O-β-D-glucopyranoside,,6、天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)

5、優(yōu)化新技術(shù),土壤微生物轉(zhuǎn)化腸內(nèi)菌轉(zhuǎn)化動植物反應(yīng)器轉(zhuǎn)化化學(xué)方法結(jié)合生物方法聯(lián)合轉(zhuǎn)化,7、以中醫(yī)理論為指導(dǎo)的創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)從補(bǔ)腎陽到治療老年癡呆癥新藥的研發(fā)——蓯蓉總苷膠囊的研制,研究思路,中醫(yī)理論：呆癡多屬髓海虧空，治當(dāng)補(bǔ)腎益髓,活性篩選,肉蓯蓉,有效部位篩選,苯乙醇苷類,含量測定,管花肉蓯蓉,,,,肉蓯蓉、鎖陽、淫羊藿、巴戟天… …,,選擇中藥,活性成分、作用機(jī)理、體內(nèi)代謝,藥學(xué)、藥理毒理、臨床,,,8、以傳統(tǒng)中醫(yī)組方理論為

6、指導(dǎo)的創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)中藥有效部位復(fù)方制劑的研發(fā)——注射用丹七通絡(luò)（凍干）的研制,研究思路,三七注射液：益氣活血,丹參注射液：活血化瘀,中醫(yī)治療冠心?。阂鏆饣钛?三七總皂苷＋丹參總酚酸,中藥有效部位復(fù)方制劑,,,,,,,,9、認(rèn)真、細(xì)致的觀察、調(diào)查、分析，是創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的途徑之一從龍血竭活性成分研究到治療缺血性腦中風(fēng)和抗真菌藥物的發(fā)現(xiàn),研究思路,劍葉龍血樹,真菌感染或受傷,分泌樹脂,活血止血、去腐生肌,活血止血有效成分研究,抗真

7、菌活性成分研究,活血成分：黃酮類,止血成分：鞣質(zhì)類,抗真菌成分：黃烷、二苯乙烯類,結(jié)構(gòu)改造與構(gòu)效關(guān)系研究,抗真菌藥物,,,,,,,,,,,,,,治療缺血性腦中風(fēng)新藥,10、多學(xué)科合作也是創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)的有效途徑,苦丁茶冬青的化學(xué)成分及降血脂、抗動脈粥樣硬化研究,三、中藥復(fù)雜體系的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)理研究思路,單味中藥中藥復(fù)方,化學(xué)成分研究LC-DAD-MS分析構(gòu)建化學(xué)組分庫,拆方試驗(yàn),模型動物,藥理學(xué)試驗(yàn),基因組學(xué)蛋白組學(xué),含藥血清,體

8、外活性試驗(yàn),基因組學(xué)蛋白組學(xué)代謝組學(xué),藥代動力學(xué),藥效試驗(yàn),機(jī)理研究,LC-DAD-MS分析構(gòu)建化學(xué)組分庫,活性評價(jià),,,闡明化學(xué)組學(xué)與基因組學(xué)、蛋白組學(xué)的關(guān)系,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,闡明中藥復(fù)雜體系的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用、作用機(jī)理,,,闡明藥理作用、作用機(jī)理,,,,,,,,,四、基于天然產(chǎn)物的化學(xué)生物學(xué)研究植物多糖的作用靶點(diǎn)與分子結(jié)構(gòu)研究,,,,中藥,,,系統(tǒng)化學(xué)成分研究,,,闡明其化學(xué)成分

9、,,,,,,化學(xué)對照品的快速制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,,,制備部分化學(xué)對照品,,,TLC,鑒別,方法研究,,,多成分含量,測定研究,,,HPLC,指紋圖譜,檢測方法研究,,,建立專屬性,TLC,鑒別,,,建立多成分,含量測定,,,建立指紋圖,譜檢測標(biāo)準(zhǔn),,,水分、,灰分、酸,不溶性,灰分、,熾,灼殘?jiān)?、重金屬?農(nóng)殘分析,,,建立,水分、,雜質(zhì)和,有害物質(zhì)的檢,查,,,,,,構(gòu)建中藥,材,質(zhì)量,標(biāo)準(zhǔn)體系,,,,性狀,,組織、粉末,鑒別,,

10、,建立性狀、組,織,、粉末鑒別,,,五、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新體系的構(gòu)建思路,,五、中藥資源及可持續(xù)利用創(chuàng)新研究思路,1、中藥資源調(diào)查必要性：常用和少常用中藥材約1000余種，已有200種實(shí)現(xiàn)人工種植，但仍有多數(shù)品種完全或部分依靠野生資源，進(jìn)行中藥資源調(diào)查，摸清家底，仍是實(shí)現(xiàn)中藥資源可持續(xù)利用的重要研究內(nèi)容，同時對中藥資源的保護(hù)也有重要意義。中藥資源調(diào)查研究的主要內(nèi)容：闡明藥用資源的種類、分布、氣候特點(diǎn)、生態(tài)環(huán)境、蘊(yùn)藏量、產(chǎn)量和可持續(xù)開發(fā)

11、量等，為藥用植物的栽培、可持續(xù)利用和資源保護(hù)提供科學(xué)依據(jù)。傳統(tǒng)調(diào)查方法：實(shí)地調(diào)查、標(biāo)本采集、樣方分析。資源調(diào)查新方法：實(shí)地調(diào)查、樣方分析、遙感技術(shù)、構(gòu)建中藥資源立體數(shù)據(jù)庫。,2、天然產(chǎn)物資源學(xué)與植物化學(xué)親緣學(xué)研究,天然產(chǎn)物的資源學(xué)：主要研究天然產(chǎn)物及其母核和衍生物在各科屬植物中的分布、含量、資源品質(zhì)等，從而構(gòu)建中國天然產(chǎn)物資源數(shù)據(jù)庫。天然產(chǎn)物的資源品質(zhì)研究：主要是闡明天然產(chǎn)物在生物體中的含量、是否屬于主成分、相關(guān)物質(zhì)的種類和含量、

12、雜質(zhì)的種類和含量、分離純化的難易程度、資源的可持續(xù)利用量等，從而綜合評價(jià)一種資源的品質(zhì)。研究思路：①以化學(xué)對照品為對照，采用GC、GC-MS、HPLC-DAD、LC-MS等色譜和色譜-光譜/波譜聯(lián)用技術(shù)對同屬、同科或近緣植物進(jìn)行系統(tǒng)分析，闡明天然產(chǎn)物及其母核和衍生物在各科屬植物中的分布和含量。②對目前已上市或產(chǎn)業(yè)化前景較好的重點(diǎn)活性天然產(chǎn)物進(jìn)行資源品質(zhì)研究，闡明資源的利用價(jià)值。③構(gòu)建中國天然產(chǎn)物資源數(shù)據(jù)庫。,藥用植物親緣學(xué)：是研

13、究藥用植物的植物親緣關(guān)系－化學(xué)成分－療效（藥理活性及傳統(tǒng)療效）間的相關(guān)性的一門新興的邊緣學(xué)科。研究思路：主要利用植物形態(tài)分類學(xué)、細(xì)胞和染色體分類學(xué)、數(shù)量分類學(xué)和植物化學(xué)的研究結(jié)果結(jié)合藥理、毒理研究結(jié)果和傳統(tǒng)療效，對藥用植物的親緣學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)分析，歸納和總結(jié)藥用植物的親緣關(guān)系，為藥用資源的開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。植物化學(xué)親緣學(xué)：是一門研究植物化學(xué)成分親緣關(guān)系的科學(xué)。主要研究內(nèi)容：根據(jù)各分類等級植物所含化學(xué)成分的類型、含量、特征性成分，分

14、析、歸納植物親緣關(guān)系、次生代謝產(chǎn)物的進(jìn)化趨勢，并預(yù)測各種植物可能含有的成分類型。意義：對于天然產(chǎn)物資源的開發(fā)利用、天然活性成分的研究以及植物分類學(xué)和遺傳學(xué)均有重要的作用。,3、中藥材引種栽培、野生撫育與優(yōu)質(zhì)中藥材生產(chǎn)研究,中藥材的引種栽培是解決中藥資源問題的最有效的途徑。 中藥材野生撫育：是指利用野生的環(huán)境和條件培育中藥材的一種方法，一般是對野生植株分布較密的區(qū)域進(jìn)行人工圍欄和保護(hù)，并進(jìn)行人工播種或補(bǔ)植，利用野生環(huán)境生產(chǎn)中藥材。

15、中藥材栽培研究急需解決的問題：野生中藥材的引種栽培研究： 中藥材種子標(biāo)準(zhǔn)和種質(zhì)評價(jià)研究： 中藥材優(yōu)良品種繁育研究： 中藥材的栽培技術(shù)研究與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范（SOP）的制定： 中藥材病蟲害防治研究： 中藥材野生撫育需研究的問題：野生環(huán)境下的播種和補(bǔ)植問題；野生撫育的低產(chǎn)問題；鼠害等野生動物的防治問題；藥材的合理采收問題等。 中藥材的適宜區(qū)域研究與地區(qū)規(guī)劃的制定：A. 道地藥材形成的機(jī)理；B. 道地藥材與非道地藥材在化學(xué)成分、療

16、效上的比較研究；C. 新栽培區(qū)藥材的質(zhì)量評價(jià)研究。,4、植物次生代謝產(chǎn)物的生源途徑及其調(diào)控研究,研究思路：①在現(xiàn)有生源途徑研究的基礎(chǔ)上，以模式植物結(jié)合組織培養(yǎng)等生物技術(shù)方法闡明各類化合物的生物合成途徑和各步反應(yīng)中的相關(guān)酶；②以相關(guān)酶為模板，采用生物技術(shù)闡明其調(diào)控基因；③采用基因敲除或轉(zhuǎn)基因等方法，證實(shí)相關(guān)基因?qū)Υ紊x產(chǎn)物的調(diào)控作用；④通過改變生長條件及添加化學(xué)物質(zhì)等方法以及轉(zhuǎn)基因和基因敲除等生物技術(shù)，研究各種因素對相關(guān)酶及其活

17、力以及相應(yīng)的次生代謝產(chǎn)物的調(diào)控作用，從而建立植物中次生代謝產(chǎn)物的調(diào)控方法。,5、野生珍稀、瀕危中藥材資源保護(hù)研究,野生藥用植物瀕危機(jī)制研究：瀕危因素主要來源于內(nèi)因和外因，內(nèi)因包括植物的遺傳、生長、發(fā)育、生殖及其環(huán)境適應(yīng)性等，外因包括氣候、生態(tài)環(huán)境的變化、大面積病蟲害的侵襲等自然災(zāi)害和過渡采挖、土地過渡開墾、開發(fā)等人為災(zāi)害。野生藥用植物瀕危的評價(jià)方法及其標(biāo)準(zhǔn)研究：從資源的分布范圍、蘊(yùn)藏量、繁殖能力、開發(fā)量等方面進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，根據(jù)目前的資

18、源蘊(yùn)藏量和年減少量建立合理的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。 野生珍稀、瀕危藥用植物的保護(hù)方法研究：應(yīng)根據(jù)物種的特點(diǎn)，采取就地保護(hù)、遷地保護(hù)、建立保護(hù)區(qū)、植物園保護(hù)和種質(zhì)資源庫保護(hù)等方式進(jìn)行保護(hù)，為了確保保護(hù)的安全性，對于一個物種應(yīng)采取多種形式進(jìn)行保護(hù)。,6、中藥材加工方法的創(chuàng)新研究思路鮮藥的加工,傳統(tǒng)方法,鮮管花肉蓯蓉,,自然干燥 (3-4 月),,體內(nèi)水解酶,管花肉蓯蓉藥材,新加工方法,鮮管花肉蓯蓉,,切片,,高溫殺酶,,干燥,,管花肉蓯蓉飲片,苯