中藥天然藥物創(chuàng)新研究思路ppt培訓課件

1、中藥、天然藥物創(chuàng)新研究思路,屠鵬飛北京大學藥學院北京大學中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心,概述,創(chuàng)新是中華民族的靈魂一項創(chuàng)新可以誕生一個學科，一項創(chuàng)新可以形成一個產(chǎn)業(yè)，一項創(chuàng)新可以拯救一個企業(yè)原始創(chuàng)新集成創(chuàng)新引進、消化、吸收、創(chuàng)新,中藥,天然藥物,活性篩選,活性提取物,TLC或HPLC分析,化合物,分離與結構鑒定,衍生物合成與結構溝通,活性篩選,活性化合物,動物試驗,作用機理研究,系列化合物,NMR規(guī)律研究,MS規(guī)律研究,中藥或著

2、名植物藥,定量分析,指紋圖譜研究,DAD、LC-MS分析,DAD、ELSD、CAD比較分析,高含量化合物,HSCCC,藥代動力學,體內代謝研究,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一、基于中藥化學成分的創(chuàng)新研究思路,二、基于中藥、天然藥物的新藥或先導化合物發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新技術及其思路,文 獻 古 籍、民 族 、 民 間、臨 床 名 方、天 然 產(chǎn) 物、國外天然藥物、老藥,活性篩選,收集樣品提取,粗

3、提物,體外方法體內方法,有活性,無活性,分離結構鑒定,活性跟蹤,有效部位,有效成分,活性先導化合物,結構優(yōu)化構效關系研究,活性化合物,新藥研發(fā),新藥研發(fā),,,,,,,,,,,有效部位新藥,有效成分新藥,,,,新藥研發(fā),新化學藥,,1、新藥的發(fā)現(xiàn)過程,,,,,,,代謝產(chǎn)物,體內代謝研究,,活性篩選,活性化合物,,,2、靶酶親和色譜－質譜聯(lián)用技術用于天然產(chǎn)物活性成分的快速篩選、分離、結構鑒定3、分子烙印色譜－質譜聯(lián)用技術用于天然產(chǎn)

4、物活性成分的快速篩選、分離、結構鑒定,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一級色譜,,二級色譜,三級色譜,,,高通量篩選,,LC-MS、LC-NMR,,4、多維色譜－高通量篩選－快速結構鑒定(LC-MS、LC-NMR)聯(lián)用技術,流份,5、LC-MS-DS/HPLC/HTS快速分離、結構鑒定、活性篩選技術體系,Rhein-8-O-β-D-glucopyranoside,,6、天然產(chǎn)物結構

5、優(yōu)化新技術,土壤微生物轉化腸內菌轉化動植物反應器轉化化學方法結合生物方法聯(lián)合轉化,7、以中醫(yī)理論為指導的創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)從補腎陽到治療老年癡呆癥新藥的研發(fā)——蓯蓉總苷膠囊的研制,研究思路,中醫(yī)理論：呆癡多屬髓海虧空，治當補腎益髓,活性篩選,肉蓯蓉,有效部位篩選,苯乙醇苷類,含量測定,管花肉蓯蓉,,,,肉蓯蓉、鎖陽、淫羊藿、巴戟天… …,,選擇中藥,活性成分、作用機理、體內代謝,藥學、藥理毒理、臨床,,,8、以傳統(tǒng)中醫(yī)組方理論為

6、指導的創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)中藥有效部位復方制劑的研發(fā)——注射用丹七通絡（凍干）的研制,研究思路,三七注射液：益氣活血,丹參注射液：活血化瘀,中醫(yī)治療冠心?。阂鏆饣钛?三七總皂苷＋丹參總酚酸,中藥有效部位復方制劑,,,,,,,,9、認真、細致的觀察、調查、分析，是創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的途徑之一從龍血竭活性成分研究到治療缺血性腦中風和抗真菌藥物的發(fā)現(xiàn),研究思路,劍葉龍血樹,真菌感染或受傷,分泌樹脂,活血止血、去腐生肌,活血止血有效成分研究,抗真

7、菌活性成分研究,活血成分：黃酮類,止血成分：鞣質類,抗真菌成分：黃烷、二苯乙烯類,結構改造與構效關系研究,抗真菌藥物,,,,,,,,,,,,,,治療缺血性腦中風新藥,10、多學科合作也是創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)的有效途徑,苦丁茶冬青的化學成分及降血脂、抗動脈粥樣硬化研究,三、中藥復雜體系的物質基礎與作用機理研究思路,單味中藥中藥復方,化學成分研究LC-DAD-MS分析構建化學組分庫,拆方試驗,模型動物,藥理學試驗,基因組學蛋白組學,含藥血清,體

8、外活性試驗,基因組學蛋白組學代謝組學,藥代動力學,藥效試驗,機理研究,LC-DAD-MS分析構建化學組分庫,活性評價,,,闡明化學組學與基因組學、蛋白組學的關系,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,闡明中藥復雜體系的物質基礎、藥理作用、作用機理,,,闡明藥理作用、作用機理,,,,,,,,,四、基于天然產(chǎn)物的化學生物學研究植物多糖的作用靶點與分子結構研究,,,,中藥,,,系統(tǒng)化學成分研究,,,闡明其化學成分

9、,,,,,,化學對照品的快速制備工藝和質量標準研究,,,制備部分化學對照品,,,TLC,鑒別,方法研究,,,多成分含量,測定研究,,,HPLC,指紋圖譜,檢測方法研究,,,建立專屬性,TLC,鑒別,,,建立多成分,含量測定,,,建立指紋圖,譜檢測標準,,,水分、,灰分、酸,不溶性,灰分、,熾,灼殘渣、重金屬、,農(nóng)殘分析,,,建立,水分、,雜質和,有害物質的檢,查,,,,,,構建中藥,材,質量,標準體系,,,,性狀,,組織、粉末,鑒別,,

10、,建立性狀、組,織,、粉末鑒別,,,五、中藥質量標準創(chuàng)新體系的構建思路,,五、中藥資源及可持續(xù)利用創(chuàng)新研究思路,1、中藥資源調查必要性：常用和少常用中藥材約1000余種，已有200種實現(xiàn)人工種植，但仍有多數(shù)品種完全或部分依靠野生資源，進行中藥資源調查，摸清家底，仍是實現(xiàn)中藥資源可持續(xù)利用的重要研究內容，同時對中藥資源的保護也有重要意義。中藥資源調查研究的主要內容：闡明藥用資源的種類、分布、氣候特點、生態(tài)環(huán)境、蘊藏量、產(chǎn)量和可持續(xù)開發(fā)

11、量等，為藥用植物的栽培、可持續(xù)利用和資源保護提供科學依據(jù)。傳統(tǒng)調查方法：實地調查、標本采集、樣方分析。資源調查新方法：實地調查、樣方分析、遙感技術、構建中藥資源立體數(shù)據(jù)庫。,2、天然產(chǎn)物資源學與植物化學親緣學研究,天然產(chǎn)物的資源學：主要研究天然產(chǎn)物及其母核和衍生物在各科屬植物中的分布、含量、資源品質等，從而構建中國天然產(chǎn)物資源數(shù)據(jù)庫。天然產(chǎn)物的資源品質研究：主要是闡明天然產(chǎn)物在生物體中的含量、是否屬于主成分、相關物質的種類和含量、

12、雜質的種類和含量、分離純化的難易程度、資源的可持續(xù)利用量等，從而綜合評價一種資源的品質。研究思路：①以化學對照品為對照，采用GC、GC-MS、HPLC-DAD、LC-MS等色譜和色譜-光譜/波譜聯(lián)用技術對同屬、同科或近緣植物進行系統(tǒng)分析，闡明天然產(chǎn)物及其母核和衍生物在各科屬植物中的分布和含量。②對目前已上市或產(chǎn)業(yè)化前景較好的重點活性天然產(chǎn)物進行資源品質研究，闡明資源的利用價值。③構建中國天然產(chǎn)物資源數(shù)據(jù)庫。,藥用植物親緣學：是研

13、究藥用植物的植物親緣關系－化學成分－療效（藥理活性及傳統(tǒng)療效）間的相關性的一門新興的邊緣學科。研究思路：主要利用植物形態(tài)分類學、細胞和染色體分類學、數(shù)量分類學和植物化學的研究結果結合藥理、毒理研究結果和傳統(tǒng)療效，對藥用植物的親緣學進行系統(tǒng)分析，歸納和總結藥用植物的親緣關系，為藥用資源的開發(fā)利用提供科學依據(jù)。植物化學親緣學：是一門研究植物化學成分親緣關系的科學。主要研究內容：根據(jù)各分類等級植物所含化學成分的類型、含量、特征性成分，分

14、析、歸納植物親緣關系、次生代謝產(chǎn)物的進化趨勢，并預測各種植物可能含有的成分類型。意義：對于天然產(chǎn)物資源的開發(fā)利用、天然活性成分的研究以及植物分類學和遺傳學均有重要的作用。,3、中藥材引種栽培、野生撫育與優(yōu)質中藥材生產(chǎn)研究,中藥材的引種栽培是解決中藥資源問題的最有效的途徑。 中藥材野生撫育：是指利用野生的環(huán)境和條件培育中藥材的一種方法，一般是對野生植株分布較密的區(qū)域進行人工圍欄和保護，并進行人工播種或補植，利用野生環(huán)境生產(chǎn)中藥材。

15、中藥材栽培研究急需解決的問題：野生中藥材的引種栽培研究： 中藥材種子標準和種質評價研究： 中藥材優(yōu)良品種繁育研究： 中藥材的栽培技術研究與標準操作規(guī)范（SOP）的制定： 中藥材病蟲害防治研究： 中藥材野生撫育需研究的問題：野生環(huán)境下的播種和補植問題；野生撫育的低產(chǎn)問題；鼠害等野生動物的防治問題；藥材的合理采收問題等。 中藥材的適宜區(qū)域研究與地區(qū)規(guī)劃的制定：A. 道地藥材形成的機理；B. 道地藥材與非道地藥材在化學成分、療

16、效上的比較研究；C. 新栽培區(qū)藥材的質量評價研究。,4、植物次生代謝產(chǎn)物的生源途徑及其調控研究,研究思路：①在現(xiàn)有生源途徑研究的基礎上，以模式植物結合組織培養(yǎng)等生物技術方法闡明各類化合物的生物合成途徑和各步反應中的相關酶；②以相關酶為模板，采用生物技術闡明其調控基因；③采用基因敲除或轉基因等方法，證實相關基因對次生代謝產(chǎn)物的調控作用；④通過改變生長條件及添加化學物質等方法以及轉基因和基因敲除等生物技術，研究各種因素對相關酶及其活

17、力以及相應的次生代謝產(chǎn)物的調控作用，從而建立植物中次生代謝產(chǎn)物的調控方法。,5、野生珍稀、瀕危中藥材資源保護研究,野生藥用植物瀕危機制研究：瀕危因素主要來源于內因和外因，內因包括植物的遺傳、生長、發(fā)育、生殖及其環(huán)境適應性等，外因包括氣候、生態(tài)環(huán)境的變化、大面積病蟲害的侵襲等自然災害和過渡采挖、土地過渡開墾、開發(fā)等人為災害。野生藥用植物瀕危的評價方法及其標準研究：從資源的分布范圍、蘊藏量、繁殖能力、開發(fā)量等方面進行系統(tǒng)評價，根據(jù)目前的資

18、源蘊藏量和年減少量建立合理的評價標準。 野生珍稀、瀕危藥用植物的保護方法研究：應根據(jù)物種的特點，采取就地保護、遷地保護、建立保護區(qū)、植物園保護和種質資源庫保護等方式進行保護，為了確保保護的安全性，對于一個物種應采取多種形式進行保護。,6、中藥材加工方法的創(chuàng)新研究思路鮮藥的加工,傳統(tǒng)方法,鮮管花肉蓯蓉,,自然干燥 (3-4 月),,體內水解酶,管花肉蓯蓉藥材,新加工方法,鮮管花肉蓯蓉,,切片,,高溫殺酶,,干燥,,管花肉蓯蓉飲片,苯