楊瑜教授淋巴瘤診療進(jìn)展

1、DLBCL的個(gè)體化治療,P-MAR-2014.03-108 Valid Until 2016.03,專(zhuān)業(yè)資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)人士參考,楊 瑜福建省腫瘤醫(yī)院,原發(fā)縱隔B細(xì)胞淋巴瘤(PMBL),楊 瑜福建省腫瘤醫(yī)院,內(nèi)容,PMBL概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時(shí)代：強(qiáng)化療后序貫放療利妥昔單抗時(shí)代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細(xì)胞移植是否還必須,內(nèi)容,PMBL概述?PMBL的診

2、斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時(shí)代：強(qiáng)化療后序貫放療利妥昔單抗時(shí)代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細(xì)胞移植是否還必須,PMBL的發(fā)病情況,原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤(PMBL)上世紀(jì)80年代被人們認(rèn)識(shí)， 2008年WHO將其歸為DLBCL的一個(gè)獨(dú)立亞型PMBL占所有NHL的2-4%，占所有DLBCL的6-13%中位發(fā)病年齡為35歲PMBL發(fā)生于年輕女性＞男性,Johnson PWM, Davies

3、AJ.Hematologica. 2008;2008(1):349–58.,Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.,PMBL具有獨(dú)特的分子生物學(xué)特征,,PMBL的分子生物學(xué)特征更多地與NScHL基因表達(dá)有重疊，具有相同的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即 JAK-STAT通路和 NF-kB 通路,Rosenwald A, et al. J Exp Med 20

4、03;198(6):851-862.,Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.,,,,9p+,PMBL 主要的信號(hào)通路異常,Mary Gerrard, et al. Blood 2013 121: 278-285,PMBL的診斷與治療,PMBL概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時(shí)代：強(qiáng)化療后序貫放療利妥昔單抗時(shí)代：

5、化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細(xì)胞移植是否還必須,PMBL的臨床表現(xiàn),PMBCL的臨床特點(diǎn)為快速生長(zhǎng) 的前縱隔大腫塊 (常>10cm)，并 且在局部產(chǎn)生壓迫作用，出現(xiàn)呼 吸困難、咳嗽、吞咽困難、上腔 靜脈阻塞50%的患者有癥狀并且有上腔靜 脈綜合征，頸部靜脈擴(kuò)張，面部 水腫，結(jié)膜腫脹的跡象，并且偶 爾手臂水腫80%患者診斷時(shí)為I-II期，侵犯肺、 胸膜、胸壁、心包

6、,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,,PMBL的診斷,PMBL的診斷需依據(jù)組織病理學(xué)，免疫表型，遺傳學(xué)和臨床特征組織病理學(xué)：腫瘤細(xì)胞為中等到大細(xì)胞，胞質(zhì)豐富，核仁明顯，核分裂象多見(jiàn)。期間的纖維成分分割和擠壓腫瘤細(xì)胞，使其成團(tuán)塊或變

7、形，核仁可變得不明顯，甚至出現(xiàn)類(lèi)似R-S細(xì)胞的形態(tài)免疫表型特點(diǎn)：膜表面和細(xì)胞質(zhì)免疫球蛋白表達(dá)缺失CD19, CD20, CD22, CD79a陽(yáng)性CD30普遍表達(dá)(~80%)，但為弱陽(yáng)性MUM1，BCL2，CD23，BCL6常陽(yáng)性CD10很少表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子PAX5、BOB.1、OCT2、PU.1表達(dá),Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In

8、: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,,Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669.,,PMBL的鑒別診斷,鑒別診斷主要包括經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(CHL)，縱隔灰區(qū)淋巴(MGZL)等DLBCL亞型,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma

9、. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,臨床特征,,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,PMBL的診斷、分期及預(yù)后因素,診斷樣本可通過(guò)縱隔鏡檢查、鎖骨

10、上窩腫瘤活檢、前縱隔切開(kāi)術(shù)或小切口獲得，也可行經(jīng)皮穿刺活檢 分期診斷包括：體格檢查，血液學(xué)和生化檢查，X線掃描，骨髓活檢，分期使用Ann Arbor分期系統(tǒng) 18FDG-PET可有效評(píng)估疾病進(jìn)展程度并在治療完成后評(píng)估殘余腫塊 PMBCL的預(yù)后因素 IPI和aaIPI在PMBCL的預(yù)后作用較為有限 加拿大BCCA的一項(xiàng)研究表明，LDH升高至正常上限的2倍，年齡>40歲，PS≥2與生存不佳有關(guān) 國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組（IEL

11、SG）指出，男性，PS差，疾病晚期與預(yù)后不佳有關(guān) 近期有研究認(rèn)為MHCII基因陽(yáng)性患者預(yù)后不良,Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.,PMBL的診斷與治療,PMBL概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時(shí)代

12、：強(qiáng)化療后序貫放療利妥昔單抗時(shí)代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細(xì)胞移植是否還必須,DLBCL比CHOP更強(qiáng)化療未能改善預(yù)后,,Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:1002–6,MACOP-B/VACOP-B方案 vs CHOP方案,一項(xiàng)回顧性分析入組138例PMBCL 比較CHOP和MACOP-B/VACOP-B的療效,一項(xiàng)回顧性分析入組426例PMBCL 比較第一

13、代化療、第三代化療方案以及高劑量化療(HDS/ABMT)的療效,強(qiáng)烈化療顯示了生存優(yōu)勢(shì)，OS 率達(dá)80%左右，遠(yuǎn)優(yōu)于CHOP方案,Todeschini G, et al. Br J Cancer 2004;90(2):372-376. Zinzani PL, et al. Haematologica 2002; 87(12):1258–64.,放療聯(lián)合強(qiáng)化療提高CR率，改善生存,一項(xiàng)意大利回顧性分析，入組53例PMBCL患者，評(píng)估接受

14、MACOP-B/VACOP-B/ProMACR-MOPP化療后IFRT治療的療效，誘導(dǎo)化療后42%的患者達(dá)到CR，繼續(xù)放療后CR率提高到95% 另一項(xiàng)中國(guó)回顧性研究發(fā)現(xiàn),Mazzarotto R, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(3):823-9. Zhu YJ, et al. Int J Hematol 2011; 94(2):178-84.,,,更多醫(yī)師會(huì)選擇強(qiáng)化方案聯(lián)合放

15、療,Zinzani PL, Piccaluga PP. Curr Oncol Rep 2011; 13(5):407-15.,自體干細(xì)胞移植顯著提高患者CR率,西班牙GEL-TAMO前瞻性研究入組71例PMBCL患者(大部分患者具有高危臨床特征)，含蒽環(huán)類(lèi)的化療方案后行ASCT，移植前CR率49%，PR率 32%；移植后CR率75% 另一項(xiàng)意大利回顧性分析表明，15例高?；颊咭痪€化療后5例CR，7例PR，經(jīng)HDC-ASCT治療后14例

16、 患者達(dá)到CR,Rodríguez J, et al. Hematol Oncol 2008; 26(3):171-8. Cairoli R, et al. Bone Marrow Transplant 2002; 29(6):473-7.,前利妥昔單抗時(shí)代,比CHOP更強(qiáng)的化療能提高PMBL的CR率并改善生存HDC/ASCT可使療效進(jìn)一步提高，尤其是具有高危因素的患者大多數(shù)需要鞏固性放療,PMBL的診斷與治療,PMBL

17、概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時(shí)代：強(qiáng)化療后序貫放療利妥昔單抗時(shí)代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細(xì)胞移植是否還必須,MInT研究：類(lèi)CHOP±R治療PMBL,MInT研究中入組的824例DLBCL患者中包含了87例PMBCL患者有研究分析了這87例PMBCL接受6個(gè)周期類(lèi)CHOP±利妥昔單抗治療的療效,Pfreundschuh M, et al. Lance

18、t Oncol 2006; 7:379-391.Rieger M, et al. Ann Oncol 2011; 22(3):664-70.,MInT研究設(shè)計(jì),MInT研究：類(lèi)CHOP±R治療PMBL,Rieger M, et al. Ann Oncol 2011; 22(3):664-70.,利妥昔單抗聯(lián)合類(lèi)CHOP顯著提高PMBCL患者完全緩解率，降低疾病進(jìn)展的比例；顯著改善EFS，有改善OS的趨勢(shì)，可能由于樣本量較小

19、，沒(méi)有顯著性差異,R-CHOP治療高危患者預(yù)后不理想,一項(xiàng)日本回顧性分析對(duì)R-CHOP治療PMBCL(無(wú)放療)的預(yù)后因素進(jìn)行評(píng)估，IPI高危以及胸腔/心包積液的患者預(yù)后較差I(lǐng)PI≥3：HR=4.23(95%CI 1.48-12.13)，P=0.007；胸腔/心包積液：HR=4.93(95%CI 1.37-17.69)，P=0.015,Aoki T, et al. Haematologica. 2014 Sep 12.,R-VACOP

20、-B與R-CHOP療效相似,以色列一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了R-VACOP-B(n=30)、R-CHOP21(n=13)、VACOP-B(n=47)以及CHOP21(n=5)治療PMBCL，不接受放療 利妥昔單抗治療的患者PFS顯著更高，4個(gè)治療方案5年P(guān)FS分別為83%、69%、62%、20%(P=0.039)，R-VACOP-B與R-CHOP21相似(P=0.3),Avigdor A, et al. Ann Hematol 2014;

21、93:1297-1304.,利妥昔單抗聯(lián)合劑量調(diào)整的EPOCH方案,一項(xiàng)前瞻性研究，入組44例PMBCL患者，比較DA-EPOCH方案±利妥昔單抗，不接受放療 44例患者中，中位年齡34歲，包塊>6cm占83%，43%的患者III或IV期，34%的患者胸腔積液 利妥昔單抗聯(lián)合DA-EPOCH顯示出卓越的療效，顯著改善EFS (P=0.038)和OS (P=0.023) ，即使不接受放療,Dunleavy K,

22、 et al. 2006 ASH abstract 209.,利妥昔單抗聯(lián)合DA-EPOCH治療PMBL,NCI前瞻性研究評(píng)估51例PMBCL接受DA-EPOCH-R方案治療的療效 研究結(jié)果顯示：5年EFS：93%；5年OS：97%,Dunleavy K, et al. N Engl J Med 2013; 368(15):1408-16.,DA-EPOCH-R有效治療含有高危因素的患者,對(duì)于沒(méi)有胸腔/心包積液且IPI低危的患者多數(shù)患

23、者能夠治愈，對(duì)于具有胸腔/心包積液且IPI高危的患者DA-EPOCH-R能夠有效治療,Haematologica. 2014 Dec;99(12):1817-25.,利妥昔單抗時(shí)代化療方案的選擇,治療PMBLDA-EPOCH-R是首選之一,PMBL的診斷與治療,PMBL概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時(shí)代：強(qiáng)化療后序貫放療利妥昔單抗時(shí)代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細(xì)胞移植是否還

24、必須,放療在R-CHOP-21治療PMBL中的作用,希臘的一項(xiàng)前瞻性研究分析了76例R-CHOP±RT治療PMBL的療效，并評(píng)估放療對(duì)R-CHOP治療有效的患者的作用 放療未能顯著改善R-CHOP治療有效的PMBCL患者的FFP和OS,Vassilakopoulos TP, et al. Oncologist 2012; 17(2):239-49.,BCCA研究：PET-CT指導(dǎo)放療,加拿大BCCA的一項(xiàng)研究比較R-CHOP

25、后PET-CT指導(dǎo)放療與常規(guī)使用放療對(duì)治療PMBL患者的影響 –---對(duì)于2001-2005接受R-CHOP的患者常規(guī)使用縱膈放療(RT組) –---2005年后PET被用于化療后評(píng)估(PET組)，PET陰性的患者僅觀察，對(duì)于陽(yáng)性的患者給予鞏固放療,Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303.,BCCA研究：PET-CT指導(dǎo)放療,59例R-CHOP治療后PET-CT評(píng)估的患者，PET陰性35例 (

26、其中2例接受放療)，24例PET陽(yáng)性(其中23例接受放療) 中位隨訪5.4年，PET陽(yáng)性和PET陰性的患者5年TTP和OS無(wú)顯著差異,研究結(jié)論：通過(guò)PET-CT指導(dǎo)的放療，不但療效依舊顯著，而且還減少了接受放療的患者比例,Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303.,免疫化療治療PMBL省卻放療的研究,N Engl J Med 2013;368:1408-16,目的：探尋既提高治愈率 又

27、能為避免遠(yuǎn)期毒性而省卻放療的治療策略,免疫化療治療PMBL省卻放療的研究,免疫化療治療PMBL省卻放療的研究,DA-EPOCH-RG-CSF支持沒(méi)有放療,結(jié)果,中位隨訪：63月(NCI) 37月(Stanford),93%,97%,100%,100%,結(jié)論,DA-EPOCH-R治療原發(fā)縱隔B細(xì)胞淋巴瘤治愈率高，并且省卻鞏固性放療，避免遠(yuǎn)期毒性，特別是繼發(fā)性腫瘤和心臟毒性,目前正在進(jìn)行III期隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證

28、放療在利妥昔單抗時(shí)代治療PMBL中的作用,clinicaltrials.gov/show/NCT01599559,PMBL的診斷與治療,PMBL概述?PMBL的診斷和鑒別診斷 PMBL的治療 前利妥昔單抗時(shí)代：強(qiáng)化療后序貫放療利妥昔單抗時(shí)代：化療方案的選擇放療的作用是否依舊重要自體干細(xì)胞移植是否還必須,在利妥昔單抗時(shí)代， 一線自體干細(xì)胞移植的地位受到挑戰(zhàn),來(lái)自日本的回顧性研究，363例PMBL不同的化療含利妥昔單抗的免

29、疫化療一線治療PMBL，也能達(dá)到令人滿(mǎn)意的療效,Aoki T, et al. Haematologica . 2014 Dec;99(12):1817-25.,在利妥昔單抗時(shí)代， 一線自體干細(xì)胞移植的地位受到挑戰(zhàn),鑒于免疫化療取得的卓越療效，ASCT不應(yīng)該用于一線CR的病人，但仍然是復(fù)發(fā)難治PMBL的治療選擇。,PMBL治療,,,,最佳一線治療比其他亞型存在更多爭(zhēng)議推薦方案：1.RCHOP×6+RT2.DA-EPOCH-

30、R×6，對(duì)局部頑固病灶+RT3.RCHOP×4 ICE×3±RT (2B),,NCCN Guidelines Version 2.2015,PMBL小結(jié),PMBL是DLBCL的一個(gè)獨(dú)立亞型，占NHL2-4%，多發(fā)于年輕女性 在前利妥昔單抗時(shí)代 比CHOP更強(qiáng)的化療方案聯(lián)合放療是主要治療手段 在利妥昔單抗時(shí)代 R-CHOP可能不是最佳，DA-EPOCH-R相關(guān)研究顯示更好結(jié)果，且