惡性淋巴瘤診斷與治療進(jìn)展

1、流行病學(xué),發(fā)病率 我國：男1.39/10萬, 女0.84/10萬 歐美：男16.6/10萬,女11.2/10萬 城市高于農(nóng)村，上海4.52/10萬； 逐年增加趨勢好發(fā)年齡: 本病可發(fā)生于任何年齡, 但隨年齡增長而發(fā)病增多。男較女為多。,HL / NHL構(gòu)成比,,國外 HL 25%-40%/NHL 60%-75%,我國HL 8%-11% /NHL 89%-91%,HL的病理分類,1965年Rye分類1 結(jié)節(jié)硬化

2、型2 混合細(xì)胞型 3 淋巴細(xì)胞為主型4 淋巴細(xì)胞減少型,2008WHO分類結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型 (5%）：L&H型R-S細(xì)胞，爆米花樣腫瘤細(xì)胞，LCA+,CD20+, EMA+.不表達(dá)CD15-,CD30-。年輕男性，10年生存期>80%經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤：R-S細(xì)胞， LCA-，CD20+(40%)，EMA-, CD15+/-, CD30+） 結(jié)節(jié)硬化型（60-80%)混合細(xì)胞型 (2

3、5-30%)富淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型（5%）淋巴細(xì)胞減少型 （1%),圖1 Reed-Sternberg細(xì)胞,NHL的分類,NHL工作分類方案（NCI，1982）低度惡性 1 小淋巴細(xì)胞性 2 濾泡型小裂細(xì)胞為主性 3 濾泡型小裂細(xì)胞和大細(xì)胞混合性中度惡性 4 濾泡型大細(xì)胞為主性

4、5 彌漫型小裂細(xì)胞性 6 彌漫型小和大細(xì)胞混合性 7 彌漫型大細(xì)胞性高度惡性 8 免疫母細(xì)胞性 9 淋巴母細(xì)胞性 10 小無裂細(xì)胞性雜類 蕈樣肉芽腫，組織細(xì)胞性，髓外漿細(xì)胞瘤，其他,2001WHO-NHL分類,惰性NHL-------

5、-----低度惡性 侵襲性NHL---------中度惡性 高侵襲性NHL------高度惡性,2001WHO-NHL分類：,( 一) B細(xì)胞淋巴瘤1、前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2、B-慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴細(xì)胞白血?。˙-PLL） 4、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL） 5、脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，+/- 絨毛狀淋巴細(xì)胞（SMZL） 6、毛細(xì)胞白血?。℉CL

6、） 7、漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤（PCM/PCL） 8、MALT型節(jié)外邊緣區(qū)B 細(xì)胞淋巴瘤（MALT-MZL） ）（5％） 9、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B 細(xì)胞淋巴瘤，+/- 單核細(xì)胞樣B 細(xì)胞（MZL）10、濾泡淋巴瘤（FL）（22％）*11、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）（6％） 12、彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL） （31％）*13、伯基特（Burkitt）淋巴瘤（BL）,2001WHO-NHL分類：,(二) T/NK細(xì)胞淋巴瘤1、前

7、驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2、母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤3、慢性T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）4、顆粒T淋巴細(xì)胞白血?。═-LGL）5、侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKCL）6、成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）7、節(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）*8、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL）*9、肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤11、菌樣霉菌病/賽塞

8、里(Sezary)綜合征(MF/SS)*12、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細(xì)胞, 原發(fā)性皮膚型13、周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTL)（6％）14、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL)15、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B細(xì)胞, 全身型*,I期：病變涉及一個(gè)淋巴結(jié) 區(qū) (I)或一個(gè)淋巴結(jié) 外器官或組織的局 限病變(IE),,淋巴瘤

9、分期(1970年Ann Arbor分期)：,II期：病變涉及膈肌一側(cè) 的兩個(gè)或更多個(gè)淋 巴結(jié)區(qū)(II)，或一個(gè) 以上淋巴結(jié)區(qū)及一 個(gè)結(jié)外器官或組織 的局限病變(IIE)。,III期：病變涉及膈肌兩側(cè)淋巴結(jié) 區(qū)(III)，或膈肌兩側(cè)淋巴 結(jié)病變伴發(fā)結(jié)外器官或組

10、 織的局限病變(IIIE)，或有 脾臟的侵犯(IIIS)，或兩者 都有侵犯(IIIES)。,IV期：在淋巴結(jié)，脾臟，咽淋巴 結(jié)環(huán)之外，一個(gè)或多個(gè)結(jié) 外器官或組織的廣泛侵犯 (如骨髓，肺，胸膜，肝臟， 骨骼，皮膚)。A組：無周身癥狀。B組：體溫38度以上，連續(xù)3天以上，排除感染

11、因素；6個(gè)月內(nèi)體重減輕10%以上；盜汗,,臨床表現(xiàn),霍奇金病首見癥狀: 淋巴結(jié)腫大(60%-80%)無痛性、進(jìn)行性腫大，表面光滑，質(zhì)地較韌，觸之如乒乓球感，或像鼻尖的硬度。以頸部和鎖骨上淋巴結(jié)腫大最常見. 壓迫癥狀: 疼痛、縱隔壓迫 咳嗽、胸悶、氣急、上腔靜脈壓迫癥等 全身癥狀: 發(fā)熱、乏力、全身瘙癢等 浸潤癥狀: 肺、胸腔積液、胸腰椎骨質(zhì)破壞,非霍杰金淋巴瘤,局部表現(xiàn)淋巴瘤最典型的表現(xiàn)是無痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大。

12、縱隔\肺\胸膜肝與脾, 消化道：食管、胃、小腸、大腸皮膚骨髓、甲狀腺、乳腺#、胸腺、腎上腺神經(jīng)系統(tǒng)泌尿生殖系統(tǒng)\骨骼系統(tǒng),非霍杰金淋巴瘤,全身表現(xiàn)約半數(shù)患者還可能出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦、食欲缺乏、皮疹、瘙癢、貧血等全身癥狀。 出血、貧血、感染合并自身免疫性疾病,診斷,確診依靠病理檢查：形態(tài)學(xué)+免疫組化#初診不行穿刺！以下情況下應(yīng)高度重視惡性淋巴瘤的可能，及早淋巴結(jié)活檢 （1）不明原因的進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，尤其

13、是在部位、硬度、活動(dòng)度方面符合淋巴瘤特點(diǎn)； （2）“淋巴結(jié)結(jié)核”、“慢性淋巴結(jié)炎”經(jīng)正規(guī)療程的抗結(jié)核或一般抗炎治療無效時(shí)； （3）不明原因的長期低熱或周期性發(fā)熱，特別是伴有皮癢、多汗、消瘦、及淋巴結(jié)腫大。,輔助檢查,一、化驗(yàn)： 三大常規(guī)生化檢查：肝腎功能，心肌酶--LDH、ESR、AKP（AKP升高或血鈣增加，提示累及骨髓；ESR、LDH升高提示預(yù)后不良）。免疫學(xué)檢查： 乙肝、丙肝、HIV、EBV、HTLV（人類嗜T淋巴細(xì)胞病

14、毒）,,二、影像學(xué)檢查 胸片、CT、超聲檢查 PET/PET-CT： 越來越多地應(yīng)用于HL 和彌漫大B淋巴瘤的分期性診斷和預(yù)后的預(yù)測，特別是治療中期PET-CT結(jié)果對(duì)于預(yù)后的預(yù)測，將直接導(dǎo)致對(duì)后續(xù)治療方法的調(diào)整。,三、骨髓檢查活檢優(yōu)于骨穿。HL多為非特異性，局灶性，重復(fù)或多部位檢查能提高陽性率。 NHL更易侵犯骨髓,診斷時(shí)30%-40%有骨髓侵犯，骨髓檢查后20%臨床分期有改變。,四、染色體及基因檢測染色體易位和染色體數(shù)目

15、異常。 t(9:22) (q34;q11.2); t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21), t(11;14)(q13;q32) 染色體7、3、12三體基因異常：bcr/abl--格列衛(wèi)（伊馬替尼靶點(diǎn)）, bcl-2,IgH,慢性淋巴結(jié)炎最常見 壓痛 光滑、活動(dòng)性較好 淋巴引流區(qū)域感染史 抗感染治療后縮小嗜酸性肉芽腫、結(jié)節(jié)病、癌淋

16、巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相鑒別。甲狀腺結(jié)節(jié)淋巴結(jié)活檢通常是最好的鑒別手段。,鑒別診斷,長期不明原因發(fā)熱 排除感染性、風(fēng)濕免疫性引起； 尋找淋巴結(jié)腫大或節(jié)外器官或組織占位證據(jù) ，必要的影像學(xué)檢查，胃腸鏡檢查。深部淋巴結(jié)腫大或節(jié)外器官或組織占位 要考慮到淋巴瘤可能，鑒別依賴病理檢查,惡性淋巴瘤治療,HL治療 經(jīng)典型HL I、II期 III---IV期 結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞為主型

17、NHL治療：,僅用放療已不再作為早期HL的標(biāo)準(zhǔn)治療，因其復(fù)發(fā)率高并易誘發(fā)第二腫瘤。采用放、化療結(jié)合的方法，療效提高25%。放化療結(jié)合，90%以上的HL可獲治愈。,I、II期經(jīng)典型HL：,I、II期經(jīng)典型HL：,無不良預(yù)后因素：ABVD×2-4或Stanford V×2 +受累野放射治療(IFRT)20-30GY（1A類證據(jù)） 或ABVD單獨(dú)（2B類證據(jù)），若未CR再加放療

18、 有不良預(yù)后因素，有巨塊： ABVD×4-6或Stanford V×3+IFRT 36GY 有不良預(yù)后因素，無巨塊： ABVD×4-6或Stanford V×3+IFRT 30GY,III---IV期經(jīng)典型HL,低危組 ABVD×6或Stanford V×3 ±IFRT30-36GY高危組（IPS≥4）: 增強(qiáng)

19、的BEACOPP方案×4±IFRT30-36GYIPS評(píng)分（1分/項(xiàng)）白蛋白＜ 4G/LHB ＜ 10.5G/L男 ≥45歲4期白細(xì)胞增多 ≥ 15000淋巴細(xì)胞減少 ＜ 8%， ＜ 600,結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞為主型,惰性過程IA、IIA 期：IFRT 30-36其余： 化療（ABVD、CHOP、CVP、EPOCH） 化療+IFRT 美

20、羅華 美羅華+化療 等待觀察多年后進(jìn)展者有轉(zhuǎn)化為彌漫大B淋巴瘤可能,,HD常用聯(lián)合方案,Stanford V 方案的用法,BEACOPP方案,復(fù)發(fā)或難治性HD的治療,二線化療方案可選擇NHL二線方案：DHAP，GDP#，ESHAP，ICE,CNP等ABMT、APBSCT可選擇。,NHL治療原則,惰性NHL: 1,2期放療； 3，4期觀察等待；出現(xiàn)癥狀治療

21、（COP，Rituximb,Fudarabine）侵襲性NHL：CHOP或CHOP-like或其它高侵襲性NHL（類似ALL：LSA2L2，CODOX-M/IVAC）,慢淋白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤,生物標(biāo)記：CD5,19,23,20; zap70,del17治療： 苯丁酸氮芥±強(qiáng)的松±利妥昔單抗 氟達(dá)拉賓±CTX ±利妥昔單抗 COP，CHOP±利妥昔單抗（CD20單抗

22、） 阿侖單抗（CD52單抗）,利妥昔單抗(美羅華),聯(lián)合 CVP（R-CVP）與CVP 方案一線治療晚期惰性非霍奇金淋巴瘤的三期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示：TTF(治療失敗時(shí)間)（27個(gè)月 vs. 7 個(gè)月）;無進(jìn)展生存期 PFS （32 個(gè)月 vs 15個(gè)月）;總緩解率（81% vs 57%) ，完全緩解率（41% vs 10%）;同時(shí)伴隨極小的附加毒性。,CHOP方案,(C)環(huán)磷酰胺 750mg/m2，靜注 第1天

23、 (H)阿霉素 50mg/m2， 靜注 第1天 (O)長春新堿 1.4mg/m2 靜注 第1天 (P)強(qiáng)的松 100mg/m2，口服 第1-5天 21或14天一周期,濾泡性淋巴瘤,生物標(biāo)記： CD10,20，BCL-2分級(jí)：按中心母細(xì)胞數(shù)量分級(jí) 1,2級(jí)：按惰

24、性淋巴瘤 3級(jí)：按彌漫大B,邊緣區(qū)淋巴瘤,生物標(biāo)記： CD20+，CD5-,10-胃邊緣區(qū)淋巴瘤： 1期、且HP+者：抗菌素（阿莫西林膠囊+甲 硝唑）+質(zhì)子泵抑制劑 3月后復(fù)查 其余：IFRT、化療、利妥昔單抗脾邊緣區(qū)淋巴瘤：與丙肝有關(guān)，治療丙肝可能消退,套細(xì)胞淋巴

25、瘤,生物標(biāo)記： cyclinD+,CD5 +,20 +,43+一線：R-CHOP，R-EPOCH， R-Hyper-CVAD二線：FC、FCMR、苯丁酸氮芥 沙利度胺、雷利度胺 硼替佐米難治,EPOCH方案：,VP-16 50mg/m2 ADM 10mg/m2 VCR 0.4mg/m2 化療泵 CIV 24h，d1～4；CTX

26、 750mg/m2，靜脈滴注，d5；強(qiáng)的松片,60mg/m2/d，d1～5；21d為1個(gè)療程。,Hyper-CVAD方案,環(huán)磷酰胺 400mg，p12h d1-3;地塞米松 40mg qd d1-4, d11-14;西艾克 4mg d4,d11;吡柔比星 80mg d4)，,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,生物標(biāo)記： CD20+，CD45+PET-CT檢查意義大6-8個(gè)周期R-CHOP21(1A級(jí)推薦). R-CHOPl4,

27、R-EPOCH方案(2B級(jí)推薦) ±IFRTR-DHAP, R-MINE,R-GDP,侵襲性NHL國際預(yù)后指數(shù) IPI,利妥昔單抗,利妥昔單抗全面提高患者總生存率10%以上，僅伴隨極小的毒副作用。3年總生存率：62 % (R-CHOP) vs. 51 % (CHOP) 5年總生存率 ：58% (R-CHOP) vs. 45% (CHOP),DHAP方案 順鉑20mg/m2,第1～5天; 阿糖胞苷1g/m

28、2,q12h,第1～2天; 地塞米松40mg,第1～4天GDP方案 吉西他濱1000mg/m2,第1天和第8天 順鉑 20~30mg/m2,第1-3天, 地塞米松注射液40mg/天,第1-4天MINE方案： 異環(huán)磷酰1.3 g/m2 ，第1～3天； 美斯鈉400 mg，于IFO后0，4、8 h ，第1～3天； 米托蒽醌8 mg/m2 ，第一天； 足葉乙甙65 mg/m2，第1～3天。

29、,伯基特淋巴瘤,生物標(biāo)記： CD10,19,20,22+,sIg+,Ki67+(100%)短療程強(qiáng)烈化療 CODOX-M（CTX，VCR，ADM，H-MTX） IVAC（IFO+VP16+H-Ara-C）,淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病#,生物標(biāo)記： CD10,19,20+，TdT+ CD 2,4,8+,CD3-按急性淋巴細(xì)胞白血病化療（長療程大劑） CALGB-ALL

30、 誘導(dǎo)緩解、強(qiáng)化、維持三階段,外周T細(xì)胞淋巴瘤,白血病型-成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病節(jié)外型—鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤#節(jié)內(nèi)型 外周T細(xì)胞淋巴瘤 非特指 血管免疫母細(xì)胞型 間變大細(xì)胞型 ALK+系統(tǒng)型-預(yù)后好 ALK-系統(tǒng)型