支氣管哮喘治療的熱點(diǎn)

1、哮喘的發(fā)病機(jī)制,多種炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與相互作用的慢性氣道炎癥，累及大、小氣道和肺組織；伴氣道平滑肌異常收縮和氣道高反應(yīng)性。 哮喘是氣道變應(yīng)性炎癥和平滑肌功能失調(diào)的綜合效應(yīng)所致；伴有逐漸加重的氣道重塑。,急性與慢性炎癥機(jī)制不同，疾病的癥狀也不同，兩者同時(shí)存在的結(jié)果是氣道重塑。,增加炎癥細(xì)胞數(shù)量上皮損傷,支氣管收縮黏膜水腫氣道分泌增多,氣道狹窄,氣道高反應(yīng)性,降低氣道可逆性,細(xì)胞增殖增加細(xì)胞外基質(zhì),

2、,,,,,,,,,,,,急 性 炎 癥,慢 性 炎 癥,氣 道 重 塑,哮喘治療的熱點(diǎn),治療哮喘的目標(biāo)-完全控制哮喘治療的新概念-聯(lián)合治療,我們所有人都需要提高對(duì)哮喘治療 的期望值,,哮喘的完全控制,,,,,患 者,醫(yī) 生,研 究 者,衛(wèi)生保健系統(tǒng),,,,,GINA/NIH：哮喘治療管理的目標(biāo)（Goals）“哮喘治療管理的目標(biāo)應(yīng)該是達(dá)到對(duì)哮喘疾病的控制”,最少的（理想，

3、無(wú)）哮喘癥狀，包括夜間癥狀最少的（不常有的）哮喘發(fā)作（加重）無(wú)急診就醫(yī)最少（或無(wú)）需用短小β2激動(dòng)劑無(wú)活動(dòng)受限，包括運(yùn)動(dòng)PEF變異率＜20%（接近）正常PEF最少的（或無(wú)）藥物副作用,GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL)獲得哮喘的最佳控制哮喘領(lǐng)域的一個(gè)里程碑的試驗(yàn),,E.D. Bateman. AJRCCM 2004;170:836,GOAL結(jié)果顯示,Well-Control

4、 80% Total-Control Total-Control 40% 加大劑量，延長(zhǎng)時(shí)間可進(jìn)一步提高,早期干預(yù)和聯(lián)合治療哮喘的治療目標(biāo),控制癥狀預(yù)防發(fā)作保持正常的肺功能防止不可逆的氣流受限維持

5、正常的活動(dòng)水平（包括運(yùn)動(dòng)）避免藥物副作用減少死亡率,,哮喘的用藥原則,支氣管擴(kuò)張劑，不逆轉(zhuǎn)氣道炎癥，氣道高反應(yīng)行 -用于緩解癥狀抗炎藥物是目前最有效的哮喘控制藥物 -糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)的抗炎藥 -白三烯受體拮抗劑（2002版GINA方案）,抗炎藥物使用原則,早期用藥長(zhǎng)期用藥 -阻斷氣道炎癥的發(fā)展 -控制癥狀 -改善肺功能 -降低氣道的反應(yīng)性聯(lián)合用藥,早期干預(yù),早期干預(yù)：發(fā)病早期（＜6個(gè)月

6、），病情分級(jí)屬間歇至輕度。,哮喘的自然病史,,,,暴露,致敏,治 愈,臨床癥狀,慢 性 炎 癥,氣 道 重 建,,,,,一項(xiàng)為期5年的研究，早期和延遲使用ICS對(duì)哮喘控制的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：早期使用BUD可減少哮喘急性發(fā)作的危險(xiǎn)性；改善肺功能，改善運(yùn)動(dòng)耐受性及減少附加緩解藥和控制藥的用量，與延遲使用相比，差異十分顯著（P＜0.001）。,START研究的啟示,輕度哮喘患者往往容易被漏診輕度哮喘患者也可能發(fā)生導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重發(fā)作低劑

7、量吸入普米克明顯減少哮喘發(fā)作所導(dǎo)致的死亡對(duì)于新診斷哮喘患者，普米克一天一次是有效的治療手段使用普米克進(jìn)行早期干預(yù)無(wú)安全性反面的擔(dān)憂,,普米克干預(yù)越早，給兒童帶來(lái)的益處越大,Annual change in %Predicted FEV1,＜2,2-3,3-5,＞5,開(kāi)始使用普米克治療時(shí)哮喘的持續(xù)時(shí)間（年） Agertoft and Ped

8、ersen（1994）,普米克干預(yù)越早，給成人帶來(lái)的益處越大,Maximum increasein FEV1 （%）,＜6months,6-12months,1-2years,2-5years,5-10years,＞10years,開(kāi)始使用普米克治療時(shí)哮喘癥狀的持續(xù)時(shí)間 Selroos et al（1995）,,ICS是目前推薦的維持治療的一線

9、用藥，對(duì)哮喘進(jìn)行早期干預(yù)，及早使用ICS有利于改善預(yù)后，對(duì)于從未經(jīng)過(guò)激素治療的患者，建議從小劑量起始，按需遞增，布地奈德和二丙酸倍氯米松的推薦治療范圍是100-1000微克/天，丙酸氟替卡松50-500微克/天。,Richard Beasley 2005APS高峰會(huì),聯(lián)合治療,聯(lián)合不同作用機(jī)理和持續(xù)時(shí)間藥物進(jìn)行治療可以 增加支氣管擴(kuò)張的程度，而副作用相等或減少已確定的聯(lián)合用藥： -短效β2受體激動(dòng)劑+短效的抗膽堿

10、劑 新的聯(lián)合用藥： -長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑+吸入激素,,,,SmoothMuscledysfunction,Airwayremodelling,Airwayinflammation,Asthma pathophysiology,長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑與激素的協(xié)同作用機(jī)制,平滑肌功能障礙,,氣道炎癥,長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑,激素,,,,,,,,,,,,,,,,,癥狀/哮喘惡化,完全控制哮喘,吸入低劑量激素+SABA,,加吸

11、入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑,GINA2002,傳統(tǒng)認(rèn)為加倍劑量吸入激素,加緩釋茶堿,加抗白三烯藥物,ICS和LABA對(duì)哮喘病理生理的作用,基 因,糖皮質(zhì)激素,環(huán)境因素,氣道平滑肌肥大細(xì)胞血漿滲出,癥狀控制,遺傳性過(guò)敏癥,LABA,,炎癥,,,,,,,,b2激動(dòng)劑增高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，可激活蛋白激酶A（PKA）及有絲分裂素活化蛋白激酶(MAPK)，從而加速糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)移,,,,,,,,b2激動(dòng)劑,b2-受體,皮質(zhì)激素,,,,GRE

12、,胞核,,類固醇反應(yīng)基因,,,mRNA,,蛋白質(zhì),,,,皮質(zhì)激素受體,熱休克蛋白90,MAPK,,,?蛋白激酶A,? cyclic AMP,,,,?2-Ag與GC的相互作用,糖皮質(zhì)激素與?2受體激動(dòng)劑的相互作用,糖皮質(zhì)激素防止和逆轉(zhuǎn)?2-受體下調(diào)，增強(qiáng)兒茶酚胺對(duì)?2-受體的作用?2-受體激動(dòng)劑活化皮質(zhì)激素受體，加速糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)移二者具有協(xié)同及互補(bǔ)作用，是治療哮喘的優(yōu)良組合,?2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素之間的相互作用,,,&

13、#223;2-受體,,Barnes Nice 2001,FEV1≥80%△PEF<20%,,FEV1≥80%△PEF20%-30%,FEV1=60%-80%△PEF>30%,FEV1≤60%△PEF30%,輕度間歇,輕度持續(xù),中度持續(xù),重度持續(xù),,按需使用速效b2激動(dòng)劑,,National Institutes of Health, Global Initiative For Asthma 2002:76,吸入激素

14、 長(zhǎng)效b2激動(dòng)劑,目前哮喘治療方案中聯(lián)合治療的定位,聯(lián)合治療的幾種選擇,普米克+奧克斯舒利迭（氟替卡松和沙美特羅）信必可（布地奈德和福莫特羅） 信必可可調(diào)節(jié)維持劑量，為患者提供更靈活、 更有效的治療,抗 炎 藥,皮質(zhì)激素：丙酸倍氯米松氣霧劑、干粉劑；布地奈德（普米克）氣霧劑、干粉劑都保、霧化吸入劑（令舒）；氟替卡松氣霧劑、干粉劑；強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、琥珀酸氫化考地松抗組胺藥物：奈多羅米、曲

15、尼司特、色甘酸鈉、酮替芬白三烯受體拮抗劑：扎魯司特、孟魯司特,糖皮質(zhì)激素抗炎作用機(jī)制,糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前控制哮喘發(fā)作最有效的抗炎藥物，主要作用機(jī)制是控制炎癥細(xì)胞的遷移和活化；抑制細(xì)胞因子的生成；抑制炎性介質(zhì)的釋放；增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞β2受體的反應(yīng)性，減少毛細(xì)血管滲漏,支氣管擴(kuò)張劑,β-受體激動(dòng)劑：沙丁胺醇?xì)忪F劑、干粉劑及片劑（喘樂(lè)寧、全特寧）；特布他林（喘康速）氣霧劑劑片劑，幫備；普魯卡特羅片劑（美普清）；沙美特羅長(zhǎng)效吸入劑；福莫特羅（奧克

16、斯）長(zhǎng)效吸入劑；茶堿類：氨茶堿控釋片及注射劑；雙羥丙茶堿片劑劑注射劑抗膽堿能藥物：溴化異丙托品（愛(ài)喘樂(lè)）氣霧劑、噻托溴銨氣霧劑（思力華）,β2-受體激動(dòng)劑的分類（Politiek法）,,,起效速度,,持續(xù)時(shí)間,短 長(zhǎng),維 持 藥,快速,緩慢,急 救 藥 物,長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑可能的抗炎機(jī)制,減少血漿滲漏，減輕氣道水腫抑制感覺(jué)神經(jīng)的

17、激活減少肥大細(xì)胞介質(zhì)釋放降低氣道高反應(yīng)性活化皮質(zhì)激素受體,皮質(zhì)激素不能抑制哮喘反應(yīng)中的所有炎性介質(zhì)，花生四烯酸脂氧化酶產(chǎn)物白三烯的合成和釋放則不受皮質(zhì)激素影響,白三烯的作用機(jī)制-最新假說(shuō),半胱胺酰白三烯，一個(gè)常見(jiàn)的炎性最終途徑,運(yùn)動(dòng),LTC4、LTD4、LTE4,氣道炎癥支氣管收縮,,,,,,,阿司匹林（致敏）,抗 原,冷空氣,白三烯在哮喘中的病理過(guò)程作用,白三烯調(diào)節(jié)藥物作為抗炎劑在支氣管哮喘治療中的地位,白三烯作為一種強(qiáng)有

18、力的炎癥介質(zhì)在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。白三烯合成抑制劑或CysLT1拮抗劑在哮喘的治療中也許會(huì)起補(bǔ)充的抗炎作用。由此提供額外的臨床療效。根據(jù)這種假說(shuō)，臨床多個(gè)研究表明吸入糖皮質(zhì)激素加用白三烯合成抑制劑或CysLT1拮抗劑可以改善哮喘的控制。孟魯司特、扎魯司特和pranlukast（僅在日本和南韓上市）是選擇性CysLT1拮抗劑。,輕度哮喘患者由于擔(dān)心激素的不良反應(yīng)，而不愿意接受激素治療，白三烯拮抗劑安全（特別是對(duì)幼兒）且比吸入性藥的

19、依從性好，白三烯拮抗劑具有抗炎作用，可以減少痰液和外周學(xué)中EC；它可用于不同嚴(yán)重程度的哮喘患者，尤其使用于阿司匹林哮喘，運(yùn)動(dòng)型哮喘和同時(shí)伴有過(guò)敏性鼻炎的哮喘患者，可單用或/和其他藥聯(lián)合。,,,,環(huán)境因素,遺傳易感個(gè)體,炎細(xì)胞、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)相互作用,癥狀性哮喘,氣道炎癥,神經(jīng)調(diào)節(jié)失常氣道平滑肌結(jié)構(gòu)功能異常,氣道高反應(yīng)性,環(huán)境觸發(fā)因子,,,長(zhǎng)期用藥,AHR+TF=Attack,（Australia Ann J。Woolcock）,G