icslaba更好地實(shí)現(xiàn)copd治療目標(biāo)

1、前 言,ICS/LABA更好地實(shí)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo),,主要內(nèi)容,GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo)如何更好地實(shí)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo),GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo),緩解癥狀改善運(yùn)動耐量改善生活質(zhì)量預(yù)防疾病進(jìn)展預(yù)防和治療急性加重降低死亡率,GOLD 2011,癥狀控制不佳增加未來風(fēng)險－出現(xiàn)呼吸癥狀相關(guān)的患者，更可能發(fā)生急性加重,*vs. 無；**vs. 低度； ^vs. 無。,,Abst

2、ract, ERS 2009,CCQ：Clinical COPD Questionnaire臨床COPD問卷,與無慢性咳嗽、咳痰的COPD患者相比,有慢性咳嗽、咳痰的COPD患者發(fā)生急性加重的風(fēng)險顯著增加,Burgel PR, et al. Chest. 2009;135:975-982.,,,,主要內(nèi)容,GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo)如何更好地實(shí)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo)COPD穩(wěn)定期治療ICS/LABA優(yōu)于單一長效支

3、氣管擴(kuò)張劑ICS/LABA安全性,COPD穩(wěn)定期主要治療藥物,GOLD 2011,支氣管擴(kuò)張劑：控制COPD癥狀的最主要治療措施。主要的支氣管擴(kuò)張劑有β2激動劑、抗膽堿能藥、茶堿類。糖皮質(zhì)激素：減少COPD未來風(fēng)險的主要治療措施單一吸入激素口服激素吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑，在中度至極重度COPD患者中，聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2激動劑比各自單用效果更好，可以有效地改善肺功能和健康狀況，并減少急性加重的發(fā)生。抗生素：只

4、用于治療感染所致的COPD急性加重?；邓帲褐委煫@益小，不推薦廣泛用于穩(wěn)定期COPD的治療。鎮(zhèn)咳藥：不推薦常規(guī)用于穩(wěn)定期COPD的治療。白三烯調(diào)節(jié)劑：在COPD中的研究還不充分，不推薦作為常規(guī)治療,主要內(nèi)容,GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo)如何更好地實(shí)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo)COPD穩(wěn)定期治療ICS/LABA優(yōu)于單一長效支氣管擴(kuò)張劑ICS/LABA抗COPD炎癥作用,舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特羅在分子和受體水

5、平的協(xié)同互補(bǔ)作用,丙酸氟替卡松,沙美特羅,無活性激素受體,預(yù)激活,b2受體蛋白合成,抗炎作用,無活性激素受體,轉(zhuǎn)錄因子作用,活性,M.Johnson. Current allergy&clinical immunology 2002;15:16,舒利迭®（沙美特羅替卡松）同時針對發(fā)病機(jī)制和疾病特征的治療,刺激物（如香煙煙霧）,,,,氣道炎癥,,,,,GOLD 2009Agusti AGN. Respir Med 2

6、005;99:670-682Baker AJ et al. Eur J Pharmacol 1994;264:301-306.Hattotuwa KL et al. AJRCCM 2002;165:1592-1596.EK A et al. Allergy 1999;54:691-699.Pang L and Knox AJ. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:79-85.Devalla JL

7、 et al. Pulm Pharmacol 1992;5:257-263.Dowllling RB et al. Eur Respir J 1999;14:363-369.Johnson M and Rennard S. Chest 2001;120:258-270.Hotchkiss JA et al. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18:91-99.Mio T et al. Am J Phy

8、siol 1996;270:829-835.Calverley P et al. Lancet 2003;361:449-453.,,,,,舒利迭®:雙效協(xié)同，具有更廣泛抗炎作用,Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.,丙酸氟替卡松/沙美特羅500/50 mg bid, 13周,支氣管活檢,痰中性粒細(xì)胞,p=0.037,8周,13周,,舒利迭® 50/500?g–安慰劑

9、(%),有利于SALM/FP的變化,有利于安慰劑的變化,肥大細(xì)胞p=0.022,安慰劑 沙美特羅/丙酸氟替卡松,基線,8周,13周,基線,-29.36(-57.8 ～-0.9),-31.68(-61.1 ～-2.3),支氣管粘膜活檢標(biāo)本中的CD8+T淋巴細(xì)胞,支氣管粘膜活檢標(biāo)本中的巨噬細(xì)胞,舒利迭® -FPP=0.01,舒利迭® -安慰劑P?0.001,FP-安慰劑,舒利迭® -F

10、PP=0.04,舒利迭® -安慰劑P＝0.03,FP-安慰劑,,,FP=丙酸氟替卡松,,,,,,,,-53.4(-96 ～ -9),-98.05(-143.1 ～-53.0),-44.67(-90.0 ～ 1.6),200-20-40-60-80-100-120-140-160,治療差異(95% CI),治療差異(95% CI),40302010-0-10-20-30-40-50

11、-60-70,,,,,,,,,-2.32(-32.5～ -27.8),舒利迭®:雙效協(xié)同，具有更強(qiáng)的抗炎作用,Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943,,主要內(nèi)容,GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo)如何更好地實(shí)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo)COPD穩(wěn)定期治療ICS/LABA優(yōu)于單一長效支氣管擴(kuò)張劑ICS/LABA抗COPD炎癥作用控制當(dāng)前癥狀癥狀運(yùn)動耐量生活質(zhì)量

12、,,舒利迭®比氟替卡松更好緩解咳嗽癥狀,Vestbo et al. Thorax 2005;60:301-304.,治療第3天時，舒利迭®改善咳嗽癥狀顯著優(yōu)于沙美特羅，與沙美特羅組相比改善的OR=1.67（95%CI：1.15-2.42，P=0.007）,O’Donnell et al. Chest 2006; 160: 647-56.,注：目前在中國，舒利迭® 50/250規(guī)格沒有獲得治療COPD適應(yīng)證,

13、舒利迭®:雙效協(xié)同，能更有效改善肺功能和肺過度充氣,舒利迭®比單一長效支氣管擴(kuò)張劑更好緩解呼吸困難,治療藥物與安慰劑相比對呼吸困難改善的OR值,第2天,第14天,Vestbo et al. Thorax 2005;60:301-304.,治療2周后，舒利迭®改善呼吸困難顯著優(yōu)于沙美特羅，與沙美特羅組相比改善的OR=1.4（95%CI：1.0-1.9，P=0.035）,安慰劑,SAL,FP,SFC,舒利

14、迭®比單一長效支氣管擴(kuò)張劑更好提高運(yùn)動耐量,*p ≤ 0.017 vs 安慰劑?p = 0.03 vs SALM,沙美特羅/丙酸氟替卡松 vs 安慰劑,治療后,第1天,第8周,,131,,132,*,,49,,86,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,治療差異(秒),,,沙美特羅 vs 安慰劑,?,,,,O’Donnell et al. Chest 2006;130;647-656,注

15、：目前在中國，舒利迭® 50/250規(guī)格沒有獲得治療COPD適應(yīng)癥,INSPIRE:舒利迭®治療2年，比單一長效支氣管擴(kuò)張劑顯著改善生活質(zhì)量，且持續(xù)保持改善,Wedzicha JA, et al. AJRCCM 2008;177:19-26,*P=0.021 VS噻托溴銨**P=0.019 VS噻托溴銨?P=0.030 VS噻托溴銨?P=0.038 VS噻托溴銨,主要內(nèi)容,GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期

16、治療目標(biāo)如何更好地實(shí)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo)COPD穩(wěn)定期治療ICS/LABA優(yōu)于單一長效支氣管擴(kuò)張劑ICS/LABA抗COPD炎癥作用控制當(dāng)前癥狀減少未來風(fēng)險急性加重疾病進(jìn)展死亡率,TORCH: 舒利迭®治療3年，比單一長效支氣管擴(kuò)張劑更顯著減少中重度急性加重,Calverley et al. NEJM 2007,*與安慰劑相比p < 0.001; ?與沙美特羅相比p = 0.002; ?與丙酸氟

17、替卡松相比p = 0.024,急性加重平均次數(shù)/年,1.13,0.97*,0.93*,0.85*??,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,安慰劑,沙美特羅,丙酸氟替卡松,舒利迭®,,TORCH:舒利迭®治療3年，比單一長效支氣管擴(kuò)張劑更顯著延緩疾病進(jìn)展,*與安慰劑相比, P=0.003 , **P<0.001注：這是事后分析,Celli et BR al. AJ

18、RCCM 2008; 178: 332–338,INSPIRE研究：與單一長效支氣管擴(kuò)張劑相比，舒利迭®顯著降低死亡風(fēng)險達(dá)52%,Wedzicha JA, et al. AJRCCM 2008;177:19-26,治療時間（周）,死亡風(fēng)險下降 52%,*在治療結(jié)束后2周，7名患者被排除出分析 (3名為SFC組, 4名為TIO組),8,HR 0.48(95% CI 0.27, 0.85),P=0.012,舒利迭®

19、:最大程度實(shí)現(xiàn)COPD的管理目標(biāo),,主要內(nèi)容,GOLD 2011 COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo)如何更好地實(shí)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期治療目標(biāo)COPD穩(wěn)定期治療ICS/LABA優(yōu)于單一長效支氣管擴(kuò)張劑ICS/LABA安全性,TORCH（3年的研究）：舒利迭總體耐受性良好,SFC(N = 1546),COPD急性加重,,丙酸氟替卡松(N = 1552),沙美特羅(N = 1542),安慰劑(N = 1544),0.92,0.76,0.78,

20、0.67,上呼吸道感染,0.10,0.08,0.09,0.11,,鼻咽炎,0.09,0.09,0.10,0.10,肺炎,0.04,0.04,0.07,0.07,支氣管炎,0.05,0.05,0.05,0.05,頭痛,0.08,0.06,0.06,0.05,背痛,0.04,0.04,0.04,0.04,鼻竇炎,0.03,0.03,0.04,0.04,咳嗽,0.03,0.03,0.04,0.03,高血壓,0.03,0.03,0.03,0.0

21、2,,發(fā)生率（每治療年）,,治療中發(fā)生的常見不良事件,Calverley et al. NEJM 2007;356:775-89.,中國注冊臨床結(jié)果顯示：舒利迭®耐受性良好,* 經(jīng)研究者判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)； ** 其中1例心悸經(jīng)研究者判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)。,JP Zheng et al. APSR2006,TORCH：舒利迭治療不增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生率,Ferguson GT, et al. Chest 2009;136:145

22、6-1465,BMD: 骨礦物質(zhì)密度,調(diào)整后的髖骨BMD平均變化（%）,調(diào)整后的腰椎BMD平均變化（%）,No.of patientsPlacebo52474952SAL78697078FP 65605965SFC 82757182,Time(weeks),Placebo 50 454850SAL

23、 76 676976FP 63 585663SFC 81 747281,No.of patients,Time(weeks),P=0.885,P=0.711,Placebo SAL FP SFC,Placebo SAL

24、 FP SFC,TORCH：舒利迭®治療使心血管不良事件發(fā)生率降低,Calverley PMA, et al. Thorax 2010;65:719-725,,17%,患者數(shù)安慰劑沙美特丙酸氟替卡松舒利迭,安慰劑沙美特丙酸氟替卡松舒利迭,心血管不良事件發(fā)生概率（%）,154412311074974883806 52115421293115

25、01036946878 5931552132311751074981884 56515461364122611271039963 644,安慰劑組：24.2%,舒利迭組：20.8%,風(fēng)險比=0.83P值：0.031,如何正確使用舒利迭準(zhǔn)納器吸入裝置,正確打開舒利迭準(zhǔn)納器，握住并使之離開嘴邊平穩(wěn)呼吸前提下，先盡量呼氣，注意不要將氣體呼入準(zhǔn)納器中。將吸嘴放入口中，深深地平

26、穩(wěn)地吸入藥物將準(zhǔn)納器從口中拿出，繼續(xù)屏氣10～15秒鐘,切 記,保持準(zhǔn)納器干燥不用的時候，保持關(guān)閉狀態(tài)不要對著準(zhǔn)納器呼氣只有在準(zhǔn)備吸入藥物時才可推動滑動桿不要超過推薦劑量每次吸入后認(rèn)真清潔口腔（漱口，喝水），以減少藥物沉積口咽部,總 結(jié),GOLD 2011指出COPD穩(wěn)定期的治療目標(biāo)是緩解當(dāng)前癥狀，更要降低未來風(fēng)險COPD患者癥狀及疾病的進(jìn)展與慢性增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)；COPD的急性加重的本質(zhì)也是慢性炎癥的增強(qiáng)和單

27、一長效支氣管擴(kuò)張劑相比，舒利迭®能更有效的控制當(dāng)前癥狀，預(yù)防急性加重，減少未來風(fēng)險,backup,問 題,為什么要用舒利迭50/500治療COPD？50/500治療COPD用藥應(yīng)該多久？,氟替卡松濃度增高，抑制炎癥作用變強(qiáng),***P<0.0001，吸煙誘導(dǎo)的細(xì)胞 vs. 介質(zhì)處理的細(xì)胞,#P<0.05， ##P<0.01，未經(jīng)處理的吸煙誘導(dǎo)細(xì)胞 vs. 經(jīng)過氟替卡松處理過的吸煙誘導(dǎo)細(xì)胞,*P<0.0

28、5，未經(jīng)處理的吸煙誘導(dǎo)細(xì)胞 vs. 經(jīng)過氟替卡松處理過的吸煙誘導(dǎo)細(xì)胞,Mortaz E. J Mol Med 2008; 86:1045–1056Hadi Sarir,et al. European Journal of Pharmacology 2007; 571:55–61,高吸入激素劑量對延緩肺功能下降效果越好,一項Meta分析結(jié)果,(A)：所有研究 (B)：予高劑量吸入激素的研究,Sutherland. Thorax 20

29、03;58;937-941,足量ICS/LABA治療COPD的抗炎機(jī)制,Ian M. Adcock and Peter J. Barnes Molecular Mechanisms of Corticosteroid Resistance Chest 2008;134;394-401Marwick JA, Adcock IM, Chung KF. Overcoming reduced glucocorticoid sensitivit

30、y in airway disease: molecular mechanisms and therapeutic approaches Drugs. 2010 May 28;70(8):929-48. doi: 10.2165,1.低劑量ICS治療COPD時，由于HDAC-2活性及表達(dá)水平下降，減弱了ICS對炎癥基因的轉(zhuǎn)錄抑制作用，表現(xiàn)ICS敏感性降低2. 足量ICS+LABA治療COPD時，LABA通過協(xié)同作用增加糖皮質(zhì)激素（G

31、R）在細(xì)胞核中的定位，從而增強(qiáng)ICS對抗炎基因的轉(zhuǎn)錄激活作用，表現(xiàn)為ICS敏感性恢復(fù),更多循證依據(jù)支持使用舒利迭®50/500治療COPD,TRISTAN 研究,TORCH 研究,中國注冊臨床 研究,Calverley PM,et al. N Engl J Med. 2007;356:775-89.Calverley P, et al. Lancet. 2003;361:449-56.Zheng JP, et al. C

32、hest. 2007;132:1756-63.,問 題,為什么要用舒利迭50/500治療COPD？50/500治療COPD用藥應(yīng)該多久？,有起點(diǎn)，沒終點(diǎn),氣道炎癥的持續(xù)性以及疾病進(jìn)展性均決定了其需要終身治療現(xiàn)有循證依據(jù)顯示，長期治療（3年）可顯著延緩疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，降低死亡率尚無循證證據(jù)支持任何一種COPD藥物減量治療方案因此，推薦長期用藥，規(guī)則治療至少3個月，使用CAT等工具進(jìn)行評估。,Calverley PM,et