copd的抗感染治療 -

1、,,1,主要內容,COPD急性加重的定義COPD急性加重的原因COPD急性加重的抗感染治療,2,COPD急性加重的定義,大多數定義包括至少1項下列指標: 呼吸道癥狀加重 鑒于COPD癥狀平素日間變異，一般需要 一個最短的持續(xù)時間需要給予額外治療干預,3,COPD急性加重的定義(1),Anthonisen 分型標準,Annals of Internal Medicine 1987; 106:196-204.,4,COPD急性加

2、重的定義(2),癥狀 滿足以下標準中≥2個(包括原有癥狀加重或者新出現) 咳嗽, 咳痰, 喘息, 呼吸困難, 或者胸悶 持續(xù)時間≥ 3 天 治療 需要抗生素和（或）糖皮質激素，和（或） 住院,Ann Intern Med 2005;143:319-26,5,COPD急性加重的定義(3),以呼吸道癥狀加重為特征的臨床事件，其癥狀變化程度超過日常變異范圍，并導致藥物治療方案改變,GOLD 2011,,GOLD 2011,,

3、6,AECOPD的病程,AECOPD患者臨床癥狀以及肺功能的惡化常需數周時間才能恢復到基線水平,Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1618–1623,7,AECOPD的病程--癥狀及肺功能,癥狀評分：在35天和91天內，86.1％和90.9％的AE恢復肺功能PER：在35天和91天內，75.2％和80.2％的AE恢復第91天時，7.1％的患者PEF尚未恢復，4.6％癥狀尚未恢復,,,Am J R

4、espir Crit Care Med. 2000 ;161(5):1608-13,,,8,AECOPD是CDPD疾病病程的重要組成部分,降低患者生活質量 使癥狀加重、肺功能惡化，需數周才能恢復 加速患者肺功能下降的速率 特別在住院患者中，與患者死亡率增加相關 加重社會經濟負擔,9,,急性加重伴呼吸性酸中毒的住院患者死亡率近10%。需機械通氣的患者出院后1年內死亡率達40%，出院后3年的全因死亡率達49%。預防、早期診

5、斷、及時治療急性發(fā)作對于減輕COPD負擔至關重要,10,COPD急性加重的原因,11,COPD急性加重的原因,呼吸道感染：最常見，包括細菌病或毒等空氣污染仍約1/3病因不明表現出急性加重的易感性，每年急性發(fā)作≥2次，“頻繁急性發(fā)作者” （一種COPD的亞型？）注意鑒別：肺炎、肺栓塞、心衰、心律失常、氣胸和胸腔積液等持續(xù)治療中斷,12,共納入2,138例COPD患者，40~75歲吸煙指數均≥10包·年，FEV1＜80

6、%pred隨訪3年,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,頻繁AECOPD的易感性,13,影響AE頻率的因素,影響AE發(fā)作頻率的最主要因素是既往AE發(fā)作頻率，而不是肺功能,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,,14,,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,15,頻繁AE的COPD,頻繁發(fā)作的AECOPD可能構成了一種獨特的疾病表型，且輕、中、重度患者中均有可能存

7、在這一表型 隨著時間推移，患者COPD的AE頻率會變得相對穩(wěn)定詢問患者先前的AE頻率是預測其COPD發(fā)作傾向便捷準確的方法,N Engl J Med 2010;363:1128-38.,16,COPD急性加重與呼吸道感染,17,AECOPD與呼吸道感染,病原體細菌病毒,18,,定植(colonization): 有病原體存在，但無感染癥狀有病原體存在，但不會導致組織破壞和宿主免疫反應,19,穩(wěn)定期COPD患者存在氣道內細菌

8、定植,正常健康人群，下呼吸道幾乎無細菌生長多種方法均顯示，25%-50%的穩(wěn)定期COPD患者，下呼吸道存在細菌定植，且肺功能越差，定植率越高誘導痰肺泡灌洗液保護性毛刷支氣管粘膜活檢,Am J Respir Crit Care Med 163:349–55. Clin Microbiol Rev 14:336–363 Eur Respir J 1999; 13: 338-342,20,AECOPD與細菌感染,既往研究顯示至少

9、50%的AECOPD患者下呼吸道存在細菌支氣管鏡保護性毛刷的方法兩個學說細菌載量假說（閾值假說）新型菌株假說（抗原漂移假說）,21,細菌載量假說,COPD 穩(wěn)定期寄居在支氣管樹的細菌在機體免疫功能作用下與機體保持平衡狀態(tài)，而在各種外因或機體發(fā)生變化后，這種平衡被打破，一旦菌量驟增超過閾值，就會出現氣道炎癥反應，產生臨床癥狀，導致AECOPD不同患者的閾值不同，這與患者的個體差異、病程、基礎疾病、免疫狀態(tài)等多因素，以及細菌類

10、型、寒冷和空氣污染對閾值的影響有關多項研究證實：與穩(wěn)定期相比，AECOPD時氣道細菌負荷量增加,Am J Respri Crit Care Med 1995;152:1316-20.Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1498-505.,22,Healthy、stable COPD、AECOPD三組人群氣道細菌載量對比,病原學獲取方法：經支氣管鏡保護性毛刷（PSB）,,,Arch Inter

11、n Med 2005;165:891–897,23,肺功能、細菌載量、炎癥的關系,39例COPD患者，共有56次AECOPD，自主留痰或誘導痰最常見痰培養(yǎng)細菌及陽性率流感嗜血桿菌：14.3%（stable） 37.5%（AE）肺炎鏈球菌 8.9%（stable） 14.3% （AE）卡他莫拉菌 7.1%（stable） 14.3%（AE）,,Chest 2006;129:317–324,24,

12、細菌載量學說逐漸受到挑戰(zhàn),既往支持細菌載量學說的研究多是橫斷面研究常規(guī)細菌培養(yǎng)方法表明AECOPD 的致病菌與下呼吸道內的慢性定植菌相同，但無法進一步區(qū)分致病菌菌株的不同，無法檢測菌株抗原的變異多項研究證實AECOPD 可以檢出穩(wěn)定期定植菌的新型致病菌株，認為AECOPD 可能并不是原定植菌的復燃，而是由新致病菌株的獲得或菌株抗原決定簇的改變導致感染，因而提出“新致病菌株學說”， 又稱為“抗原漂移假說”,25,前瞻性、縱向隊列研

13、究81個月，104例COPD患者完成3009次隨訪痰培養(yǎng)：潛在致病菌分子分型,Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61,26,HI: 流感嗜血桿菌HH：溶血嗜血桿菌MC：卡他莫拉菌SP: 肺炎鏈球菌HP:副流感嗜血桿菌,穩(wěn)定期,AE,以前穩(wěn)定期存在的未分型的流感嗜血桿菌、溶血嗜血桿菌、卡他莫拉菌菌株濃度與AECOPD時無明顯差別甚至AECOPD時痰肺炎鏈球菌濃度低于穩(wěn)定期肺炎鏈球

14、菌,Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61,27,HI: 流感嗜血桿菌HH：溶血嗜血桿菌MC：卡他莫拉菌SP: 肺炎鏈球菌HP:副流感嗜血桿菌,,而流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌新菌株的濃度在AECOPD期明顯升高,Am J Respir Crit Care Med 2007;176:356-61,28,穩(wěn)定期使用莫西沙星對定植菌和AECOPD的影響,篩選119例穩(wěn)定期COPD患者，40例有

15、潛在致病菌定植，隨機分組 莫西沙星 400 mg daily for 5 days.和安慰機組,Eur Respir J 2009; 34: 1066–1071,29,穩(wěn)定期使用莫西沙星對定植菌和AECOPD的影響,2周后莫西沙星和安慰劑組的細菌清除率分別為75% and 30% (p=0.01).8周后莫西沙星組又出現新致病菌定植,之前定植菌,新型定植菌,Eur Respir J 2009; 34: 1066–1071,30,穩(wěn)定

16、期使用莫西沙星對定植菌和AECOPD的影響,5月后隨訪，新致病菌定植與AECOPD相關,Eur Respir J 2009; 34: 1066–1071,31,新型致病菌株和AECOPD,前瞻性研究，81例患者，每月常規(guī)留取穩(wěn)定期 以及AECOPD時的痰標本，隨訪56個月結果顯示：流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌的新型菌株與AECOPD相關,N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,32,分離出致

17、病菌與AECOPD頻率,,,N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,33,分離出新型致病菌菌株與AECOPD頻率,,N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,34,每次隨訪細菌菌株的變化，提示COPD 患者下呼吸道的細菌感染是一個動態(tài)的、復雜的過程,N Engl J Med 2002, 7(347): 465-471.,35,推測細菌感染在AECOPD中的作用機制模型,N E

18、ngl J Med 2008;359:2355-65.,36,AECOPD與病毒感染,37,AECOPD與病毒感染,目前的研究已證實，1/3~2/3的AECOPD可檢測到病毒不同文獻報道病毒感染陽性率差別較大病毒培養(yǎng)的方法會低估PCR方法會高估,38,AECOPD與病毒感染,AECOPD感染常見的病毒鼻病毒流感/副流感病毒呼吸道合胞病毒冠狀病毒腺病毒。。。,39,呼吸道病毒在穩(wěn)定期和急性加重期COPD,85例AECOP

19、D，42例穩(wěn)定期COPDAECOPD病毒檢出率明顯高于穩(wěn)定期（56% vs 19%）,Thorax 2003;58:37–42,,,(stable),,40,常見的呼吸道病毒在AECOPD中的檢出率,Am J Respir Crit Care Med 2001,164:1618-23.,,病毒檢測陽性率為66/168 (39.2%) 其中最多為鼻病毒39/66 (59.1),41,AECOPD可能以及常見的 病原體總結,,,,N

20、 Engl J Med 2008; 359:2355-65,42,AECOPD時細菌和病毒的相互作用,AECOPD時細菌和病毒同時（+）者，臨床癥狀更重，炎癥標志物水平更高病毒可以改變呼吸道上皮細胞受體表達，從而氣道細菌粘附和侵入增加先前的細菌感染同樣可以導致病毒易感性增加,43,19.6% AECOPD患者鼻病毒PCR檢測(+)同時鼻病毒PCR (+)和 流感嗜血桿菌培養(yǎng)(+)的患者痰細菌載量更高(108.56 cfu/mL

21、vs 108.05cfu/mL, p=0.018) 血IL-6水平更高(13.75 pg/mL vs 6.29 pg/mL, p=0.028),Chest 2006;129: 317-24.,44,AECOPD抗生素的使用,45,AECOPD抗生素的使用仍存在爭議,各研究結果不一致的原因研究中沒有區(qū)分支氣管炎（急性或慢性）與COPD急性加重沒有設計安慰劑對照研究中缺乏胸片無法判定患者是否存在肺炎,46,如何鑒別COPD急性加重的

22、病因是細菌感染，而不是病毒或其他原因,臨床癥狀寒戰(zhàn)、發(fā)熱、膿痰、痰量增多、氣短加重輔助檢查血常規(guī)C-反應蛋白（CPR）降鈣素原（PCT）病原學培養(yǎng),47,預測AECOPD時細菌感染的因素,,,FEV1<50%pred每年≥4次急性發(fā)作近3年內有住院史膿性痰,Thorax 2007;62:29-35.,48,預測AECOPD時細菌感染的因素--膿性痰、細菌感染和AECOPD,121例AECOPD患者，隨訪至2月后

23、穩(wěn)定期根據患者痰液性狀分為黃色膿性痰和白色粘液痰,Chest. 2001 Oct;120(4):1422-3.,49,AECOPD膿性痰時，患者CRP水平明顯升高膿性痰反映氣道高負荷細菌載量的敏感性為94.4％，特異性為77.0％，提示可能從抗生素治療中獲益,Chest. 2001 Oct;120(4):1422-3.,50,AECOPD時哪些提示病毒感染？,Am J Respir Crit Care Med 2001,164:

24、1618-23.,AECOPD病毒檢測（+）時多伴有畏寒、咽痛，而與膿痰、痰量多不相關,51,輔助檢查,痰培養(yǎng)對于門診患者，痰培養(yǎng)是不可行的。因為痰培養(yǎng)耗時長（至少2天）且由于技術原因結果常不可信降鈣素原，一種細菌感染的特異性標志物，可能有助于決定是否使用抗生素，但這項檢查昂貴且未廣泛推廣,GOLD 2011,,52,AECOPD抗生素的使用,實際臨床工作中，絕大多數AECOPD患者都會使用抗生素對于需要機械通氣（有創(chuàng)或無創(chuàng)）

25、的AECOPD患者，不使用抗生素與死亡率增加，繼發(fā)院內獲得性肺炎增加因此，目前對于病情較重需要住院的AECOPD患者，使用抗生素治療，已被廣泛認可,53,抗生素在AECOPD中的應用,隨機雙盲安慰劑對照研究AECOPD定義為：呼吸困難加重、痰量增多、膿性痰3.5年中共有173例患者發(fā)生362次急性加重,Ann Intern Med. 1987 Feb;106(2):196-204,此外，與安慰劑組相比，抗生素治療組，肺功能恢復

26、更快,,54,重癥AECOPD患者使用抗生素的獲益,前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗93例AECOPD患者，需要機械通氣(有創(chuàng)或無創(chuàng))分組口服氧氟沙星400mg/d (n=47) 安慰劑組(n=46)共10天,Lancet 2001；358(9298): 2020-5.,55,重癥AECOPD患者使用抗生素的獲益,結果死亡率氧氟沙星組2例(4%)；安慰劑組10例（22%），(p=0.01). 口服氧氟沙星治療可明顯降

27、低住院期間抗生素額外使用率 (28.4%, p=0.0006). 口服氧氟沙星組患者，機械通氣時間縮短4.2天，住院時間縮短9.6天,Lancet 2001；358(9298): 2020-5.,56,抗生素在AECOPD中的應用,A meta-analysis 9個隨機雙盲對照研究入選結果顯示AECOPD患者均有不同程度從抗生素治療中獲益對于那些肺功能較差者，獲益更加明顯,JAMA. 1995 Mar 22-29;273(1

28、2):957-60,57,一項包括少量安慰劑對照研究的系統性回顧顯示：抗生素可以使短期死亡率減少77%，治療失敗率減少53%，膿痰減少44%這篇綜述支持僅咳嗽加重和咳膿痰的中重度COPD急性加重患者需使用抗生素,CHEST 2008; 133:756–766,58,五項隨機對照試驗支持AECOPD時抗生素的使用,而且對于需要住院治療的AECOPD患者，這一效應會更明顯(RR, 0.34; 95% CI, 0.20 to 0.56; P

29、=0.48),,CHEST 2008; 133:756–766,59,指南對AECOPD的抗生素使用推薦,,GOLD 2011,,抗生素在COPD中的應用時機 有下列情況，建議使用抗生素 AECOPD患者滿足以下三條主要癥狀：呼吸困難加重、痰量增加、出現膿性痰（Evidence B） AECOPD患者滿足以上兩條主要癥狀，但出現膿 性痰必須是兩條其中之一（Evidence C 出現嚴重的COPD急性加重，需要進行有創(chuàng)或無創(chuàng)

30、 機械通氣）（Evidence B）,60,指南對AECOPD的抗生素使用推薦,推薦的抗生素的使用療程通常為5-10天（ Evidence D）,61,指南對AECOPD的抗生素使用推薦,常需根據當地的細菌耐藥情況決定常用的初始經驗性治療可選用阿莫西林加或不加克拉維酸，大環(huán)內酯類藥物，或四環(huán)素對于頻繁急性加重、嚴重氣流阻塞、和/或需機械通氣的患者，需進行痰培養(yǎng)或其他肺內分泌物的培養(yǎng)。這些患者中感染的革蘭氏陰性菌（如假單胞菌屬）

31、或耐藥病原體對上述藥物不敏感,GOLD 2011,,62,抗生素在COPD中的應用,AECOPD患者可能的病原體,注：綠膿桿菌感染的危險因素包括：反復住院、經常服用抗生素、上次AECOPD痰培養(yǎng)分離出綠膿桿菌或者穩(wěn)定期有綠膿桿菌定植者,,,,,,GOLD 2006,,,63,抗生素在COPD中的應用,AECOPD時的抗生素治療選擇,GOLD 2006,,,,,,,,,64,,,N Engl J Med 2008;359:2355-65