從藥理看icslaba在copd治療中的應(yīng)用

1、,從藥理看ICS/LABA在COPD治療中的應(yīng)用,藍(lán)冰,僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考,1,審批編號(hào)： 29,803.022-2014/10/16,氣道炎癥是COPD發(fā)病機(jī)制的核心,Barnes PJ. J Clin Invest. 2008 November 3; 118(11): 3546–3556O'Donnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448–4

2、54.,COPD 發(fā)病機(jī)制1：,氣道阻塞是COPD的主要病理學(xué)改變之一,Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol. 2009;4:435-59.,3,直徑小于2mm的小氣道是COPD主要的阻塞部位。,ICS/LABA針對(duì)COPD發(fā)病核心和主要病理學(xué)改變,Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol. 1998 Oct;102(4 Pt 1):531-8.Johnson M, et al. C

3、hest. 2001; 120(1):258-270.,ICS抗炎1,LABA擴(kuò)張支氣管2,4,ICS/LABA——C/D級(jí)COPD的一線治療,Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2013中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2013;36(4):255-264.,FEV1占預(yù)計(jì)值<60%的患

4、者規(guī)律吸入ICS/LABA能改善癥狀和肺功能，提高生命質(zhì)量，減少急性加重頻率2 ——中國(guó)COPD診治指南 2013,5,理想的ICS應(yīng)具有可轉(zhuǎn)化的脂溶性,6,布地奈德的藥理特性,7,常見ICS的化學(xué)結(jié)構(gòu),Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41Hochhaus G, et al. Ann Allergy Asthma Imm

5、unol 2007; 98(Suppl 2): S7–S15,所有糖皮質(zhì)激素均含21個(gè)碳原子的基本甾核1,布地奈德(BUD),,16α、17α位親脂性乙?；鶊F(tuán)1,二丙酸倍氯米松(BDP),丙酸氟替卡松(FP),糠酸莫米他松(MF),8,結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性,高氣道選擇性全身效應(yīng)低長(zhǎng)效抗炎,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Sup

6、pl C): C28-C41.,布地奈德具有適中的脂溶性和水溶性,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,吸入性糖皮質(zhì)激素的脂溶性和水溶性：,10,易于穿過黏液層，減少被黏液纖毛清除,適中的脂溶性和水溶性,布地奈德具有適中的脂溶性和水溶性，與氟替卡松相比，可較少地被從痰液中排出,Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 10

7、4.,一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、交叉研究，導(dǎo)入期后入組了28例COPD患者（平均FEV1為37.5%正常值） ，給予2次單劑量的布地奈德/福莫特羅400/12μg或氟替卡松/沙美特羅500/50μg，收集給藥后整個(gè)6小時(shí)的自發(fā)產(chǎn)生的痰，經(jīng)過4-14天的洗脫期后交叉。,11,,布地奈德具有獨(dú)特的酯化作用,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,12,布地奈德的

8、酯化作用主要發(fā)生在肺部，在肌肉組織中很少，血漿中幾乎沒有。,,布地奈德具有獨(dú)特的酯化作用，使其在氣道中的滯留時(shí)間更長(zhǎng),MILLER-LARSSON A, et al. Drug Metab Dispos 1998; 26(7): 623-630,將3H標(biāo)記的不同激素溶液通過吸入的方式進(jìn)入大鼠氣道，在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)放射活性,13,,,,布地奈德具有獨(dú)特的酯化作用，使其在氣道的抗炎時(shí)間顯著延長(zhǎng),用藥12小時(shí)后TNF-? 濃度(pg/m

9、L),,,,,,,,,,,350,,300,,250,,200,,150,,100,,50,,0,0.9%鹽水,p<0.05,布地奈德,氟替卡松,,,,,,n=20,n=23,n=23,MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1455–1461,切除腎上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）氣管內(nèi)滴注，6小時(shí)后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS

10、），再過6小時(shí)后進(jìn)行氣管和主支氣管灌洗，檢測(cè)灌注液TNF-α水平,14,布地奈德,布地奈德,氟替卡松,布地奈德,ICS的藥理學(xué)特性與全身效應(yīng)密切相關(guān)。,未酯化的布地奈德在體內(nèi)的分布容積低 (180-300L)血漿半衰期短 (2.3-4.5小時(shí)),氟替卡松在肺部和全身的脂溶性一樣，故在全身循環(huán)中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，導(dǎo)致：分布容積更大 (260-860L)血漿半衰期更長(zhǎng)(3.1-14.4小時(shí)),Brattsand R

11、, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,15,布地奈德具有較低的體內(nèi)分布容積，較短的血漿半衰期,布地奈德重復(fù)給藥在組織或血漿中均不易發(fā)生藥物蓄積,250,200,150,100,50,0,藥物量(µg),250,200,150,100,50,0,Aav,Aav,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,12,24,36,48,60,72,84,96,1

12、08,第一劑給藥后時(shí)間(小時(shí)),第一劑給藥后時(shí)間(小時(shí)),組織血漿,組織血漿,Källén A, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30: 239-256; Data on file,氟替卡松半衰期（長(zhǎng)達(dá)14小時(shí)）比布地奈德長(zhǎng)，且組織分布容積高，重復(fù)給藥會(huì)在組織中蓄積。,布地奈德比氟替卡松半衰期短，且組織分布容積低，重復(fù)給藥其藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著改變，因此無(wú)論在組織中還

13、是血漿中不易蓄積。,Aav=體內(nèi)平均藥物量,16,小 結(jié),17,布地奈德是一種具有高度的氣道選擇性、適中的脂溶性和水溶性的吸入性糖皮質(zhì)激素，具有以下主要特點(diǎn)：快速地被氣道組織吸收較少地被從痰液中排出獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)在氣道的滯留時(shí)間較低的全身效應(yīng)較短的血漿半衰期不易在組織和血漿中蓄積,福莫特羅的藥理作用,18,β2受體激動(dòng)劑的發(fā)展,Diamant Z, et al. Respir Med. 2007 Mar;101(3):

14、378-88.,19,福莫特羅具有適中的親水性和親脂性,長(zhǎng)效,速效,量效,Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11,20,適中的親水性和親脂性使福莫特羅具備速效、長(zhǎng)效作用,適中的親水性使得足夠的福莫特羅存在于細(xì)胞外的水樣層，從而快速與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，迅速發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用適中的親脂性使得福莫特羅可進(jìn)入和停留在細(xì)胞膜脂質(zhì)層內(nèi)，緩慢釋放，激活受體，延長(zhǎng)作用時(shí)間,

15、Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11; Data on file,彌散微動(dòng)力理論,水相,細(xì)胞膜,細(xì)胞內(nèi),21,β2受體,福莫特羅快速起效，與沙丁胺醇相似,Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.,一項(xiàng)雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照研究，入組了16例穩(wěn)定期COPD患者，在5個(gè)不同天數(shù)依次給予單劑福莫

16、特羅18μg、9μg、沙丁胺醇 pMDI800μg、400μg或安慰劑治療，評(píng)估給藥后的FEV1。,.,速效,22,,,P=0.240,福莫特羅持續(xù)改善肺功能長(zhǎng)達(dá)12小時(shí),Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84,一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入組了780例COPD患者，在2周導(dǎo)入期后被隨機(jī)分組接受福莫特羅24μgbid、12μg bid（

17、設(shè)定劑量）、異丙托溴胺40μg 4次/天或安慰劑治療，評(píng)估給藥后的FEV1。,長(zhǎng)效,23,福莫特羅具有量效關(guān)系——量效,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,FEV1（基線值的%）,,,,,標(biāo)定劑量（μg）,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,FVC（基線值的%）,,,,,標(biāo)定劑量（μg）,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,IC（基線值

18、的%）,,,,,標(biāo)定劑量（μg）,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,sGAW （基線值的%）,,,,,標(biāo)定劑量(μg）,,,,,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照、交叉研究，入組了19例不同嚴(yán)重程度的COPD患者，在5個(gè)不同的研究日隨機(jī)接受單次福莫特羅4.5 μg、9 μg、18 μg、36 μg或安慰劑治療。通過評(píng)估給藥后的FEV1、FVC、IC、sGAW。,Derom E, et al. Resp

19、ir Med 2007; 101:1931-41.,,,福莫特羅治療后的肺功能,安慰劑治療后的肺功能,福莫特羅：三“效”一體,1 Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.2 Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84.3 Derom E, et al. Respir Me

20、d 2007; 101:1931-41.,,長(zhǎng)效2,量效3,速效1,25,福莫特羅全身效應(yīng)短暫,吸入福莫特羅以后肺部效應(yīng)和全身效應(yīng)示意圖,1.Palmqvist M, et al. Eur Respir J 1997; 10: 2484-24892.Borgstrom L, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1636–1640 3.Totterman KJ, et al. Eur

21、 Respir J 1998; 12: 573-579.4.Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-370,a：吸入性福莫特羅作用時(shí)間長(zhǎng)（12小時(shí)）1b：典型吸入性短效β2激動(dòng)劑一般作用時(shí)間為4-6小時(shí) 2c和d：兩個(gè)研究已經(jīng)證明，福莫特羅在高劑量時(shí)全身效應(yīng)時(shí)間短，與傳統(tǒng)的吸入性β2激動(dòng)劑相似，在治療劑量時(shí)，其全身效應(yīng)一般很小以致無(wú)法測(cè)量,26,福莫特羅治療COP

22、D耐受性良好，未隨日治療劑量增加而提高不良事件,27,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照、平行分組、III期研究，納入日本和歐洲613例年齡≥40歲的中至重度COPD患者，隨機(jī)接受福莫特羅4.5 μg、9 μg bid或安慰劑治療，評(píng)估福莫特羅治療COPD患者的有效性和安全性。,Bogdan MA, et al. BMC Pulm Med 2011; 11:51.,福莫特羅 4.5 μg（n=206）,福莫特羅 9 μg（n=199）

23、,安慰劑（n=208）,出現(xiàn)不良事件的患者比例（%）,（69/206）,（63/199）,（69/208）,絕大多數(shù)不良事件是輕至中度的，三組間不良事件類型相似。最常見的不良事件是鼻咽炎、COPD急性加重和支氣管炎并發(fā)癥。,協(xié)同作用,28,,布地奈德和福莫特羅具有協(xié)同作用,Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29: 587–95.,布地奈德福莫特羅,,,ICS（布地奈德）,LABA（福莫特羅）,,糖皮質(zhì)激

24、素受體,抗炎作用,,,√,√,支氣管擴(kuò)張,,,,⊕,⊕,↑ 糖皮質(zhì)及激素受體易位↑ 與激素反應(yīng)元件結(jié)合↑ 抗炎效應(yīng),↑ β2受體表達(dá)↑ β2受體偶合↓ 因β2受體下調(diào)導(dǎo)致的β激動(dòng)劑耐受性,29,分別觀察布地奈德、福莫特羅以及布地奈德/福莫特羅的作用,Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用的協(xié)同作用,30,氣道重構(gòu)因子（VEGF）,

25、vs. 陽(yáng)性對(duì)照：* * P<0.01；* * *P<0.001vs. 福莫特羅單藥：§P<0.05；§§ P<0.01；§§ §P<0.001；§§§§P<0.0001vs. 布地奈德單藥：#P<0.05；## P<0.01；###P<0.001；####P<0.0001,

26、布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用可更強(qiáng)地抑制炎癥因子和氣道重構(gòu)因子,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用對(duì)CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有協(xié)同作用，更強(qiáng)地抑制這些炎癥因子的釋放。,Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,募集淋巴細(xì)胞（CXCL10）,CXCL8（募集中性粒細(xì)胞）,CXCL10 釋放（%）,31,布地奈德、福莫特羅具有協(xié)同作用,Skevaki

27、 CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用可抑制由鼻病毒誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞釋放的炎癥因子和氣道重構(gòu)因子，且兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同和劑量相關(guān)性。這些數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘和COPD，以及其在急性發(fā)作期間的強(qiáng)化作用。,32,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用，符合COPD臨床治療需求,Global Strategy for Diagnosis, M

28、anagement, and Prevention of COPD. 2013,33,信必可卓越的療效源于獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu),,總結(jié),Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41

29、-5.Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41.Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579.Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56

30、: 363-370Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710.,34,信必可簡(jiǎn)明處方資料,Symbicort_V(3) 2010-11-22 信必可簡(jiǎn)明處方資料 [成分] 本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。 [規(guī)格] （1） 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 （2） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支 [適應(yīng)癥] 1. 哮喘

31、 本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺?。–OPD） 針對(duì)患有COPD（FEV1≤預(yù)計(jì)正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療。 [用法用量] 1. 哮喘 對(duì)于本品，有兩種使用方法： A．維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配

32、快速起效的支氣管擴(kuò)張劑作為緩解藥。 B．維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。A．維持治療 成年人（18歲和18歲以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達(dá)到4吸/次，一日2次。 青少年（12-17歲）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。 兒童（6歲和6歲以上

33、）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。 在常規(guī)治療中，當(dāng)一日2次劑量可有效控制癥狀時(shí)，應(yīng)逐漸減少劑量至最低有效劑量，甚至一日一次給予本品。,B．維持、緩解治療： 成人（18歲和18歲以上）：推薦的維持劑量為160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。對(duì)于某些患者，維持劑量可為160/4.5微克/吸每天2次，每次2吸。在有癥狀出現(xiàn)的情況下，額外吸入一吸。

34、如果在使用幾分鐘后，癥狀仍然沒有得到緩解，需再另加一吸。任何一次加重情況下，（使用本品緩解治療）都不能超過6吸。 對(duì)于兩種規(guī)格，每日總劑量通常不需要超過8吸，但暫時(shí)可以使用到12吸。如果患者使用了適當(dāng)?shù)木S持劑量并增加了按需用藥3天后仍不能控制癥狀加重，強(qiáng)烈建議患者就診，評(píng)估癥狀持續(xù)的原因。 18歲以下的兒童及青少年：不建議兒童和青少年使用信必可維持、緩解療法。 2. 慢性阻塞性肺?。–OPD） 成

35、人：160/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。[不良反應(yīng)] 因?yàn)楸酒泛胁嫉啬蔚潞透Ｄ亓_，這兩種藥物的不良反應(yīng)在使用本品時(shí)均可出現(xiàn)。兩藥合并使用后，不良反應(yīng)的發(fā)生率未增加，最常見的不良反應(yīng)是β2-受體激動(dòng)劑治療時(shí)所出現(xiàn)的可預(yù)期的藥理學(xué)不良反應(yīng)，如震顫和心悸，這些反應(yīng)常是輕度的并在治療后的幾天內(nèi)消失。 [禁忌] 對(duì)布地奈德、福莫特羅或吸入乳糖（含少量牛乳蛋白質(zhì)）有過敏反應(yīng)的病人禁用。[注意事項(xiàng)] 運(yùn)動(dòng)員慎用。 在停用本品