rass和高血壓復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

1、作者簡介,李清副主任醫(yī)師。目前擔(dān)任心內(nèi)科的教學(xué)秘書。負(fù)責(zé)中山醫(yī)院的“高脂血癥和動脈粥樣硬化”門診。參與多種抗高血壓新藥和降脂新藥的國內(nèi)或國際大規(guī)模的多中心臨床研究。參與編寫了陳灝珠主編或主譯的《實用內(nèi)科學(xué)》（第十二版、第十三版）、《實用心臟病學(xué)》等多項著作。,蘿芙木堿,利血平,噻嗪類,ß-受體阻滯劑,鈣拮抗劑,ACE血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑1981,血管緊張素受體阻滯劑 1995,,,,,,,,?-受體阻滯劑,,,,腎

2、素抑制劑2007,抗高血壓藥物發(fā)展史,100年的探索證實：RAAS系統(tǒng)是參與心血管病變的關(guān)鍵系統(tǒng),,,,,,,,,,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,,1930,,1890,1898,在腎臟提取物中發(fā)現(xiàn)升壓物質(zhì)(腎素),1934,犬腎動脈狹窄誘發(fā)高血壓,1940,腎素是產(chǎn)生升壓激素的肽酶,1952,從血液中分離出血管緊張素,1954,發(fā)現(xiàn)血管緊張素I和II,1972,首個肽類ACEI問世,1977

3、,首個非肽類ACEI問世(卡托普利),1989,發(fā)現(xiàn)血管緊張素1-7,1991,克隆AT1受體,2000,克隆ACE2,血管和心臟重塑心肌梗死高血壓合并慢性腎衰多器官衰竭惡性高血壓……,J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006; 7-3,參與多種器官、系統(tǒng)病變,1956,發(fā)現(xiàn)ACE,,,,,,,,,,肽鏈內(nèi)切酶,血管舒張抗增殖,無活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受

4、體,ACE,,ACE,血管緊張素原,腎素,血管緊張素 I,,,,Ang II,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌,血管舒張抗增殖凋亡,血管完整性 PAI-1,,,,,,,,,,？,,,血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF,無活性肽,,,,激肽原,緩激肽,激肽釋放酶,,,BK B2受體,,,,ACEI同時作用于RAS和KKS系統(tǒng)發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用,,AT1,,AT2,

5、VasodilatationNO Release,AT4,,,血管擴張抗增殖凋亡心臟肥大,,血管緊張素-II,血管收縮炎癥肥厚,PAI-1 釋放,,AT3 受體:作用目前知之甚少。,,,Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854,AT2 和 AT4如何？——ARB的機制受到挑戰(zhàn),,,,,,主要藥物,左室肥厚、冠心病、心梗后、心衰、房顫,貝那普利 福辛普利 培哚

6、普利 雷米普利,適應(yīng)證及適用人群,,ACEI,,ARB,纈沙坦厄貝沙坦氯沙坦坎地沙坦替米沙坦,,心血管領(lǐng)域,頸動脈粥樣硬化、卒中,,,腦血管領(lǐng)域,糖尿病、代謝綜合征,,,代謝領(lǐng)域,糖尿病/非糖尿病腎病、蛋白尿、微量白蛋白尿,,,慢性腎病領(lǐng)域,,其他：如老年人,,依那普利 群多普利 卡托普利,,奧美沙坦,雖然，5大類降壓藥物均可作為一線治療藥物，但是，不同降壓藥物的適用人群有所不同,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實ACEI & AR

7、B給多種人群帶來更多的臨床益處,心血管事件鏈?zhǔn)且幌盗幸圆±砩頌橹骶€，將心血管危險因子和臨床疾病連接而成的鏈條,,危險因素高血壓糖尿病,動脈粥樣硬化左室肥厚,心肌梗死,左室重構(gòu),心室擴張,終末期心臟病死亡,,,,,,,,充血性心力衰竭,Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417?28 Jamerson et al. Presented at ACC 2008,ACEI治療高?；颊叩闹饕?/p>

8、臨床研究,,,貝那普利/HCTZn=5,762,貝那普利/氨氯地平n=5,744,908070605040302010,37%基線血壓 控制率,,,,,,72%?,,75%?,,,,*Control defined as BP <140/90 mmHg?Values calculated from mean BP after titration and mean BP control rate over

9、the duration of the study.ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension,平均血壓控制率 (% 患者<140/90 mmHg),Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417?

10、28 Jamerson et al. Presented at ACC 2008,38%基線血壓 控制率,ACCOMPLISH：達(dá)標(biāo)率,,,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,至首發(fā)CV事件的時間 (天),,,,,,,,,累積事件發(fā)生率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),貝那普利/HCTZ(n=5744) (679 patients wi

11、th events: 11.8%),,貝那普利/CCB (n=5762) (552 patients with events: 9.6%),,679,552,P<0.001,,,.00,.02,.04,.06,.08,.10,.12,.14,.16,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,ACCOMPLISH：心血管發(fā)病率和死亡率,ACCOMPLISH：RASI/CCB較RASI/HCTZ更顯著降低慢性腎

12、病進(jìn)展事件風(fēng)險達(dá)48%,風(fēng)險下降48%,HR 0.52(95%CI 0.41-0.65, P<0.0001),The Lancet, Published Online February 18, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09)62100-0,RASI/HCTZ(215例終點事件, 3.7%),RASI/CCB (113例終點事件, 2.0%),首次事件發(fā)生時間(月),累計事件發(fā)生率(%),慢性腎病

13、進(jìn)展事件定義為血肌酐增倍或ESRD (eGFR<15mL/min/1.73m2或需透析),ACEI治療高?；颊叩钠渌R床研究結(jié)果,ACEI治療高?；颊叩呐R床研究結(jié)果總結(jié),,ACEI可以給各類高?；颊邘砣媸找?ARB治療高?；颊叩闹饕R床研究,纈沙坦預(yù)防高?；颊咝难苁录c氨氯地平相當(dāng),Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31,Julius et al. Lancet 2004;363:202

14、2–31,纈沙坦降低高?；颊咝掳l(fā)糖尿病危險，顯著優(yōu)于氨氯地平,纈沙坦為基礎(chǔ)的治療(n=5,032),0,10,14,16,2,12,4,6,8,,,,,,,,,,,,氨氯地平為基礎(chǔ)的治療(n=4,963),11.5,14.5,p<0.0001,新發(fā)糖尿病發(fā)生率%,,纈沙坦使新發(fā)糖尿病危險降低23%,Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9,纈沙坦較非ARB治療方案顯著降低心血管并發(fā)癥和

15、死亡危險39%,危險人數(shù) 纈沙坦1,5411,5041,4411,2571,092855689368368 非ARB1,5401,5021,4471,2621,075835657344343,151050,事件發(fā)生率 (%),纈沙坦為基礎(chǔ)的治療 (92個事件)非ARB治療(149 個事件),,,HR=0.61, 95% CI: 0.47–0.79,061218

16、2430364248,時間 (月),,,,,,,,,,,,,,,,,,p=0.0002,,卒中/TIA,危險降低 (%),,因心絞痛住院,,因心衰住院,,心血管死亡和并發(fā)癥?,,,020406080,,,,,,Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9,纈沙坦較非ARB治療方案顯著降低各類心血管事件危險,ARB治療高危患者的其他臨床研究結(jié)果,ARB治療高?；颊叩呐R床研究結(jié)果總結(jié),,A

17、RB可以給各類高危患者帶來全面收益,ACEI治療穩(wěn)定性冠心病的主要臨床研究,培哚普利,安慰劑,p = 0.0003,年,0,2,4,6,8,10,12,14,0,1,2,3,4,5,,,,,,,,,,主要終點發(fā)生率%,,主要終點危險20%,EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386):782-8.,培哚普利顯著降低穩(wěn)定性冠心病患者的心血管事件,ACEI治療心梗后患者的主要臨床研究,臨床研究結(jié)

18、果顯示ACEI顯著降低心梗后患者的終點事件發(fā)生危險,ARB治療心梗后患者的主要臨床研究,纈沙坦減少心梗后患者心血管發(fā)病率/死亡率，非劣效于卡托普利,,,,,纈沙坦更優(yōu),,卡托普利更優(yōu),,,,,0.8,1,1.2,HR(97.5% CI),1.13,P(非劣效性),非劣效性界值,心血管死亡(1,657個事件),,,0.001,心血管死亡或心衰(2,661個事件),,,<0.001,心血管死亡或心梗(2,234個事件),,,

19、<0.001,心血管死亡心?；蛐乃?3,096個事件),,,<0.001,p,0.62,0.51,0.25,0.20,14,703例心梗后患者隨訪24.7個月：,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906,,纈沙坦顯著降低心梗后高?；颊咚劳鑫ｋU25%,,,死亡率危險比,利于有效藥物,,,利于安慰劑,三項研究的聯(lián)合死亡率,,,TRACE,,,SAVE,,,AIRE,,,VA

20、LIANT,,,(歸因分析),纈沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,,纈沙坦使心梗后死亡危險25%,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906.,OPTIMAAL研究：未能證實氯沙坦在心梗后高?；颊咧蟹橇有в贏CEI,Dickstein K, et al. Lancet 2002; 360: 752–60,,3個重要終點均無顯著差異，而且略有利于卡托普利,VALIANT研究為A

21、RB治療心梗后高危患者奠定了循證醫(yī)學(xué)證據(jù),ACEI治療心衰/左室功能不全的主要臨床研究,Clinical Theraputics 2007; 29:1803-1824,,涵蓋了重度心衰、有癥狀、無癥狀心衰患者,臨床結(jié)果證實：ACEI顯著降低各類心衰患者的終點事件發(fā)生危險,,涵蓋了重度心衰、有癥狀、無癥狀心衰患者,Clinical Theraputics 2007; 29:1803-1824,ARB治療心衰/左室功能不全的主要臨床研究,

22、Clinical Theraputics 2007; 29:1803-1824,ARB治療心衰/左室功能不全研究結(jié)果,Val-heFT 與安慰劑相比，纈沙坦顯著降低心衰患者的心血管事件危險 13%，顯著降低心衰患者因心衰住院危險 27.5%,,,AECI治療慢性腎病臨床研究：非糖尿病腎病,AECI治療慢性腎病臨床研究：糖尿病腎病,,摘自2007 糖尿病和慢性腎病臨床實踐指南和臨床推薦,A

23、RB治療慢性腎病臨床研究,Viberti et al. Circulation 2002;106:672–8,纈沙坦降低2型糖尿病患者微量白蛋白尿，顯著優(yōu)于氨氯地平,纈沙坦80-160 mg,氨氯地平5-10 mg,24周時UAER較基線的變化%,44%,8%,n=146,n=145,p<0.001,p<0.001,,,纈沙坦80-160 mg,氨氯地平5-10 mg,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

24、,,,,,,,,,0,40,80,120,,,,,,,,基線,4,8,12,18,24,UAER(μg/min),,*p<0.05 vs 160 mg; **p=0.021 vs. 160 mg,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:1921?6,–25%,–57%,–66%*,30周時BP<130/80mmHg患者的UAER較基線的中位變化 (%),12%,19%,30周時U

25、AER<20 ?g/min 的患者比例 (%),24%**,n=32,n=32,n=44,n=130,n=130,n=131,高血壓合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者：纈沙坦顯著減少白蛋白尿,纈沙坦160 mg,纈沙坦320 mg,纈沙坦640 mg,纈沙坦160 mg,纈沙坦320 mg,纈沙坦640 mg,ARB治療慢性腎病的其他臨床研究結(jié)果,ACEI & ARB治療慢性腎病的臨床研究結(jié)果總結(jié),*證據(jù)仍不充分

26、，但是基于ARB & ACEI抑制RAAS的共同特性，KIDOQI指南仍認(rèn)為ARB可以同ACEI一樣有效延緩1型糖尿病腎病進(jìn)展,ACEI卒中二級預(yù)防的臨床研究,N Engl J Med 2000;342:145-53Drugs Aging 2003; 20 (4): 241-251,ACEI卒中二級預(yù)防的臨床研究： PROGRESS研究,培哚普利顯著降低卒中發(fā)生危險達(dá)28%,95%CI＝17%~38%,年,,p<0.00

27、01,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑,,,培哚普利,0,1,2,3,4,,,,,,,,,,,,,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00,卒中再發(fā)生率(%),Drugs Aging 2003; 20 (4): 241-251,ACEI卒中二級預(yù)防的臨床研究：HOPE研究,,,,,,,,,,,,,,,3.4,4.9,0,1,2,3,4,5,6,雷米普利n=4645,安慰劑n=4652

28、,卒中發(fā)生率%,雷米普利顯著降低卒中危險達(dá)31%,P<0.001,N Engl J Med 2000;342:145-53,ARB卒中一級預(yù)防的臨床研究,ARB卒中一級預(yù)防纈沙坦顯著降低高危人群卒中發(fā)生危險,,3.53.02.52.01.51.00.50.0,事件發(fā)生率 (%),纈沙坦組 29 個事件非ARB組 48 個事件,,,HR=0.60, 95% CI 0.38–0.95 p=0.028,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,0 6 12 18 24 30 36 42 48,危險人數(shù),纈沙坦組,非ARB組,1,541,1,540,1,504,1,502,1,442,1,450,1,258,1,266,1,093,1,079,855,836,689,656,368,343,368,343,Mochizuki et al

30、. Lancet 2007;369:1431-9,ARB卒中一級預(yù)防的其他臨床研究,阿替洛爾,月,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,致死性和非致死性卒中發(fā)生率%,,氯沙坦,,p=0.001,LIFE研究,對照(n=2460),坎地沙坦(n=2

31、477),非致死性卒中發(fā)生率(%),P=0.04,SCOPE研究,Dahlöf B, et al. Lancet 2002;359:995–1003.Lithell H, et al. J Hypertens 2003;21:875–886.,ARB卒中二級預(yù)防臨床研究,Stroke. 2003;34:1699-1703Stroke 2005; 36:1218–1226N Engl J Med 2008;359:1-13

32、,ARB卒中二級預(yù)防臨床研究結(jié)果,尼群地平,,,依普羅沙坦,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1600,P=0.02,腦血管事件,MOSES研究,天,其他研究,Stroke. 200

33、3;34:1699-1703Stroke 2005; 36:1218–1226N Engl J Med 2008;359:1-13,ACEI治療老年ISH：SELECT研究,貝那普利/氨氯地平聯(lián)合治療 VS. 氨氯地平及貝那普利單藥治療,P<0.0001,P<0.0001,,貝那普利(n＝148),,氨氯地平(n＝146),,貝那普利/氨氯地平(n＝149),SBP(mmHg),DBP(mmHg),J. Clin. Hy

34、pertens. (2005) 7:641-646,ACEI治療老年ISH：HYVET研究,ACEI較安慰劑有效控制老年ISH患者血壓，顯著降低死亡危險,Beckett N. N Engl J Med. 2008;358,SBP,DBP,,安慰劑(n=1912),,培哚普利(n=1933),ARB-纈沙坦治療老年ISH： Val-Syst研究,纈沙坦控制老年ISH療效與氨氯地平相當(dāng),纈沙坦80 mgn=166,氨氯地平5 mg n=

35、163,坐位收縮壓相對基線的改變 (mmHg),p=NS,329例老年ISH患者治療24周,Malacco et al. Clin Ther 2003;25:2765-2780,RAAS抑制劑在指南的推薦,,指南分類--高血壓防治指南,高血壓防治指南回顧,,JNC 7---選擇降壓藥物的出發(fā)點,1) 是否伴隨強制性適應(yīng)證 2)高血壓分期,改變生活方式,血壓未達(dá)標(biāo)*,若未達(dá)標(biāo)，則調(diào)整劑量或加藥直至血壓達(dá)標(biāo),,,,選擇強制性適應(yīng)證的

36、藥需要時加其他抗高血壓藥物(ACEI、ARB、β阻滯劑、CCB),2期首選2藥聯(lián)合（通常包括ARB、 ACEI、CCB 、 β 阻滯劑或噻嗪類利尿劑）,1期首選噻嗪類利尿藥可以考慮ARB、 ACEI、CCB 、 β 阻滯劑或噻嗪類利尿藥或聯(lián)合用藥,,,,,,出發(fā)點1,,出發(fā)點2,BHS 2004--選擇降壓藥物的出發(fā)點,“每類降壓藥物均有強制性適應(yīng)證，適用于某個具體人群”“當(dāng)不存在上述適應(yīng)證時，則按照如下規(guī)律選擇起始藥物年輕

37、患者(<55歲)或非黑人：A或B年老患者(≥55歲)或黑人：C或D ”,,1) 按照強制性適應(yīng)證選擇藥物 2) 否則根據(jù)年齡/人種(腎素水平) 選擇藥物,NICE 2006--選擇降壓藥物的出發(fā)點,,<55歲,,≥55歲或任何年齡的黑人,,,A,C或D,,,A+C或A+D,,A+C+D,,加用：進(jìn)一步加用利尿劑，或β受體阻滯劑,Step 1,Step 2,Step 3,Step 4,,根據(jù)年齡/人種（腎素水平）,

38、ESH/ESC 2007--選擇降壓藥物的出發(fā)點,“所有患者不僅要根據(jù)高血壓分級來分類，還要考慮總體心血管危險，包括伴隨的危險因素、靶器官損傷和疾病”“治療策略(起始藥物選擇、BP閾值和治療目標(biāo)、是否采用聯(lián)合治療)均取決于起始危險水平”“強調(diào)一線降壓治療選擇的觀念已經(jīng)過時”“應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同人群的具體情況，指出某類藥物更適于某個人群”,,根據(jù)血壓水平、危險因素、伴隨疾病、靶器官損傷選擇藥物,,澳大利亞2008--選擇降壓藥物的出發(fā)點,

39、對于單純性高血壓患者，選擇下列單藥起始治療ACEI (或ARB) CCB噻嗪類利尿劑 (僅≥65歲患者)對于有相關(guān)疾病的患者根據(jù)每類藥物的收益、禁忌證和慎用情況進(jìn)行選擇,例如：心絞痛、房顫、痛風(fēng)、心衰、心梗后、CKD、卒中后、1型或2型糖尿病合并蛋白尿或微量白蛋白尿,是否有相關(guān)疾病，根據(jù)不同的伴隨疾病選擇藥物,加拿大2009-- 選擇降壓藥物的出發(fā)點,,是否有并發(fā)癥，根據(jù)不同的并發(fā)癥選擇藥物,日本2009--選擇降壓藥物的出發(fā)

40、點,降壓藥物的一線單藥或聯(lián)合治療方案應(yīng)從下列藥物中進(jìn)行選擇：CCBARBACEI利尿劑β受體阻滯劑恰當(dāng)?shù)倪x擇降壓藥物應(yīng)當(dāng)考慮以下各方面因素適應(yīng)證禁忌證慎用藥物的情況有無并發(fā)癥,,五大類降壓藥均可為一線選擇，恰當(dāng)?shù)倪x擇應(yīng)當(dāng)考慮適應(yīng)證、并發(fā)癥,中國2005--選擇降壓藥物的出發(fā)點,利尿劑、β-阻滯劑、CCB、ACEI、ARB及低劑量復(fù)方制劑均可以作為降壓治療的初始用藥和維持用藥強調(diào)首選某種藥物進(jìn)行降壓的觀念已經(jīng)過時降

41、壓藥的選用應(yīng)根據(jù)治療對象的個體狀況，藥物的作用、代謝、不良反應(yīng)和藥物相互作用，參考以下各點做出決定對象有否其他心血管病危險因素對象有否靶器官損害、心血管疾病、腎病、糖尿病對象有否受降壓藥影響的其他疾病與治療其他并存疾病的藥物之間有無相互作用選用的藥物是否有減少心血管病發(fā)病率和死亡率的證據(jù)及其力度所在地區(qū)降壓藥物品種供應(yīng)與價格狀況及治療對象的支付能力,,1) 五大類降壓藥均可為一線選擇 2) 藥物選擇應(yīng)當(dāng)考慮其他心血管病

42、危險因素和靶器官損害,,幾乎所有高血壓指南均強調(diào)以下用藥理念,強調(diào)根據(jù)患者心血管危險因素、并發(fā)癥選擇藥物強調(diào)同時關(guān)注降壓藥物的降壓療效和能否改善危險因素兩方面的作用,X,推薦地位：幾乎所有指南都推薦起始和維持治療之一，同時根據(jù)適應(yīng)證選擇,ACEI,ARB,推薦地位：幾乎所有指南都推薦起始和維持治療之一，同時根據(jù)適應(yīng)證選擇,,ACEI臨床研究覆蓋領(lǐng)域 vs. 國際指南適用人群 vs. 中國指南適用人群,總結(jié)：中國高血壓防治指南中ACE