糖皮質(zhì)激素治療腎臟病的專家共識

1、糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用(腎臟病專家共識2009年）,糖皮質(zhì)激素的定義,糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，其特征是具有21個(gè)碳原子的典型的固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。,,正常人體每天皮質(zhì)醇的分泌量約20mg，由下丘腦-垂體軸(HPA)通過促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)控制，具有24小時(shí)的生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理,主

2、要包括四個(gè)方面，不同劑量和用法時(shí)，作用機(jī)制和途徑不完全相同。 小劑量時(shí)，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢。 大劑量使用時(shí)，則可通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。,糖皮質(zhì)激素的作用,糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程，超生理劑量的糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免

3、疫抑制等藥理作用。,糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（一）,糖皮質(zhì)激素的種類繁多，可根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效三種。 短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松； 中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍； 長效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。,糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（二）,糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)的微小改變會對其作用產(chǎn)生很大影響。 糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)是

4、由21個(gè)碳原子組成的固醇結(jié)構(gòu)，潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、甲潑尼龍的C1＝C2為雙鍵結(jié)構(gòu)，使糖皮質(zhì)激素作用增強(qiáng)而鹽皮質(zhì)激素作用下降，抗炎作用增加。 氫化可的松則無C1＝C2結(jié)構(gòu)。C6位甲基化(如甲潑尼龍)，可使親脂性增加，組織滲透性提高，從而使藥物能夠快速到達(dá)作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加。,糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（三）,另外，C11位羥基化(潑尼松龍、甲潑尼龍和氫化可的松等)則為活性形式，無需肝臟轉(zhuǎn)化，肝臟疾病時(shí)使用

5、一方面不會增加肝臟負(fù)擔(dān)，另一方面也不會因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物的作用；潑尼松則C11位尚未羥基化，必須通過肝臟轉(zhuǎn)化，在肝功能損害時(shí)應(yīng)避免使用。地塞米松C9位氟化，雖然抗炎活性增強(qiáng)，但對HPA軸抑制增加，肌肉毒性增加，而潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍則無氟化。,,糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)： 糖皮質(zhì)激素作用? 鹽皮質(zhì)激素作用?加強(qiáng)抗炎活性,糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),C6甲基化： ?親脂性,快速到達(dá)

6、作用靶位 ?組織滲透, 靶器官濃度高 迅速起效、增加抗炎活性,糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),C9位氟化： ? 抗炎活性 ? 對HPA軸的抑制 ? 肌肉毒性同時(shí)增加療效和副作用,糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),C11位羥基化： 才具有抗炎作用 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化 肝功能不全時(shí)則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效,糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（四）,目前，在腎臟病臨床治療上最為常用的是中效糖皮質(zhì)激素制劑，即潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。

7、其中甲潑尼龍具有以下藥理學(xué)特性和優(yōu)點(diǎn)，是較為理想的糖皮質(zhì)激素制劑之一： ①C6位甲基化使其親脂性增強(qiáng)，能快速到達(dá)作用部位； ②為一種活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化； ③與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多，而只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性，因此甲潑尼龍有效藥物濃度較高，有利于發(fā)揮治療作用；,甲強(qiáng)龍?的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及優(yōu)勢,C1=C2雙鍵－增加抗炎活性

8、 鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6?甲基化 －迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加C9?未氟化 －HPA軸抑制弱 肌肉毒性少C11羥基化 －使其無需肝臟轉(zhuǎn)化， 減輕肝臟負(fù)擔(dān),,糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（五）,④與受體的親和力最高，而通常情況下糖皮質(zhì)激

9、素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用主要是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的； ⑤血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系，其游離部分始終與劑量成正比，對一個(gè)確定的劑量，有效濃度是已知的，因此可以通過這一線性關(guān)系來預(yù)測激素劑量的改變而帶來的血漿游離糖皮質(zhì)激素的變化，并進(jìn)一步預(yù)估對患者病情所帶來的影響；而潑尼松龍與蛋白的結(jié)合為非線性關(guān)系，隨著藥物劑量降低，與蛋白的結(jié)合逐漸增多，而游離活性藥物逐漸減少；,糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（六）,⑥甲潑尼龍的血漿清

10、除率穩(wěn)定，不會隨時(shí)間的延長而增加，而潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時(shí)間的延長而明顯增加，因此長期用藥時(shí)潑尼松有效血藥濃度下降； ⑦鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。 糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性的不同可能帶來臨床療效及安全性的差異。有報(bào)道在腎移植術(shù)后患者應(yīng)用甲潑尼龍組長期腎存活率顯著高于潑尼松龍組。,甲強(qiáng)龍?：最佳的療效、安全比,糖皮質(zhì)激素的比較,不同種類激素的作用特點(diǎn)比較,糖皮質(zhì)激素劑量換算,美卓樂?4mg

11、,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的注意事項(xiàng),有以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素，包括活動性消化性潰瘍、肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血、新近接受胃腸吻合術(shù)。 有以下情況時(shí)使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，用藥過程中密切隨訪，及時(shí)防治副作用，包括嚴(yán)重感染(病毒、細(xì)菌、真菌和活動性結(jié)核等)，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重糖尿病，嚴(yán)重高血壓，精神病，青光眼，病毒性肝炎。,糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法,口服用藥：成人口服劑量一般不超過1mg/kg潑尼松(龍)(最大劑量不超過

12、80mg/d)或甲潑尼0.8mg/kg/d。 建議清晨一次頓服，以最大限度地減少對HPA軸的抑制作用。 逐步減量，減量時(shí)也可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥：嚴(yán)重水腫時(shí)，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收，可采用靜脈用藥。病情嚴(yán)重時(shí)也可應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d×3天，必要時(shí)重復(fù)1-2個(gè)療程。,激素治療反應(yīng)的判斷,在腎病綜合征時(shí)，根據(jù)應(yīng)用激素后患者蛋白尿量的變化判斷治療反應(yīng)。激素敏感：足

13、量潑尼松(龍)1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周內(nèi)連續(xù)三天尿蛋白<0.3g/24h。局灶節(jié)段性腎小球硬化患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效的時(shí)間可延長到16周。激素依賴：激素治療有效，激素減量過程中或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。 激素抵抗：使用足量潑尼松(龍)1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d 8周無效，局灶節(jié)段性腎小球硬化的判斷時(shí)間應(yīng)延長為16周。,糖皮質(zhì)激素的副作用（一）

14、,糖皮質(zhì)激素的副作用取決于劑量和時(shí)間。一般大劑量或長期應(yīng)用易出現(xiàn)副作用。主要副作用包括： 腎上腺：腎上腺萎縮，庫欣綜合征； 心血管系統(tǒng)：高脂血癥，高血壓，動脈粥樣硬化、血栓形成； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：行為、認(rèn)知、記憶和精神改變； 胃腸道系統(tǒng)：胃腸道出血，胰腺炎，消化性潰瘍； 免疫系統(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；,糖皮質(zhì)激素的副作用（二）,皮膚：萎縮，傷口愈合延遲，紅斑，多毛，口周皮 炎，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)