重復(fù)給藥講解

1、第十章 重復(fù)給藥,Multiple Administration,第一節(jié) 重復(fù)給藥的血藥濃度,一、單室模型靜脈注射,(一）多劑量函數(shù)第一次靜注時最大藥量(X1)max 為 (X1)max=X0,如給藥間隔時間為?時，體內(nèi)藥量達到最低值（X1)min ,即 (X1)min=X0e-k?,第二次靜注劑藥，則藥量迅即增高到(X2)max,,(X2)max =X0

2、+(X1)min =X0+X0e-k?=X0(1+e-k?),按此類推得：(X3)max =X0+X0(e-k? +e-2k?) =X0(1+e-k?+ e-2k?),(X2)min = (X2)maxe-k?=X0(1+e-k?) e-k? =X0(e-k? +e-2k?),(X3)min = X0(1+e-k?+ e-2k?)e-k?=X0 (e-k? +e-2k?+ e-3k?),第n次給藥時：(Xn)max =X0(1

3、+e-k?+ e-2k?+······+e-(n-1)k?)(Xn)min = X0(e-k?+ e-2k?+······+e-(n-1)k?+e-nk? ),設(shè)上式中的r =1+e-k?+ e-2k?+······+e-(n-1)k?,上式兩邊同時乘以e

4、-k?，得 ：r. e-k? =e-k?+ e-2k?+······+e-(n-1)k? + e-nk?,上兩式相減，得：,r被稱為多劑量函數(shù)。,解出r，得：,（二）多劑量給藥血藥濃度與時間的關(guān)系,該式為第n次給藥后，在這個時間間隔內(nèi)血藥濃度與時間的關(guān)系。,第n次給藥后，體內(nèi)藥量與時間（0≦t≦τ）的關(guān)系,兩邊同時除以表觀分布容積V，得,多劑量給藥血藥濃度與時間的關(guān)系：等于單

5、劑量給藥時，血藥濃度與時間關(guān)系式乘以多劑量函數(shù)。,重要規(guī)律,例題,患者，男性，體重65kg，因細菌感染到醫(yī)院就醫(yī)，醫(yī)生建議每12h靜脈注射某抗生素一次，劑量為500mg。由說明書獲知，該抗生素具有單室模型特征，消除半衰期為4h，表觀分布容積為0.385L﹒kg-1。問：1.以該方案給藥的體內(nèi)最高血藥濃度和最低血藥濃度的比值是多少？2.第二次靜脈注射后第三小時的血藥濃度是多少？,（三）穩(wěn)態(tài)血藥濃度,由于，下式成立,所以，當(dāng)n充分大，

6、,即隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷增加，最后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。,（四）穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度和最小血藥濃度,當(dāng)t=0時，得穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度,當(dāng)t=τ時，得穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度,例題,某抗生素的消除半衰期為3h，表觀分布容積相當(dāng)于體重的20%。其治療濃度范圍為5~15ug/ml。當(dāng)血藥濃度高于20ug/ml時可觀察到不良反應(yīng)。設(shè)計合理的給藥方案（多次靜脈注射），使血藥濃度恰好保持在5~15ug/ml。,（五）坪幅,指穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動的幅度，用穩(wěn)態(tài)

7、最高血藥濃度與最低血藥濃度之差表示。,可見，達穩(wěn)態(tài)時體內(nèi)藥量波動范圍等于給藥劑量。,(六）達坪分數(shù)fss (Fraction of steady state concentration),達到穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度某一分數(shù)為達坪分數(shù)fss，用n次給藥后的血藥濃度Cn與坪濃度Css的比值表示。,解出,此為達坪分數(shù)所需要的時間，該時間與藥物的半衰期成正比。,二、單室模型血管外給藥,1、多劑量血管外給藥血藥濃度與時間的關(guān)系,多劑量血管外給藥穩(wěn)態(tài)血藥

8、濃度與時間的關(guān)系。等于單劑量血藥濃度時間關(guān)系式的指數(shù)項乘以多劑量函數(shù)。,例題,氨芐青霉素膠囊的口服生物利用度F為0.5，吸收半衰期t1/2(a)0.25h，消除半衰期t1/2為1.2h，表觀分布容積為0.154L/kg。臨床治療時，一般成人（體重按65kg計算）每6h口服0.5g，多次給藥后，求：從開始給藥的第38h的血藥濃度是多少？,（二）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 多次給藥后，血藥濃度逐漸達到穩(wěn)態(tài)，即為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。,所以,此多劑

9、量血管外給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度與時間的關(guān)系。,（三）穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與達峰時間,將上式求一階導(dǎo)數(shù)，令一階導(dǎo)數(shù)等于零，函數(shù)取得極大值，得,此為血管外給藥穩(wěn)態(tài)時的達峰時間。,而單劑量血管外給藥達峰時間為,,將tmax表達式代入Css得穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度：,（四）穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度,,四、雙室模型,（一）重復(fù)給藥血藥濃度與時間的關(guān)系,1.靜脈注射給藥,單劑量,多劑量,即通過單劑量靜脈給藥C-t關(guān)系式中，每一含t指數(shù)項乘以多劑量函數(shù)。,2.血管外給藥,單

10、劑量,多劑量,即通過單劑量靜脈給藥C-t關(guān)系式中，每一含t指數(shù)項乘以多劑量函數(shù)。,(二）穩(wěn)態(tài)血藥濃度,靜脈注射給藥,血管外給藥,五、利用疊加原理預(yù)測重復(fù)給藥血藥濃度,對于具有線性動力學(xué)特征的藥物，可根據(jù)疊加原理，從單劑量給藥后的血藥濃度來預(yù)測重復(fù)給藥后的血藥濃度。該法假定先給劑量不影響后給劑量的藥動學(xué)。,第二節(jié) 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Average Steady State Concentration),重復(fù)給藥達到穩(wěn)態(tài)以后，穩(wěn)態(tài)血藥

11、濃度不是一個常數(shù)，在每個時間間隔內(nèi)隨時間變化，因此有必要從穩(wěn)態(tài)血藥濃度的起伏波動中找出一個特征性代表值，來反映重復(fù)給藥后的血藥濃度水平，即平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。,定義與表達式 指血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后，在一個劑量間隔時間內(nèi)（即t=0~?內(nèi))，血藥濃度曲線下的面積，除以時間間隔?所得的商值，即：,注意： 不是 與 的算術(shù)平均值。,一、靜脈注射平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,單劑量靜脈注射給藥，AUC

12、等于,多劑量靜脈注射，達穩(wěn)態(tài)后血藥濃度時間曲線下的面積AUC為：,單室模型藥物，多劑量靜注給藥達穩(wěn)態(tài)后，一個周期內(nèi)的AUC等于單劑量給藥的AUC。,所以,平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,可知，給藥劑量和給藥間隔是穩(wěn)態(tài)血藥濃度的決定因素。在臨床給藥方案設(shè)計時，可通過調(diào)節(jié)X0和τ來進行給藥方案的設(shè)計。,對上式進行變換得：,平均穩(wěn)態(tài)藥量,當(dāng) 時， 和 分別為,因此，當(dāng)給藥間隔等于半衰期時，平均穩(wěn)態(tài)藥量等于給藥劑量的1.44倍。,二、血管

13、外給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,多劑量血管外給藥,經(jīng)積分得,上式經(jīng)變換得,平均穩(wěn)態(tài)藥量,二、雙室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,一、靜脈注射給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,雙室模型多劑量靜注平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,二、血管外給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,雙室模型多劑量血管外給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,,由此可見，不論是但是還是雙室模型，不論是靜脈注射還是血管外給藥，均可用單劑量給藥后的AUC來估算平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。,第三節(jié) 重復(fù)給藥體內(nèi)藥量的蓄積、血藥濃度的波動,一、重復(fù)給藥體內(nèi)

14、藥量的蓄積,蓄積程度用蓄積系數(shù)來表示，用R來表示?？捎靡韵聨追N方式進行計算。,1.以 和 的比值表示,單室模型靜注給藥,單室血管外給藥,2.以 和 的比值表示,單室模型靜注給藥,單室血管外給藥,若ka遠大于k，且τ值較大，則,3.以 和 的比值表示,單室模型靜注給藥,,所以，蓄積系數(shù)是表示藥物在體內(nèi)蓄積程度的重要參數(shù)，給藥間隔越小，蓄積程度越大，半衰期越小，蓄積程度越大。,4.以平均

15、穩(wěn)態(tài)藥量與給藥劑量計算蓄積程度,單室模型靜注給藥,二、重復(fù)給藥血藥濃度的波動程度,1、波動百分數(shù)(PF),指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度或穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度比值的百分數(shù)。,2、波動度（DF）,指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的百分數(shù)。,波動度是評價緩控釋制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，新藥申報需提供該參數(shù)。,對于單室模型重復(fù)靜脈注射給藥,通常通過調(diào)節(jié)τ來調(diào)整DF。,三、首劑量與維持劑量,首劑量

16、稱負荷劑量X0*(Loading dose)或稱底藥量。臨床上常首先給以首劑量，然后按給藥周期給以維持劑量X0。,由式n?=-3.32t1/2lg(1-fss)可知，當(dāng)藥物半衰期很長時，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時需要很長時間。,首劑量的算法,1.單室模型靜脈注射首劑量（X0*）的求算,第一次靜脈注射X0*，經(jīng)過一個周期τ血藥濃度C1*等于穩(wěn)態(tài)最小有效濃度Cminss。,即,靜注時，負荷劑量X0*等于維持劑量X0與蓄積因子的乘積。,當(dāng)τ＝t1／2

17、時,當(dāng)給藥周期τ等于該藥物的半衰期時，負荷劑量是維持劑量的2倍。,2、血管外給藥負荷劑量的求算,給首劑量X0*，經(jīng)過一給藥周期τ后，血藥濃度C1*為：,因為穩(wěn)態(tài)最低血藥濃度為：,假設(shè),即,簡化得,,,同樣，當(dāng)τ＝t1／2時,血管外給藥負荷劑量等于維持劑量和蓄積因子的乘積。,1.負荷劑量X0*等于維持劑量X0與積蓄因子的乘積，靜推、血管外給藥，二室模型均是如此。,總之,2.當(dāng)τ＝t1／2時,多劑量給藥習(xí)題,1、已知某藥物的半衰期為4h，靜