2012cb721000-g微生物藥物創(chuàng)新與優(yōu)產(chǎn)的人工合成體系

1、項(xiàng)目名稱：微生物藥物創(chuàng)新與優(yōu)產(chǎn)的人工合成體系微生物藥物創(chuàng)新與優(yōu)產(chǎn)的人工合成體系首席科學(xué)家：馮雁馮雁上海交通大學(xué)上海交通大學(xué)起止年限：2012.12016.82012.12016.8依托部門：教育部教育部首要科學(xué)問(wèn)題。2.微生物微生物藥物優(yōu)質(zhì)優(yōu)質(zhì)底盤細(xì)盤細(xì)胞的構(gòu)建原理胞的構(gòu)建原理微生物藥物底盤細(xì)胞的設(shè)計(jì)是合成人工體系發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。生命的本質(zhì)是由基因編碼的蛋白決定的，一個(gè)生物體的基因組序列攜帶了構(gòu)成和維持其生命活動(dòng)所需要的全部信息。從細(xì)胞

2、功能必需性的角度可以將基因分為三類：1.維持細(xì)胞基礎(chǔ)代謝和執(zhí)行基本生命活動(dòng)的必需基因；2.在特定生境下，克服某些環(huán)境壓力，強(qiáng)化生存的條件必需基因；3.非必需基因。鏈霉菌作霉菌作為產(chǎn)為產(chǎn)生天然生天然藥物最大的物最大的類群，其群，其線性染色體性染色體結(jié)構(gòu)具有核心必需區(qū)和柔性可構(gòu)具有核心必需區(qū)和柔性可變區(qū)，是作區(qū)，是作為微生物微生物藥物底物底盤細(xì)胞的最佳胞的最佳選擇選擇。為建立優(yōu)質(zhì)的微生物藥物底盤，首先應(yīng)用比較基因組學(xué)預(yù)測(cè)底盤鏈霉菌的核心必需

3、區(qū)和柔性可變區(qū)，從后者中進(jìn)行連續(xù)的大片段缺失，使染色體結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定；從前者中去除可能的次級(jí)代謝合成基因簇以及平行轉(zhuǎn)移獲得的可移動(dòng)元件，使簡(jiǎn)化的底盤細(xì)胞進(jìn)行基本生命活動(dòng)所需能量更小，生活周期更短。另外一方面，強(qiáng)化或加載一些天然藥物合成的共同前體物合成基因，改善菌體生長(zhǎng)性狀及抵抗發(fā)酵過(guò)程噬菌體污染的限制修飾基因，使優(yōu)質(zhì)化底盤細(xì)胞獲得新的生命優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)底盤細(xì)胞的遺傳穩(wěn)定性和普適性，為微生物藥物的高效合成提供平臺(tái)。3.工程化工程化設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)生物合

4、成體系的適配性機(jī)制生物合成體系的適配性機(jī)制在對(duì)微生物藥物合成及調(diào)控機(jī)理理解的基礎(chǔ)上，應(yīng)用計(jì)算生物學(xué)方法構(gòu)建特定構(gòu)效關(guān)系的生物元件及途徑，經(jīng)熱力學(xué)評(píng)價(jià)和動(dòng)力學(xué)模擬，為人工合成體系提供理論指導(dǎo)。以工程學(xué)的原理以工程學(xué)的原理對(duì)藥對(duì)藥物合成途徑物合成途徑進(jìn)行設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)，最，最終在底在底盤細(xì)盤細(xì)胞上胞上組裝生產(chǎn)線產(chǎn)線，需要解決途徑中各元件，需要解決途徑中各元件間、路徑與底、路徑與底盤之間的適配性的適配性這個(gè)科學(xué)個(gè)科學(xué)問(wèn)題問(wèn)題。為探索適配性機(jī)制，可以